宫颈癌阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种宫颈癌阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括中药提取物、基质和膨胀载体，所述中药提取物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面；所述中药提取物包括掌叶半夏，进一步还包括积雪草和瓜蒌；所述含药基质还包括粉状纤维素，所述粉状纤维素可提高宫颈癌阴道膨胀栓的稳定性；所述肉桂醇和硬脂酰棕榈酰胺可协同地促进中药提取物的吸收，提高膨胀栓的生物利用度；并且所述宫颈癌阴道膨胀栓采用了六项独特的技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】宫颈癌阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种宫颈癌阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0002]宫颈癌栓，收载于《卫生部药品标准中药成方制剂》第四册中，由掌叶半夏提取物和聚乙二醇6000、聚乙二醇4000制备而成；宫颈癌栓，具有消肿散结的功效，临床上用于子宫颈癌及子宮癌前期的病变。
[0003]宫颈癌栓的疗效得到了多年的临床证实，但其本身仍存在ー些技术问题，《卫生部药品标准中药成方制剂》所公开的宫颈癌栓中的基质和掌叶半夏提取物不易粘合，易产生沉淀物，影响栓剂的稳定性，所述掌叶半夏提取物的吸收差，进ー步影响栓剂的生物利用度及疗效；，所述水溶性基质对阴道粘膜具有很轻的刺激性；CN1365693公开了将掌叶半夏进行纳米化处理后再制成栓剂的技术方案，所述栓剂解决了掌叶半夏吸收不完全，生物利用度低的技术问题，但是制成栓剂后，仍有沉淀物产生，栓剂稳定性仍很差；并且上述宫颈癌栓中的棉条无膨胀作用，或者是膨胀无序，大大降低了临床的应用；栓剂容易污染衣物，不易清洁；质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大。
【发明内容】
[0004]为了解决上述技术问题，充分发挥宫颈癌栓的疗效，提高栓剂的稳定性，本发明提供一种宫颈癌阴道膨胀栓及其制备方法；进ー步提供能够控制上述宫颈癌阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。
[0005]本发明具体技术方案如下:
[0006]本发明提供一种宫颈癌阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为5-30份的中药提取物，重量份为85-230份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体；所述中药提取物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于
1.1，所述中药提取物主要由下列重量份的原料药经提取制备而成:
[0007]掌叶半夏 50-200
[0008]所述基质包括合成脂肪酸酷、天然脂肪酸酷、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酷、分馏油、蜡制品或胶体化合物中的ー种或多种；
[0009]所述合成脂肪酸酷包括混合脂肪酸甘油酷、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酷、半合成椰油酷、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的ー种或多种；
[0010]所述天然脂肪酸酷包括乌桕脂、香果脂`、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的ー种或多种；
[0011 ] 所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；
[0012] 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的ー种或多种；
[0013]所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的ー种或多种；
[0014]所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的ー种或多种；
[0015]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire OS1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases—MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山箭酸酯或月桂酸甘油三酯中的ー种或多种；
[0016]所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；
[0017]所述腊制品包括巴西掠桐腊、餘腊、阳尚子乳化腊、蜂腊或黄腊中的一种或多种；
[0018]所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的ー种或多种。
[0019]本发明所述英文名称的基质收录于《エ业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.エ业药剂学理论与实践，化学エ业出版社，第二版:215-217)。
[0020]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技木”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药层)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，減少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技木”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0021]本发明所述基质优选凝胶基质；本发明通过对基质的筛选过程中发现，所述凝胶基质可以与中药提取物形成胶束，可防止沉淀物的产生；并且所述凝胶基质与中药提取物制成的阴道膨胀栓的刺激性也显著降低。
[0022]进一歩，制备所述中药提取物所用原料药还包括重量份为50-200份的积雪草和20-100份的瓜萎。
[0023]本发明通过对中药原料药的进一步筛选，发现在所述宫颈癌阴道膨胀栓的中药提取物中加入一定比例的积雪草和瓜萎，可显著提高宫颈癌阴道膨胀栓对子宫颈癌的疗效。
[0024]更进一歩，本发明所述的宫颈癌阴道膨胀栓中，所述凝胶基质是重量份为75份的卡波姆和重量份为30份的甲基纤维素的混合物，所述中药提取物的重量份为8份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药提取物所用原料药的重量份为:
[0025]掌叶半夏 100。
[0026]优选，本发明所述基质还包括重量份为5-10份的自乳化单硬脂酸酷。所述自乳化单硬脂酸酯可提高膨胀栓的弾性及柔软性，进而提高患者的依从性，降低对阴道的刺激。
[0027]进ー步优选，本发明所述的宫颈癌阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为2-6份的粉状纤维素。所述粉状纤维素可降低中药提取物的沉降，提供膨胀栓的稳定性；同时所述粉状纤维素可以促进中药提取物和基质的粘合，利于膨胀栓的成型。
[0028]更进ー步优选，本发明所述的宫颈癌阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为
0.5-2份的肉桂醇和1-3份的硬脂棕榈酰胺。所述肉桂醇和硬脂酰棕榈酰胺可起到协同作用，促进中药提取物的吸收，提高宫颈癌阴道膨胀栓的生物利用度；所述肉桂醇具有防腐的作用，抑制膨胀栓内细菌的产生，进ー步提高宫颈癌阴道膨胀栓的稳定性。
[0029]本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弾性纤维等。
[0030]本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、鸭舌形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、扁圆形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。
[0031]本发明所述的宫颈癌阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也ー并拉出体外，毎次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。
[0032]为了达到本发明所述的宫颈癌阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响；吸水量过低时，将不能保证本发明宫颈癌阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。
[0033]本发明另一方面提供了宫颈癌阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤:
[0034]I)含药基质的制备:
[0035]a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入自乳化单硬脂酸酷，混合均匀，制得熔融物；
[0036]b.中药提取物的制备:称取处方量的掌叶半夏，粉碎，加入70%こ醇浸泡5h后，用70%こ醇回流提取四次，第一次加こ醇量为掌叶半夏重量的14倍，回流3h，第二次加こ醇量为掌叶半夏重量的10倍，回流2h，第三次加こ醇量为掌叶半夏重量的5倍，回流1.5h，第四次加こ醇量为掌叶半夏重量的3倍，回流1.5h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70°C相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉；
