具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂及其制备方法，包括活性成分、基质和膨胀载体，其中活性成分和基质组成的药栓层为至少三层，且依次包裹在膨胀载体表面，所述相邻药栓层的基质均不相同，且每层药栓层的厚度为0.2?1mm;由不同基质的药栓层从外至里相继剥离并释放，把主药分散到阴道的每一部位和角落，该过程持续平稳；本发明通过应用“药物长效分层释放”技术制备出栓剂，具有延长药物在阴道内滞留及延长对阴道的作用时间，可持续释放7?9小时，最长达到12小时。
【专利说明】具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 阴道栓剂是指将药物与适宜的基质制成供阴道给药的固体制剂。阴道栓一般为鸭 嘴形、球形或者卵形等，可以制成普通栓或双层栓。常用水溶性或水能混溶的基质制备阴道 栓。栓剂中的药物与基质应混合均匀，栓剂外形要完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能 融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；应有适宜的硬 度，以免在包装或贮存时变形。
[0003] 阴道栓剂多年来其制法和特性一直为研究热点，其中双层栓剂的的制备和特性并 未有重大改进。现有的双层栓剂包括内外两层栓，内外两层含有不同药物，可先后释药而达 到特定的治疗目的；还包括上下两层栓，其下半部的水溶性基质使用时可迅速释药，上半部 用脂溶性基质能起到缓释作用，达到可较长时间使血液浓度保持平稳。举例说明，包括如下 技术：
[0004] 专利申请公布号为CN102008431A的专利文件公开了一种莫西沙星双层栓及其制 备方法，该双层栓分为内外两层，外层为速释部分，速释部分释放速度快，迅速达到最佳血 药；内层为缓释部分，缓释部分为加缓释处理的普通释药部分，该结构的释药持续时间长。 又如专利申请公布号为CN103285002A的专利文本公开了兽用复方诺氟沙星双层栓同样具 有速释和缓释两部分，通过先后释放不同的药物达到作用时间长的目的。
[0005] 综上，现有技术未见有对多层式的分层阴道栓剂的研究，而且现有的双层栓有如 下问题仍需要解决：1.释药度差且不平稳，仍旧存在"峰谷"现象；2.结构形式不灵活，未实 现定向给药；3.制备方法通过栓模成型，使得加工复杂，特别是多层栓需要持续在栓模中 成型,生产效率低。
【发明内容】
[0006] 为了解决上述技术问题，充分发挥阴道膨胀栓剂中活性成分的疗效，本发明研究 了一种长效、高效释放的分层阴道膨胀栓及其制备方法。
[0007] 本发明具体技术方案如下：
[0008] 本发明提供一种具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，包括活性成分、基质和膨胀 载体，活性成分和基质组成含药基质，所述含药基质包括至少三层，所述三层含药基质依次 包裹在膨胀载体表面，且所述三层含药基质由膨胀载体向外依次为第一药栓层、第二药栓 层以及第三药栓层，所述相邻药栓层的基质均不相同，且每层药栓层的厚度为〇. 2?1mm ;
[0009] 第一药栓层的基质为至少包括一种脂溶性基质和一种凝胶基质，比例为3?5:1 ; [0010] 第二药栓层的基质为至少包括两种水溶性基质，比例为1?3:1 ;
[0011] 第三药栓层的基质为至少包括一种水溶性基质和一种脂溶性基质，比例为〇. 5? 2. 5:1 〇
[0012] 本发明所述水溶性基质选自甘油、明胶、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇 1500、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆、吐温60或吐温65等中的一中或多种；所述脂溶性基 质选自可可脂、柯克姆酯、白蜡、虫白蜡、黄蜡、硬脂、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、 半合成山苍子酯、半合成棕榈油酯或硬脂酸丙二醇酯等中的一种或多种；所述凝胶基质选 自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠等中的一种或多种。
[0013] 其中水溶性基质或脂溶性基质能够在融化后，促进活性成分的释放；所选择的凝 胶基质可以促进阴道对活性成分的吸收，增加疗效；并且所述凝胶基质还具有遮盖活性成 分异味的作用；同时还具有延长药物在阴道内滞留及延长对阴道的作用时间。
