坤净阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种坤净阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括中药提取物、呋喃唑酮、基质和膨胀载体，所述中药组合物、呋喃唑酮与基质形成含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述中药提取物主要由柴胡和火绒草经提取制备而成；所述中药提取物还包括地肤子和白头翁；含药基质中的硬脂酸乳酸钠和葡聚糖可协同地促进中药提取物和呋喃唑酮的吸收，提高膨胀栓的生物利用度；葡聚糖还可促进膨胀栓的成型，同时提高膨胀栓的稳定性；醋酸纤维素延长了膨胀栓的疗效；并且所述的坤净阴道膨胀栓为上下双层膨胀栓，并采用了七项独特的技术，具有防止药液外流，稳定性高，迅速起效，缓慢释药，疗效持久，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】坤净阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种坤净阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0002]坤净栓，收载于《卫生部药品标准中药成方制剂》第二十册中，由柴胡500g、火绒草500g、呋喃唑酮50g加上甘油、明胶基质至总体积为3000ml，搅拌加热，制成1000粒栓剂;坤净栓为中西药复方制剂，具有清热燥湿，去腐生肌的功效，临床上用于湿热下注之阴道炎、宫颈糜烂、宫颈炎等。
[0003]《卫生部药品标准中药成方制剂》所公开的坤净栓中活性成分的溶出度不好，导致其生物利用度低；CN1745763公开了一种坤净软胶囊栓剂，所述栓剂由柴胡500g、火绒草500g、呋喃唑酮50g、凡士林适量、液体石蜡、吐温80制成；以液体石蜡和吐温80为混合基质制成的栓剂，生物利用度有所提高，并且所述栓剂的外层包裹一层由凡士林制成的胶囊壳，可提高栓剂的稳定性；但所述胶囊壳过硬，塞入阴道后，使患者产生不适感；上述所公开的坤净栓还普遍存在释药快，有效给药时间短，存在“峰谷”现象；坤净栓中的棉条无膨胀作用，或者是膨胀无序，大大降低了临床的应用；栓剂容易污染衣物，不易清洁；质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大。
【发明内容】
[0004]为了解决上述技术问题，使坤净栓充分发挥疗效，本发明提供一种坤净阴道膨胀栓及其制备方法；所述坤净阴道膨胀栓稳定性高，具有很好的柔性，患者依从性高；本发明还提供一种能够控制上述坤净阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。
[0005]本发明具体技术方案如下:
[0006]本发明提供一种坤净阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为3-25份的中药提取物，重量份为1-20份的呋喃唑酮，重量份为80-290份的基质和重量份为80-400份的可膨胀的膨胀载体；所述中药提取物、呋喃唑酮与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药提取物主要由下列重量份的原料药经提取制备而成:
[0007]柴胡10-100火绒草 10-100
[0008]所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油、蜡制品或胶体化合物中的一种或多种；
[0009]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；
[0010]所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；
[0011 ] 所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；[0012]所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；
[0013]所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；
[0014]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases-MAΛTegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山箭酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；
[0015]所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；
[0016]所述腊制品包括巴西掠桐腊、餘腊、阳尚子乳化腊、蜂腊或黄腊中的一种或多种；
[0017]所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。
[0018]本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版:215-217)。
`[0019]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药层)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0020]进一步，所述基质为水溶性基质和合成脂肪酸酯的混合物，所述水溶性基质和合成脂肪酸酯的重量份数比为1:1-3。
[0021]本发明制备所述中药提取物所用原料药还包括重量份为10-100份的地肤子和10-100份的白头翁。
[0022]本发明通过对中药原料药的进一步筛选，发现在所述坤净阴道膨胀栓的中药提取物中加入一定比例的地肤子和白头翁，可显著提高坤净阴道膨胀栓对阴道炎、宫颈糜烂和宫颈炎的疗效，副作用低，刺激性小，疗效显著。
[0023]更进一步，本发明所述的坤净阴道膨胀栓中，所述水溶性基质是重量份为67份的聚氧乙烯单硬脂酸酯和12份的聚乙二醇400，所述合成脂肪酸酯是重量份为55份的硬脂酸丙二醇酯，所述中药提取物的重量份为6.5份，所述呋喃唑酮的重量份为5份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药提取物所用原料药的重量份数为:
[0024]柴胡 50火绒草 50。
[0025]优选，本发明所述的坤净阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为3.5-7份的硬脂酸乳酸钠、2-5份的葡聚糖和1-3份的醋酸纤维素。所述硬脂酸乳酸钠和葡聚糖可协同地促进呋喃唑酮和中药提取物的吸收，进一步提高膨胀栓的生物利用度；所述葡聚糖可提高基质的粘度，利于栓剂的成型；同时使膨胀栓具有适应的硬度，制成的膨胀栓具有很好的柔性，提闻患者的依从性；所述匍聚糖还可提闻基质的溶点，提闻膨胀检在闻温闻湿环境下的稳定性；所述醋酸纤维素可起到延长释放的目的，使“药物长效分层释放”，延长膨胀栓对阴道的作用时间，延长疗效。