[0037]c.将中药提取物、粉状纤维素和肉桂醇混合均匀，制得混合物，搅拌下将混合物加入步骤a所述的熔融物中，继续搅拌，加入硬`脂棕榈酰胺，混合均匀，制得含药基质:
[0038]2)膨胀栓的制备:将含药基质倒入栓模中,插入膨胀载体,冷却定型,制成栓剂。[0039]进ー步，本发明所述的宫颈癌阴道膨胀栓的制备方法中所述中药提取物的制备方法还包括将积雪草和瓜萎制成细粉的步骤，所述步骤如下:称取处方量的积雪草和瓜萎，粉碎，用75%的こ醇回流提取两次，第一次加こ醇量为积雪草和瓜萎总重量的15倍，回流5h，第二次加こ醇量为积雪草和瓜萎总重量的8倍，回流2h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70°C相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉。
[0040]本发明所述的宫颈癌阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技木”。
[0041]本发明另一方面还提供了所述宫颈癌阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值測定方法、重量差异检测方法、含量測定等。
[0042]其中所述膨胀值测定方法包括:[0043]a.沿所述宫颈癌阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，測定所述膨胀载体的初始长度H ；
[0044]b.所述宫颈癌阴道膨胀栓饱和吸水后，測定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ；
[0045]c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
【权利要求】
1.一种宫颈癌阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为5-30份的中药提取物，重量份为85-230份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体；所述中药提取物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药提取物主要由下列重量份的原料药经提取制备而成: 掌叶半夏 50-200 所述基质包括合成脂肪酸酷、天然脂肪酸酷、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质或氢化油中的ー种或多种； 所述合成脂肪酸酷包括混合脂肪酸甘油酷、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酷、半合成椰油酷、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的ー种或多种； 所述天然脂肪酸酷包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的ー种或多种； 所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的ー种或多种； 所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的ー种或多种。
2.如权利要求1所述的宫颈癌阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为凝胶基质。
3.如权利要求1所述的宫颈癌阴道膨胀栓，其特征在于，制备所述中药提取物所用原料药还包括重量份为50-200份的积雪草和20-100份的瓜萎。
4.如权利要求2所述的宫颈癌阴道膨胀栓，其特征在于，所述凝胶基质是重量份为75份的卡波姆和重量份为30份的甲基纤维素的混合物，所述中药提取物的重量份为8份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药提取物所用原料药的重量份为: 掌叶半夏 100。
5.如权利要求1所述的宫颈癌阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质还包括重量份为5-10份的自乳化单硬脂酸酷。
6.如权利要求5所述的宫颈癌阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为2-6份的粉状纤维素。
7.如权利要求6所述的宫颈癌阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为0.5-2份的肉桂醇和1-3份的硬脂棕榈酰胺。
8.如权利要求1-7任一所述的宫颈癌阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
9.如权利要求7所述的宫颈癌阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: .1)含药基质的制备: a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入自乳化单硬脂酸酷，混合均匀，制得熔融物；b.中药提取物的制备:称取处方量的掌叶半夏，粉碎，加入70%こ醇浸泡5h后，用70%こ醇回流提取四次，第一次加こ醇量为掌叶半夏重量的14倍，回流3h，第二次加こ醇量为掌叶半夏重量的10倍，回流2h，第三次加こ醇量为掌叶半夏重量的5倍，回流1.5h，第四次加こ醇量为掌叶半夏重量的3倍，回流1.5h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70°C相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉； c.将中药提取物、粉状纤维素和肉桂醇混合均匀，制得混合物，搅拌下将混合物加入步骤a所述的熔融物中，继续搅拌，加入硬脂棕榈酰胺，混合均匀，制得含药基质: 2)膨胀栓的制备:将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。
10.如权利要求9所述的宫颈癌阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述中药提取物的制备方法还包括将积雪草和瓜萎制成细粉的步骤，所述步骤如下:称取处方量的积雪草和瓜萎，粉碎，用75%的こ醇回流提取两次，第一次加こ醇量为积雪草和瓜萎总重量的15倍，回流5h，第二次加こ醇量为积雪草和瓜萎总重量的8倍，回流2h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70°C相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉。
11.如权利要求1-7或9-10任一所述的宫颈癌阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少ー种方法: 1)膨胀值測定方法如下: a.沿所述宫颈癌阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，測定所述膨胀载体的初始长度H; b.所述宫颈癌阴道膨胀栓饱和吸水后，測定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
12.如权利要求11所述的宫颈癌阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少ー种检测方法: 1)膨胀值測定方法如下: a.先沿所述宫颈癌阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，測定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度測量若干次，求平均值Hi ； b.所述宫颈癌阴道膨胀栓进行融变时限检测后，測定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度測量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
13.如权利要求12所述的宫颈癌阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少ー种方法: I)膨胀值測定方法: 取所述宫颈癌阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒測定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剰余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位,滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ； . 2)重量差异测定方法: 取所述宫颈癌阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80°C的200-400mlこ醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300mlこ醇中，并在SOkhz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用カ挤干，再用滤纸吸3適，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文档编号】A61P15/00GK103494982SQ201310472863
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世