辛伐他汀的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及辛伐他汀的药物组合物。具体地说，本发明涉及一种固体药物组合物，其包括如下组分：辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸、稀释剂、以及任选的崩解剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂、和任选的助流剂。本发明固体药物组合物具有良好的药学性质。
【专利说明】辛伐他汀的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及固体药物组合物及其制备方法，具体是一种稳定的辛伐他汀固体药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]辛伐他汀由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质。口服后能被迅速吸收，I~2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2~4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成术的危险。
[0003]辛伐他汀由于降脂效果好，疗效确切，一直是国内制药厂家重点仿制的品种，目前国内的批准文号就有170多个，竞争很激烈，但是由于辛伐他汀的稳定性差，在光照、高温、高湿环境下含量会急剧下降，对制剂工艺要求较高，因此国内真正上市的品种却很少，甚至对于已经上市的品种，各个厂家之间的质量也参差不齐。
[0004]目前解决辛伐他汀的稳定性主要是通过加入抗氧化剂和致酸剂以获得满意的效果，比如在原研厂家的说明书中明确提出加入丁羟基茴香醚作为抗氧化剂，同时加入构橼酸和维生素C协同作用，提高抗氧化的效果，但是该说明书中未提及具体的用量；比如在上海信宜万象药业股份有限公司申请的专利CN1977841A中提出加入0.05-0.1%的抗氧化剂，但是需要提出的是该专利采用的是直接压片工艺，目前就国内制药行业而言，直接压片工艺还存在压片过程中片重不稳、粘冲、所压片不适宜包衣等技术难题，大规模生产难度很大；又譬如浙江京新药业股份有限公司己授权专利CN1994296B中所提到的，通过加入酸性PH调节剂，使该药物制剂水溶液的pH值处于2.5-3.2范围内，同抗氧化剂等其它辅料合并应用，可有效的抑制辛伐他汀的氧化过程，需要提出的是在该专利中为了达到稳定辛伐他汀的效果而加入大量的致酸剂(10%)和抗氧化剂(0.8%)，作为一种需要长期服用的药品，加入大量的致酸剂肯定会刺激胃肠道分泌过多的胃液，增加胃肠道的负担，造成病人的不适，而抗氧化剂在食品、药品中的使用范围是严格控制的，比如FDA就丁羟基茴香醚在食品中的限定浓度为不超过〈0.2%，这是因为丁羟基茴香醚在大量的动物试验中存在可能致癌的风险，因此如果能降低处方中致酸剂和抗氧化剂的使用量，对产品的安全性是很有益的。
[0005]作为制药行业的共识，制剂成品含水量的高低对药物的稳定性影响较大，特别是降解途径水解反应为主的药物，比如大家公认的氨苄青霉素钠的水分必须控制在1%以下，水分增加则稳定性显著下降。而辛伐他汀由于内部存在的一个内酯结构，极易水解，与氨苄青霉素钠极为相似，因此可以肯定的是控制制剂成品的水分可以提高辛伐他汀的稳定性。
[0006]可见现有技术对于制备具有良好性能的辛伐他汀固体药物组合物例如其片剂、胶囊剂等存在诸多现实的技术问题，其中包括活性成分的稳定性等。因此本领域仍然需要有新的方法以提供具有良好性能的辛伐他汀固体药物组合物例如其片剂、胶囊剂等。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于克服现有技术中辛伐他汀固体药物组合物例如其片剂、胶囊剂等存在诸多现实的技术问题，例如稳定性问题等，提供一种新的方法以获得具有良好性能的辛伐他汀固体药物组合物例如其片剂、胶囊剂等。本发明人出人意料地发现具有本发明特征的辛伐他汀药物组合物具有优良的性质。本发明基于此而得以完成。
[0008]为此，本发明第一方面提供了一种固体药物组合物，其包括如下组分:辛伐他汀、枸橼酸、BHA(亦称为丁羟基苯甲醚、叔丁基对羟基茴香醚、或丁羟基茴香醚，Butylatedhydroxyanisole等)、硬脂酸、稀释剂、以及任选的崩解剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂、和任选的助流剂。
[0009]根据本发明第一 方面所述的固体药物组合物，其是呈片剂或胶囊剂的形式。
[0010]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其包括如下配比的组分:辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.1~10重量份、BHA 0.01~I重量份、硬脂酸0.2~10重量份。
[0011]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其包括如下配比的组分:辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.25~5重量份、BHA 0.02~0.5重量份、硬脂酸0.5~5重量份。
