孟鲁斯特钠脉冲胶囊及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了能够在特定时间释放药物的孟鲁斯特钠脉冲胶囊。本发明的孟鲁斯特钠脉冲胶囊由速释部分和调释部分组成，其中速释部分由速释粉末或者速释颗粒组成，速释部分的粉末或者颗粒用含有亲水性的辅料制成；而调释部分由调释颗粒组成，调释颗粒外面包被有一种或多种pH依赖性聚合物组成的外层包衣。与普通制剂相比，本发明的脉冲释放胶囊在凌晨哮喘易发作的时间达到血药浓度峰值，能够满足时辰治疗的目的，提高哮喘患者用药的有效性和安全性。
【专利说明】孟鲁斯特钠脉冲胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及孟鲁斯特钠择时脉冲释药胶囊及其制备方法 。
【背景技术】
[0002]孟鲁斯特钠是一种强效半胱氨酰白三烯I受体拮抗剂类药物，它能阻断白三烯与受体的结合，阻断白三烯的致炎作用。通过选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肽活性，减少血管内皮生长因子的表达而调整血管渗透性，改善呼吸道水肿，有效预防和抑制气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛。有研究发现孟鲁司特钠可降低大鼠体内IL-4mRNA的表达，显著抑制其迟发性气道反应。因此，孟鲁斯特钠也具有明显的免疫调节功能，临床上作为哮喘的预防药物和长期治疗药物，也可以作为哮喘急性发作期的辅助治疗药物。本药也适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状。
[0003]哮喘是一种全球性的疾病，根据流行病学统计，目前全球有3亿哮喘患者，而我国哮喘患者则高达3000万人。古代中医发现哮喘的发作呈昼轻夜重的规律，而且后半夜发作多于前半夜，因此《灵枢.顺气一日分为四时篇》中有“夫百病者，多以旦慧昼安，夕加夜甚”的说法。近年来随着时辰生理学的发展，针对哮喘于凌晨3~4点最容易发作的病理特点，提出了择时给药的理念。由于病人发作大多数在夜间睡眠的时间，因此服药的顺应性不好，如果将哮喘的治疗药物孟鲁斯特钠制成择时脉冲给药胶囊，其中的速释部分(速释粉末或者速释颗粒)能够迅速起效，而其中的调释部分(调释颗粒或调释小丸)在半夜时达到血药浓度的峰值，从而达到时辰治疗的目的，提高患者用药的安全性和顺应性，能够更有效的预防和治疗哮喘的发作。
[0004]目前关于孟鲁斯特钠制剂的中国发明专利有:专利CN102688238A公开了一种孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的复方颗粒剂，用于治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎。专利CN102085187B公开了一种遇光热稳定的孟鲁司特钠脂质体固体制剂。专利专利CN101773481B公开了一种孟鲁斯特钠咀嚼片。专利CN102552921A公开了一种由孟鲁司特钠和聚丙烯酸树脂L100-55组成的组合物，可显著提高孟鲁司特钠稳定性，降低孟鲁司特钠氧化成孟鲁司特甲酮的风险。专利CN1287792公开了一种孟鲁司特钠的分散片剂型。
[0005]有关孟鲁斯特钠制剂的国外专利有:美国专利US20110189274公开了由孟鲁斯特及其盐等与微晶纤维素、矫味剂等所组成的稳定的混合物。美国专利US20030096840A1公开了一种孟鲁斯特钠口服颗粒的制备方法。欧洲专利EP2540298A1公开了一种孟鲁斯特的包衣固体制剂，该制剂能够提高药物对水分的稳定性。世界专利W02012121461公开了一种孟鲁斯特口服膜剂，该制剂能够在水中快速溶解。
[0006]国内关于择时脉冲制剂的专利有:CN102764243A公开了阿司匹林脉冲释放小丸的制备方法，该小丸能够降低药物在胃肠道的局部浓度，提高药物的稳定性。CN102429892A采用苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物为脉冲控释材料，制备了左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊，在临床上作为止咳药使用。CN102100680A公开了抗高血压药物药物贝那普利的脉冲制剂，该制剂采用包衣的方法对药物进行控释，可以按照预定的时间释放药物。
[0007]国外关于择时脉冲制剂的专利有:美国专利US6627222和US6991807报道脉冲给药系统用于抗生素类药物，该给药系统包括一次速释部分和多个迟释部分，能够更好的降低微生物耐药的发生率。
[0008]检索发现，虽然目前已经有一些孟鲁斯特钠的普通剂型研发出来，但是根据哮喘发作的节律性设计的孟鲁斯特钠脉冲胶囊剂型尚未见专利报道。
【发明内容】