[0026]进一步优选，本发明所述的坤净阴道膨胀栓的含药基质由上层含药基质层和下层含药基质层制成，所述上层含药基质层和下层含药基质层涂敷在膨胀载体表面；所述上层含药基质层包括水溶性基质、呋喃唑酮、硬脂酸乳酸钠和葡聚糖，所述下层含药基质层包括中药提取物、合成脂肪酸酯、硬脂酸乳酸钠、葡聚糖和醋酸纤维素；所述上层含药基质层和下层含药基质层中硬脂酸乳酸钠的重量份数比为1.5-3:2-4，所述上层含药基质层和下层含药基质层中葡聚糖的重量份数比为1-2:1-3。本发明所述的含药基质分为上层含药基质层和下层含药基质层，所述上层含药基质层中水溶性基质利于呋喃唑酮的释放，可迅速发挥疗效，所述下层含药基质层的合成脂肪酸酯释药慢，并且醋酸纤维素可起到缓释的作用；所述坤净阴道膨胀栓可减小给药后血药浓度的波动，并且所述双层膨胀栓克服了普通坤净栓的“峰谷”现象，减小了峰值时的毒性和不良反应，增加了谷值时的疗效。
[0027]为了减少呋喃唑酮自直肠上静脉的吸收，提高膨胀栓的生物利用度，本发明将上层含药基质层分为空白基质层和呋喃唑酮基质层，所述空白基质层由水溶性基质制成，所述呋喃唑酮基质层包括水溶性基质、呋喃唑酮、硬脂酸乳酸钠和葡聚糖，所述空白基质层和呋喃唑酮基质层中水溶性基质的重量份数比为1:3-5。所述空白基质层阻止了膨胀栓内药物向上静脉的扩散，减少了药物自上静脉经门静脉进入肝脏的量，提高了膨胀栓的生物利用度，还降低了膨胀栓的副作`用。
[0028]本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性
纤维等。
[0029]本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、鸭舌形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。
[0030]本发明所述的坤净阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。
[0031]为了达到本发明所述的坤净阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响；吸水量过低时，将不能保证本发明坤净阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。
[0032]本发明另一方面提供了坤净阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤:
[0033]I)上层含药基质层的制备:
[0034]a.空白基质层的制备:将部分水溶性基质置于水浴中加热熔融，倒入双层栓模的上层，制得空白基质层；[0035]b.呋喃唑酮基质层的制备:将另一部分水溶性基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入葡聚糖，制得熔融物；呋喃唑酮过80-100目筛，搅拌下加入熔融物中，混合均匀，继续搅拌，加入硬脂酸乳酸钠，混合均匀，制得混合物；将混合物倒入步骤a的含有空白基质层的栓模的上层，制得呋喃唑酮基质层；所述空白基质层和呋喃唑酮基质层一起形成上层含药基质层；
[0036]2)下层含药基质层的制备:
[0037]c.中药提取物的制备:将柴胡和火绒草粉碎，加水煎煮三次，第一次加水量为柴胡和火绒草总重量的8-10倍，煎煮3小时，第二次加水量为柴胡和火绒草总重量的5-7倍，煎煮2小时，第三次加水量为柴胡和火绒草总重量的1-3倍，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约200ml，加入乙醇，使含乙醇量达70%，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉，制得中药提取物；
[0038]d.将合成脂肪酸酯置于水浴中加热熔融，搅拌下加入葡聚糖，混合均匀，制得熔融物；
[0039]e.搅拌下将中药提取物加入步骤d所述的熔融物中，继续搅拌加入硬脂酸乳酸钠和醋酸纤维素，混合均匀，制得混合物；
[0040]f.将步骤e的混合物倒入含有上层含药基质层的栓模的下层，制得下层含药基质层；
[0041]3)膨胀栓的制备:将膨胀载体插入双层栓模中，冷却定型，制成上层含药基质层和下层含药基质层涂敷在膨胀载体表面的栓剂。
[0042]进一步，本发明所述的坤净阴道膨胀栓的制备方法中所述中药提取物的制备还包括将白头翁和地肤子制备成细粉的步骤，所述步骤如下:将白头翁和地肤子粉碎，加水煎煮三次，第一次加水量为白头翁和地肤子总重量的8-10倍，煎煮3小时，第二次加水量为白头翁和地肤子总重量的5-7倍，煎煮2小时，第三次加水量为白头翁和地肤子总重量的1-3倍，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约200ml，加入乙醇，使含乙醇量达70%，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉。
[0043]本发明所述的坤净阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。
[0044]本发明另一方面还提供了所述坤净阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。
[0045]其中所述膨胀值测定方法包括:
[0046]a.沿所述坤净阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H ；
[0047]b.所述坤净阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;
[0048]c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
【权利要求】
1.一种坤净阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为3-25份的中药提取物，重量份为1-20份的呋喃唑酮，重量份为80-290份的基质和重量份为80-400份的可膨胀的膨胀载体；所述中药提取物、呋喃唑酮与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药提取物主要由下列重量份的原料药经提取制备而成: 柴胡 10-100火绒草 10-100 所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质或分馏油中的一种或多种； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油。