[0012]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其包括如下配比的组分:辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.1~10重量份、BHA 0.01~I重量份、硬脂酸0.2~10重量份、稀释剂10~500重量份、崩解剂O~30重量份、粘合剂O~10重量份、润滑剂O~10重量份、和助流剂O~20重量份。
[0013]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其包括如下配比的组分:辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.25~5重量份、BHA 0.02~0.5重量份、硬脂酸0.5~5重量份、稀释剂50~250重量份、崩解剂O~20重量份、粘合剂O~10重量份、润滑剂O~5重量份、和助流剂O~10重量份。
[0014]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述枸橼酸是无水枸橼酸或者枸橼酸一水合物。已经发现，在本发明中在本发明中枸橼酸是否含结晶水对实现本发明目的并无影响。
[0015]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中可以含有作为润滑剂的硬脂酸镁，也可以不含有硬脂酸镁。
[0016]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述稀释剂选自糖类例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇等，淀粉类例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等，纤维素类例如微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素等，无机盐类例如磷酸钙、磷酸氢钙等，以及它们的组合。
[0017]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠等或其组合。
[0018]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述粘合剂选自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等或其组合。
[0019]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述润滑剂和/或助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、胶体二氧化硅等或其组合。[0020]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中作为杂质的杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比为0.01~2:1，例如0.02~1:1，例如0.02~0.5:1，该比值(可简称为“辛酸-洛比”)亦可表示为0.01~2，例如0.02~1，例如0.02~0.5。
[0021]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其在密封包装内在40°C处放置6月后，其辛酸-洛比变化百分数小于100%，例如小于75%，例如小于50%。术语“辛酸-洛比变化百分数”指样品经上述40°C放置6月的高温处理后相对于未经高温处理时其中辛酸-洛比变化百分数(%)，对于某一个试样，其示意性的计算式如下:
[0022]辛酸-洛比变化百分数(%)=
[0023][ (6月辛酸-洛比一O月辛酸-洛比)+ 0月辛酸-洛比]X 100%
[0024]已经发现，虽然现有技术的洛伐他汀固体药物组合物的辛酸-洛比与本发明产品接近，然而在模拟长期留样的过程中，本发明组合物的杂质辛伐他汀酸含量增加较低，表现为辛酸-洛比变化百分数较小，出人意料的是现有技术产品在同样处置条件下辛酸-洛比变化百分数增加明显,表明杂质辛伐他汀酸含量增加明显。
[0025]已知辛伐他汀是以洛伐他汀为原料半合成而成的，中国药典2010年版收载的辛伐他汀允许其中残余有低于0.5%的杂质洛伐他汀，通常而言如果不是其本身降解的话，其在原料(及其制成的制剂)中的相对量是基本固定的，至少辛伐他汀不会因降解、水解等原因而形成洛伐他汀。而辛伐他汀酸是辛伐他汀开环降解产物，其在辛伐他汀原料(及其制成的制剂)中的量可能会随着贮藏时间的延长而增加，或者可能会因生产工艺影响而增加。因此在原料或制剂中，上述“杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比”(其或者可表述为“辛伐他汀酸与洛伐他汀的比”，或可表述为“辛酸-洛比”)的洛伐他汀是相对固定的，该比值可以反映辛伐他汀酸的变化情况。本发明人出人意料地发现，使用本发明方法制备得到的固体药物组合物， 在模拟制剂贮藏的加速试验中，制剂中的辛酸-洛比变化较小，此种变化明显小于现有技术方案制备得到的组合物。
[0026]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述辛伐他汀酸与总杂质的比值照本发明所述【HPLC法A】测定。在一个实施方案中，所述【HPLC法A】是中国药典2010年版二部368页“辛伐他汀”品种项下的“有关物质”和“含量测定”项下的HPLC法。