[0009]本发明旨在通过制剂手段，克服现有孟鲁斯特钠普通制剂的不足，提供一种根据哮喘发病的节律性特点，从而保证有效血药浓度，能够显著提高哮喘患者服药的安全性和顺应性的孟鲁斯特钠脉冲胶囊。该制剂首先由速释部分释放进入血液，保证病人能够安然入睡；然后在凌晨3~4时调释部分达到血浓峰值，减少哮喘患者在半夜时发作的可能性。因此，本发明能够提高哮喘患者的生活质量，并且提高用药的安全性和有效性。
[0010]本发明的孟鲁斯特钠脉冲胶囊包括:速释部分和调释部分。其中速释部分可以为速释粉末或者速释颗粒，速释部分由主药、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂组成；调释部分由主药、填充剂、粘合剂、润滑剂组成，在粉末或者颗粒外包肠溶衣，包衣层由肠溶衣包衣材料、抗粘剂、增塑剂等其他辅料组成。
[0011]本发明所述的填充剂为:乳糖、甘露醇、山梨醇等多元糖醇其中的一种或多种。
[0012]本发明所述的粘合剂为:羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮其中的一种或多种。
[0013]本发明所述的肠溶材料为商品名为Eudragitli; LlOO、Eudragit" L100-55>,
Eudragit? L30D-55，和商品名为 Kollicoat'?MAE30DP，Kollicoat?MAE100P 及虫
胶其中的一种或多种。
[0014]本发明所述的缓释高分子材料优选乙基纤维素或其水分散体，商品名为Eudragit?NE30D, Eudragit? RL型树脂及其水分散体、Eudragit? RS型树脂及其水分
散体、EudragitK;FS30D、Kollicoat? MAE30D 和Kollicoate SR30D 其中的一种或多种。
[0015]本发明所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素其中的一种或多种。
[0016]本发明所述的抗粘剂可以选自抗粘剂选用单硬脂酸肝移植、氢化植物油、硬脂酸钙或滑石粉其中的一种或多种。
[0017]本发明所述的增塑剂可以选择的有:柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、PEG等其中的一种或多种。
[0018]本发明中的速释和调释颗粒的制备方法为:按处方将原辅料置于湿法制粒机中，加入水制软材，用整粒机或摇摆制粒机整粒，或用挤出滚圆机挤出滚圆制粒后干燥即得速释颗粒；将速释颗粒用肠溶衣材或肠溶缓释复配衣材包衣即得调释颗粒。
[0019]本发明中的速释和调释小丸的制备方法为:将空白丸芯置流化床或离心造粒包衣机等适宜的设备中，在适量水中加入表面活性剂、粘合剂和孟鲁司特钠后搅拌均匀，喷入上述丸子进行载药，再进行干燥，即得速释小丸；干燥后再包肠溶材料或肠溶缓释复配材料，即得调释小丸。
[0020]以USP II法50rpm先在人工胃液中溶出2小时，再在人工肠液中溶出12小时，并以此绘制药物释放曲线。实验结果表明，相对现有技术，本发明所提供的孟鲁斯特钠脉冲胶囊，与现有的孟鲁斯特钠制剂相比，能够按照预定时间释放药物。
【专利附图】
【附图说明】
[0021]图1是实施例1的制剂的释药曲线图。
[0022]图2是实施例2的制剂的释药曲线图。
【具体实施方式】
[0023]实施例1
[0024]取孟鲁司特钠20g，乳糖(200目)880g，羟丙甲纤维素(EF) 50g，交联羧甲纤维素钠50g ;将羟丙甲纤维素用适量水溶解，再加入孟鲁司特钠，搅拌均匀；将乳糖和交联羧甲纤维素钠置4L湿法中，先500rpm搅拌，1000rpm切割混合180秒,再将前述含主药的粘合剂溶液在相同参数下加入；加入完毕后再制粒适当时间，出料，用26目摇摆制粒机整粒，再干燥至L0D〈3.0%，即得速释颗粒。
[0025]再取孟鲁司特钠30g，乳糖(200目)690g，羟丙甲纤维素(EF)40g，交联羧甲纤维素钠40g ;将羟丙甲纤维素用适量水溶解，再加入孟鲁司特钠，搅拌均匀；将乳糖和交联羧甲纤维素钠置4L湿法中，先500rpm搅拌，1000rpm切割混合180秒,再将前述含主药的粘合剂溶液在相同参数下加入；加入完 毕后再制粒适当时间，出料，用26目摇摆制粒机整粒，再干燥至L0D〈3.0%，备用；称取Eudragit L100_55135g，乙基纤维素N745g，柠檬酸三乙酯20g,用95%乙醇2300g溶解，再将前述备用颗粒转移至流化床中喷入上述包衣液，即得调释颗粒。
[0026]分别取速释颗粒IOOmg和调释颗粒IOOmg填充胶囊，即得。药物释放见附图1。
[0027]实施例2