[0014] 膨胀载体遇水后使该栓剂在阴道吸水后迅速发泡，通过三层不同基质的药栓层从 外至里相继剥离并释放，由于每一层药物的剥离和释放时限不同且层与层之间的相互隔 离，与普通栓剂相比，其剥离更有次序，同时通过剥离快慢来控制释放速度，把主药分散到 阴道的每一部位和角落，该过程持续平稳；相比于普通栓剂，该栓剂可以进一步达到普通栓 剂不能发挥作用的部分，提高药物的作用范围，延长释放效果。
[0015] 为了使本发明栓剂的成型以及其相继剥离释放的过程更加稳定，所述第一药栓层 的基质为可可脂和羧甲基纤维素钠的混合物；所述第二药栓层的基质为甘油、明胶和泊洛 沙姆的混合物；所述第三药栓层的基质为一种脂溶性基质和聚氧乙烯单硬脂酸酯。优选地， 所述一种脂溶性基质优选为半合成脂肪酸甘油酯。
[0016] 第一药栓层的可可脂硬度适宜，利于栓剂成型，且具有一定的抗拉强度，使得在膨 胀载体膨胀时具有拉伸力促进其他药栓层的剥离；而与羧甲基纤维素钠的共同使用则能延 长药物的释放时间。第二药栓层的甘油、明胶和泊洛沙姆配合使用具有较好的弹性，能缓慢 溶于分泌液中缓慢释放药物，由于其阻隔延长了第一药栓层的释放，大大提高栓剂的作用 时间。一种脂溶性基质和聚氧乙烯单硬脂酸酯使第三层药栓层在阴道内能较快溶解，并缓 缓溶于体液而释放药物，使栓剂药物作用迅速且持久。上述三层药栓层基质的搭配应用，促 进阴道对活性成分的吸收，增加疗效；并且通过"药物长效分层释放"技术，三层药物活性成 分依次溶解进行释放，延长药物在阴道内滞留及延长对阴道的作用时间。
[0017] 优选的，所述药栓层中相邻层的包裹面积均不相同。通过不同的包裹面积来控制 该层药物的释放浓度，能定时定向针对不同的药物进行有限选择，促使药物针对性发挥药 效。
[0018] 作为本发明进一步的优选方案，所述药栓层依次由内至外的包裹层面积逐渐减 小，每层药栓层的厚度为0. 4?0. 6mm。
[0019] 本发明的基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端，且每一层的基质根据用量 和定向给药特性决定该层基质的覆盖面积和位置；栓剂整体根据"人体工程学栓剂"形状， 设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。
[0020] 根据栓剂的基质释放特性，本发明选取适宜基质制备成三层的栓剂，所述第一药 栓层、第二药栓层和第三药栓层的重量比为1:1:1?3:1:0. 5。
[0021] 更进一步地，所述第三药栓层的外部还包裹有第四药栓层，所述第四药栓层的基 质至少包括半合成脂肪酸甘油酯，所述第一药栓层、第二药栓层、第三药栓层和第四药栓层 的重量比例为1.5:0. 5:1:0. 4。
[0022] 优选的，所述栓剂还包括辅料，所述每枚栓剂重量为1?3g，所述栓剂的各组分的 重量份数为：活性成分1?5份，基质5?30份，辅料0. 1?10份以及膨胀载体5?30 份；
[0023] 所述膨胀载体棉条，所述棉条的尾部设有拉线。膨胀载体还可选择其他能够膨胀 的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等，棉条后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体 后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换 药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于"治疗清洗 一体化剂型"。
[0024] 为了使本发明的所述第二药栓层和第三药栓层包括辅料，所述第二药栓层辅料包 括重量份数为〇. 5?2份的海藻酸以及0. 5?1. 5分的辛基十二烷醇，所述第三药栓层辅 料为重量份数为2?5份的乙二酸四乙胺、1?3份的油酸以及0. 5?1份的十二烷基硫酸 钠。
[0025] 海藻酸和辛基十二烷醇作为吸收阻滞剂添加使第二药栓层的释放减缓，进一步延 长药物停留和作用时间；而第三药栓层的乙二酸四乙胺和油酸能使第三药栓层的药物能迅 速融化、软化并溶解，进入阴道内便能立即释放，使药效成分见效快，此外，十二烷基硫酸钠 能提高药物的稳定性和延长贮存期。通过辅料的配合使用，使本发明的多层式栓剂由外至 内的溶解过程由快至慢，又转至稍快的节奏，符合人体的一般受药过程，能充分并有效发挥 活性成分，最大限度的延长药物在阴道内滞留及作用时间。
[0026] 进一步优选，本发明的膨胀栓剂为分层复方氯己定盐阴道膨胀栓，所述复方氯己 定盐阴道膨胀栓活性成分为重量份数120份的甲硝唑、30份的醋酸氯己定以及10份的冰 片；
[0027] 所述分层复方氯己定盐阴道膨胀栓的主要原料成分如下：