[0027]根据本发明第一方面所述的固体药物组合物，其中所述【HPLC法A】为:
[0028]照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定；
[0029]色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱规格为
4.6mmX 33mm,粒度3um或性能相当);以乙腈-0.1%磷酸溶液(50:50)为流动相A，0.1%磷酸的乙腈溶液为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟3.0ml ;检测波长为238nm ；取辛伐他汀对照品20mg，置50ml量瓶中，加0.2mol/L氢氧化钠溶液-乙腈(I: I)的混合溶液5ml，振摇使溶解，放置5分钟，加稀盐酸中和后，用溶剂[乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节PH值至4.0) (60:40)]稀释至刻度，得到含开环降解物的辛伐他汀酸溶液；取洛伐他汀对照品与辛伐他汀对照品各约2mg，置同一 100ml量瓶中，加入辛伐他汀酸溶液5ml，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液；取IOul注入液相色谱仪，记录色谱图，辛伐他汀酸峰与洛伐他汀峰之间的分离度应符合要求，洛伐他汀峰与辛伐他汀峰之间的分离度应大于4.0，理论板数按辛伐他汀峰计算不低于2000，并确定辛伐他汀、辛伐他汀酸、洛伐他汀的保留时间；
【权利要求】
1.一种固体药物组合物，其包括如下组分:辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸、稀释剂、以及任选的崩解剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂、和任选的助流剂。
2.根据权利要求1的固体药物组合物，其包括如下配比的组分:辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.1~10重量份、BHA 0.01~I重量份、硬脂酸0.2~10重量份。
3.根据权利要求1的固体药物组合物，其包括如下配比的组分:辛伐他汀10重量份、枸橼酸0.1~10重量份、BHA 0.01~I重量份、硬脂酸0.2~10重量份、稀释剂10~500重量份、崩解剂O~30重量份、粘合剂O~10重量份、润滑剂O~10重量份、和助流剂O~20重量份。
4.根据权利要求1的固体药物组合物，其中 所述稀释剂选自糖类例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇等，淀粉类例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等，纤维素类例如微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素等，无机盐类例如磷酸钙、磷酸氢钙等，以及它们的组合；或者 所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠等或其组合；或者 所述粘合剂选自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等或其组合；或者 所述润滑剂和/或助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、胶体二氧化硅等或其组口 ο
5.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于: 其中作为杂质的杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比为0.01~2:1，例如0.02~1:1，例如0.02~0.5:1 ;或者 其在密封包装内在40°C处放置6月后，其辛酸-洛比变化百分数小于100%，例如小于75%，例如小于50%ο
6.根据权利要求1的固体药物组合物，其中水分含量低于5%，优选低于4%，优选低于3%，优选低于2%。
7.根据权利要求1的固体药物组合物，其是呈片剂或胶囊剂的形式；在一个实施方案中，其是包衣片剂；在一个实施方案中，所述包衣是包薄膜衣。
8.制备权利要求1-7任一项固体药物组合物的方法，其包括以下步骤:使经粉碎处理的辛伐他汀、枸橼酸、BHA、硬脂酸充分混合；将该混合物与稀释剂以及任选的崩解剂、任选的粘合剂混合，制粒，加入任选的崩解剂、任选的润滑剂、任选的助流剂，混合均匀，即得。
9.枸橼酸和或硬脂酸镁在制备包含辛伐他汀的固体药物组合物中的用途，所述固体药物组合物中，杂质辛伐他汀酸与杂质洛伐他汀的比为0.01~2:1，例如0.02~1: 1，例如0.02 ~0.5:1。
10.根据权利要求9的用途，其中所述固体药物组合物在密封包装内在40°C处放置6月后，其辛酸-洛比变化百分数小于100%，例如小于75%，例如小于50%。
【文档编号】A61P9/10GK103585146SQ201310554342
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年11月9日 优先权日:2013年11月9日
【发明者】李友香, 孙俊 申请人:李友香