[0028]取孟鲁司特钠20g，微晶纤维素101型150g，乳糖(200目)730g，羟丙甲纤维素(EF) 50g，低取代羟丙基纤维素50g;将羟丙甲纤维素用适量水溶解，再加入孟鲁司特钠，搅拌均匀；将上述微晶纤维素、乳糖和低取代羟丙基纤维素置4L湿法中，先500rpm搅拌，1000rpm切割混合180秒，再将前述含主药的粘合剂溶液在相同参数下加入；加入完毕后再制粒适当时间，出料，用1.0mm的筛网进行挤出，在进行滚圆，再干燥至L0D〈3.0%，即得速释小丸。再取孟鲁司特钠30g，微晶纤维素101型120g，乳糖(200目)570g，羟丙甲纤维素(EF) 40g，交联羧甲纤维素钠40g ;将羟丙甲纤维素用适量水溶解，再加入孟鲁司特钠，搅拌均匀；将微晶纤维素、乳糖和交联羧甲纤维素钠置4L湿法中，先500rpm搅拌，1000rpm切割混合180秒，再将前述含主药的粘合剂溶液在相同参数下加入；加入完毕后再制粒适当时间，出料，用1.0mm的筛网进行挤出，在进行滚圆，再干燥至L0D〈2.0%，备用；称取EudragitL100135g,乙基纤维素(20cps) 45g，柠檬酸三乙酯20g，用95%乙醇2300g溶解，再将前述备用颗粒转移至离心造粒包衣机中喷入上述包衣液，即得调释小丸。
[0029]分别取速释小丸IOOmg和调释小丸IOOmg填充胶囊，即得。药物释放见附图2。
【权利要求】
1.一种孟鲁斯特钠脉冲释放胶囊，其特征在于它由速释部分和调释部分组成，速释部分和调释部分药物的重量比为1:5~5:1。
2.如权利要求1所述的脉冲释放胶囊，其速释部分可以为速释粉末或者速释颗粒。
3.如权利要求2所述的速释粉末按以下组分及重量百分比制备:孟鲁斯特钠0.5%~20% ;填充剂2%~99.5% ;其中，填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇等多元糖醇其中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的速释颗粒按以下组分及重量百分比制备:孟鲁斯特钠0.5%~20% ;填充剂2%~99% ;粘合剂0.05%~25% ;崩解剂0.05%~20%，以上各组分之和等于100% ;其中，填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇等多元糖醇其中的一种或多种；粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮其中的一种或多种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素其中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的脉冲释放胶囊，其调释部分可以为调释小丸末或者调释颗粒。
6.如权利要求5所述的调释小丸按以下组分及重量百分比制备:孟鲁斯特钠0.5%~20% ;空白丸芯2%~90% ;粘合剂0.05%~10% ;表面活性剂0.05%~5%，以上各组分之和等于100%。其中空白丸芯可以采用微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯和蔗糖丸芯。
7.如权利要求5所述的调释颗粒按以下组分及重量百分比制备:孟鲁斯特钠0.5%~20% ;填充剂2%~99% ;粘合剂0.05%~10% ;表面活性剂0.05%~5%，以上各组分之和等于100% O
8.如权利要求6~7所述调释小丸或者调释颗粒，其外层为肠溶衣层或肠溶缓释衣层，包衣材料包括肠溶高分子材料、缓释高分子材料、增塑剂和抗粘剂。其中，所述的肠溶衣为以下材料中的一种或多种:商品名为 Eudragitl<; U00、Eudragit" L100-55、，Eudragit"L30D-55，和商品名为 Kollicoat? MAE30DP, Kollicoat? ME100P 及虫胶；缓释高分子材料优选乙基纤维素或其水分散体，商品名为EudragitliEudragit" RL型树脂及其水分散体、Eudragit? RS 型树脂及其水分散体、Eudragit? FS30D、Kollicoat? MAE30D 和Kollicoat" SR30D ;增塑剂采用上述树脂推荐的材料和用量；抗粘剂选用单硬脂酸肝移植、氢化植物油、硬脂酸钙或滑石粉。
9.如权利要求1~8所述速释和调释颗粒的制备方法为:按处方将原辅料置于湿法制粒机中，加入水制软材，用整粒机或摇摆制粒机整粒，或用挤出滚圆机挤出滚圆制粒后干燥即得速释颗粒；将速释颗粒用肠溶衣材或肠溶缓释复配衣材包衣即得调释颗粒。
10.如权利要求1~8所述速释和调释小丸的制备方法为:将空白丸芯置流化床或离心造粒包衣机等适宜的设备中，在适量水中加入表面活性剂、粘合剂和孟鲁司特钠后搅拌均匀，喷入上述丸子进行载药，再进行干燥，即得速释小丸；干燥后再包肠溶材料或肠溶缓释复配材料，即得调释小丸。
11.如权利要求1-10所述的脉冲释药胶囊剂，药物的脉冲延迟释放时间为1-10小时。
12.如权利要求ι-ll中所述任一项的脉冲释药胶囊，口服给药用于治疗哮喘。
【文档编号】A61K31/47GK103520136SQ201310483443
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月15日 优先权日:2013年10月15日
【发明者】王红喜 申请人:天垚医药科技发展（上海）有限公司