[0028] 第一药栓层:活性成分 60 基质：可可脂 220 羧甲基纤维素钠 65 基质：甘油 77 明胶 44 泊洛沙姆 60 辅料：海藻酸 20 辛描十二烷醇 13 第三药栓层：活性成分 48 基质：半合成脂肪酸甘油酯98 聚氧乙烯单硬脂酸酯40 辅料：乙二酸四乙胺 65 油酸 31 十二烷基硫酸钠 13.2 膨胀载体： 棉条 900。
[0029] 由于现有技术中复方醋酸氯己定栓剂为普通栓剂，其存在峰谷现象，血药浓度不 稳定，为了克服此问题，本发明将复方氯己定盐阴道膨胀栓设计成分层式栓剂，通过不同基 质控制药物的释放，使血液内的药物浓度稳定。其中，第一药栓层的可可脂利于栓剂成型， 在膨胀载体膨胀时具有拉伸力促进其他药栓层的剥离；此外，可可脂与羧甲基纤维素钠的 共同使用能延长药物的释放时间。第二药栓层选用甘油、明胶和泊洛沙姆为基质，其阻隔延 长了第一药栓层的释放，与海藻酸的共同使用大大提高栓剂的作用时间。而半合成脂肪酸 甘油酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯在辅料作用下使该药栓层在阴道内能较快溶解，并缓缓溶于 体液而释放药物，使栓剂药物作用迅速且持久。
[0030] 本发明提供了分层阴道膨胀栓剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0031] (1)将各个药栓层的基质分别置于水浴加热熔融，在搅拌下加入对应量的活性成 分和辅料，混合均匀后得第一含药基质、第二含药基质以及第三含药基质的浆料，依次制得 预期层数的含药基质的浆料；
[0032] (2)将膨胀载体放入第一含药基质内停留约2s后，取出，使第一含药基质的浆料 蘸挂在膨胀载体表面，即得单层栓剂；
[0033] (3)将单层栓剂稍微冷却后放入第二含药基质内停留约2s进行挂桨，取出，即得 两层栓剂；
[0034] (4)同步骤⑶的方法将两层栓剂稍微冷却后放入第三含药基质内挂桨，取出，即 得三层栓剂，依次下去可制得预期层数的膨胀栓剂初型；
[0035] (5)待步骤⑷中的初型栓剂完全冷却凝固后，刮去栓模上多余的基质，即得分层 阴道膨胀栓剂。
[0036] 本发明所述的分层阴道膨胀栓的制备方法采用了药栓蘸挂成形技术，该制备方法 具有加工简单，多样化成型以及生产效率高的优点。
[0037] 本发明所提供的分层阴道膨胀栓剂具有结构新颖、长效、高效等有益效果；由不同 基质的药栓层从外至里相继剥离并释放，把主药分散到阴道的每一部位和角落，该过程持 续平稳；每层基质设定不同的覆盖面积和位置可实现栓剂定向给药的特性；而合理选择每 层适宜的基质更进一步促进了栓剂在阴道的释放，且含药基质中的凝胶基质结合其让基质 可以促进阴道对活性成分的吸收，增加疗效；本发明通过应用"药物长效分层释放"技术制 备出栓剂，具有延长药物在阴道内滞留及延长对阴道的作用时间，可持续释放7?9小时， 最长达到12小时。
【专利附图】
【附图说明】
[0038] 图1为实施例1的分层阴道膨胀栓剂的局部剖视图；
[0039] 图2为实施例2的分层阴道膨胀栓剂的局部剖视图；
[0040] 图3为实施例3的分层阴道膨胀栓剂的局部剖视图；
[0041] 图4为实施例4和对照实施例的溶出度测定试验栓剂的累积释放百分率示意图。
【具体实施方式】
[0042] 实施例1
[0043] 本实施例的分层阴道膨胀栓剂，包括活性成分、基质和膨胀载体1，如图1所示，活 性成分和基质组成的药栓层为至少三层，且依次包裹在膨胀载体1的表面，药栓层由内至 外包括第一药栓层10、第二药栓层20和第三药栓层30。本实施例的药栓层中相邻层的包 裹面积相同，所述相邻药栓层的基质均不相同，且每层药栓层的厚度为〇. 2?1mm。
[0044] 实施例2
[0045] 图2所示，本实施例提供了分层阴道膨胀栓剂的另一种实施方式，与实施例1的栓 剂相比，不同之处在于，本实施例的药栓层的第一药栓层11、第二药栓层21以及第三药栓 层31的包裹层面积逐渐减小，每层药栓层的厚度为0. 4?0. 6mm。
[0046] 实施例3
[0047] 图3所示，本实施例提供了分层阴道膨胀栓剂的又一种实施方式，与实施例1的栓 剂相比，不同之处在于，本实施例的药栓层还包括第四药栓层42,此外，药栓层的第一药栓 层12、第二药栓层22、第三药栓层32以及第四药栓层42的包裹层面积均不相同。
[0048] 实施例4分层复方氯己定盐阴道膨胀栓
[0049] 活性成分：120g的甲硝唑、30g的醋酸氯己定以及10g的冰片；
[0050]
【权利要求】