2.如权利要求1所述的坤净阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为水溶性基质和合成脂肪酸酯的混合物，所述水溶性基质和合成脂肪酸酯的重量份数比为1:1-3。
3.如权利要求1所`述的坤净阴道膨胀栓，其特征在于，制备所述中药提取物所用原料药还包括重量份为10-100份的地肤子和10-100份的白头翁。
4.如权利要求2所述的坤净阴道膨胀栓，其特征在于，所述水溶性基质是重量份为67份的聚氧乙烯单硬脂酸酯和12份的聚乙二醇400，所述合成脂肪酸酯是重量份为55份的硬脂酸丙二醇酯，所述中药提取物的重量份为6.5份，所述呋喃唑酮的重量份为5份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药提取物所用原料药的重量份数为: 柴胡 50火绒草 50。
5.如权利要求1所述的坤净阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为3.5-7份的硬脂酸乳酸钠、2-5份的葡聚糖和1-3份的醋酸纤维素。
6.如权利要求5所述的坤净阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓的含药基质由上层含药基质层和下层含药基质层制成，所述上层含药基质层和下层含药基质层涂敷在膨胀载体表面；所述上层含药基质层包括水溶性基质、呋喃唑酮、硬脂酸乳酸钠和葡聚糖，所述下层含药基质层包括中药提取物、合成脂肪酸酯、硬脂酸乳酸钠、葡聚糖和醋酸纤维素；所述上层含药基质层和下层含药基质层中硬脂酸乳酸钠的重量份数比为1.5-3:2-4，所述上层含药基质层和下层含药基质层中葡聚糖的重量份数比为1-2:1-3。
7.如权利要求6所述的坤净阴道膨胀栓，其特征在于，所述上层含药基质层分为空白基质层和呋喃唑酮基质层，所述空白基质层由水溶性基质制成，所述呋喃唑酮基质层包括水溶性基质、呋喃唑酮、硬脂酸乳酸钠和葡聚糖，所述空白基质层和呋喃唑酮基质层中水溶性基质的重量份数比为1:3-5。
8.如权利要求1-7任一所述的坤净阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
9.如权利要求8所述的坤净阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 1)上层含药基质层的制备: a.空白基质层的制备:将部分水溶性基质置于水浴中加热熔融，倒入双层栓模的上层，制得空白基质层； b.呋喃唑酮基质层的制备:将另一部分水溶性基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入葡聚糖，制得熔融物；呋喃唑酮过80-100目筛，搅拌下加入熔融物中，混合均匀，继续搅拌，加入硬脂酸乳酸钠，混合均匀，制得混合物；将混合物倒入步骤a的含有空白基质层的栓模的上层，制得呋喃唑酮基质层；所述空白基质层和呋喃唑酮基质层一起形成上层含药基质层； 2)下层含药基质层的制备: c.中药提取物的制备:将柴胡和火绒草粉碎，加水煎煮三次，第一次加水量为柴胡和火绒草总重量的8-10倍，煎煮3小时，第二次加水量为柴胡和火绒草总重量的5-7倍，煎煮2小时,第三次加水量为柴胡和火绒草总重量的1-3倍，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约200ml，加入乙醇，使含乙醇量达70 %，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉，制得中药提取物； d.将合成脂肪酸酯置于水浴中加热熔融，搅拌下加入葡聚糖，混合均匀，制得熔融物； e.搅拌下将中药提取物加入步骤d所述的熔融物中，继续搅拌加入硬脂酸乳酸钠和醋酸纤维素，混合均匀，制得混 合物； f.将步骤e的混合物倒入含有上层含药基质层的栓模的下层，制得下层含药基质层； 3)膨胀栓的制备:将膨胀载体插入双层栓模中，冷却定型，制成上层含药基质层和下层含药基质层涂敷在膨胀载体表面的栓剂。
10.如权利要求9所述的坤净阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述中药提取物的制备还包括将白头翁和地肤子制备成细粉的步骤，所述步骤如下:将白头翁和地肤子粉碎，加水煎煮三次，第一次加水量为白头翁和地肤子总重量的8-10倍，煎煮3小时，第二次加水量为白头翁和地肤子总重量的5-7倍，煎煮2小时，第三次加水量为白头翁和地肤子总重量的1-3倍,煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约200ml，加入乙醇，使含乙醇量达70%，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉。
11.如权利要求1-7或9-10任一所述的坤净阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法: I)膨胀值测定方法如下: a.沿所述坤净阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H; b.所述坤净阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
12.如权利要求11所述的坤净阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法: I)膨胀值测定方法如下: a.先沿所述坤净阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi ； b.所述坤净阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
13.如权利要求12所述的坤净阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条,所述检测包括如下至少一种方法: 1)膨胀值测定方法: 取所述坤净阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位,滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri;计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ； 2)重量差异测定方法: 取所述坤净阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80°C的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文档编号】A61P15/02GK103520240SQ201310472894
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月11日 优先权日:2013年10月11日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世