1. 一种具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，包括活性成分、基质和膨胀载体，其特征 在于，所述活性成分和基质组成含药基质，所述含药基质包括至少三层，所述三层含药基质 依次包裹在膨胀载体表面，且所述三层含药基质由膨胀载体向外依次为第一药栓层、第二 药栓层以及第三药栓层，所述相邻药栓层的基质均不相同，且每层药栓层的厚度为0. 2? 1mm ； 所述第一药栓层的基质为至少包括一种脂溶性基质和一种凝胶基质，比例为3?5:1 ; 所述第二药栓层的基质为至少包括两种水溶性基质，比例为1?3:1 ; 所述第三药栓层的基质为至少包括一种水溶性基质和一种脂溶性基质，比例为〇. 5? 2. 5:1 〇
2. 如权利要求1所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述第一药 栓层的基质为可可脂和羧甲基纤维素钠的混合物；所述第二药栓层的基质为甘油、明胶和 泊洛沙姆的混合物；所述第三药栓层的基质为一种脂溶性基质和聚氧乙烯单硬脂酸酯的混 合物。
3. 如权利要求1所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述药栓层 中相邻层的包裹面积均不相同。
4. 如权利要求2所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述药栓层 依次由内至外的包裹层面积逐渐减小，每层药栓层的厚度为0. 4?0. 6_。
5. 如权利要求1所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述第一药 栓层、第二药栓层和第三药栓层的重量比为1:1:1?3:1:0. 5。
6. 如权利要求1所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述第三药 栓层的外部还包裹有第四药栓层，所述第四药栓层的基质至少包括半合成脂肪酸甘油酯， 所述第一药栓层、第二药栓层、第三药栓层和第四药栓层的重量比例为1.5:0. 5:1:0. 4。
7. 如权利要求1?6中任一项所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于， 所述栓剂还包括辅料，所述每枚栓剂重量为1?3g，所述栓剂的各组分的重量份数为：活性 成分1?5份，基质5?30份，辅料0. 1?10份以及膨胀载体5?30份； 所述膨胀载体棉条，所述棉条的尾部设有拉线。
8. 如权利要求7所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述第二药 栓层和第三药栓层包括辅料，所述第二药栓层辅料包括重量份数为〇. 5?2份的海藻酸以 及0. 5?1. 5份的辛基十二烷醇，所述第三药栓层辅料为重量份数为2?5份的乙二酸四 乙胺、1?3份的油酸以及0. 5?1份的十二烷基硫酸钠。
9. 如权利要求8所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂，其特征在于，所述膨胀栓 剂为分层复方氯己定盐阴道膨胀栓，所述复方氯己定盐阴道膨胀栓活性成分为重量份数 120份的甲硝唑、30份的醋酸氯己定以及10份的冰片； 所述分层复方氯己定盐阴道膨胀栓的主要原料成分如下： 第一药栓层：活性成分 60 基质：可可脂 220 羧甲基纤维素钠 65 第二药栓层：活性成分 52 基质：甘油 77 明胶 44 泊洛沙姆 60 辅料：海藻酸 20 辛柚十二烷醇 13 第三药栓层：活性成分 48 基质：半合成脂肪酸甘油酯98 聚氧乙烯单硬脂酸酯40 辅料：乙二酸四乙胺 65 油酸 31 十二烷基硫酸钠 13 2 膨胀载体: 棉条 900。
10. -种如权利要求1-9中任一项所述的具有高释放度的分层阴道膨胀栓剂的制备方 法，具体包括以下步骤： (1) 将各个药栓层的基质分别置于水浴加热熔融，在搅拌下加入对应量的活性成分和 辅料，混合均匀后得第一含药基质、第二含药基质以及第三含药基质的浆料，依次制得预期 层数的含药基质的浆料； (2) 将膨胀载体放入第一含药基质内停留约2s后，取出，使第一含药基质的浆料蘸挂 在膨胀载体表面，即得单层栓剂； (3) 将单层栓剂稍微冷却后放入第二含药基质内停留约2s进行挂桨，取出，即得两层 栓剂； (4) 同步骤（3)的方法将两层栓剂稍微冷却后放入第三含药基质内挂桨，取出，即得三 层栓剂，依次下去可制得预期层数的膨胀栓剂初型； (5) 待步骤（4)中的初型栓剂完全冷却凝固后，刮去栓模上多余的基质，即得分层阴道 膨胀栓剂。
【文档编号】A61K47/42GK104208013SQ201410421433
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月25日 优先权日:2014年8月25日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世