一种盐酸尤利沙星滴眼液及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种盐酸尤利沙星(Ulifloxacin)滴眼液及其制备方法，所述盐酸尤利沙星滴眼液，以盐酸尤利沙星为原料直接制备，每毫升含盐酸尤利沙星1-5毫克，其它为眼用制剂适宜辅料或注射用水。本发明所述盐酸尤利沙星滴眼液可有效预防和治疗眼部敏感菌感染，特别是耐药性不断增加的铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌感染，生物利用度高，眼内停留时间长，抗生素后效应突出，有利于减小药物的单剂量，治疗效果好同时成本低，生产工艺方便简单、周期短，满足规模化生产需要，对于治疗日益耐药的眼部感染性疾病有实际意义。
【专利说明】一种盐酸尤利沙星滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种盐酸尤利沙星滴眼液及其制备方法，属于制药【技术领域】。本发明所述盐酸尤利沙星滴眼液可有效预防和治疗眼部敏感菌感染。
【背景技术】
[0002]感染性眼病是指由细菌、真菌、病毒、支原体、立克次体、螺旋体和寄生虫等病原体所引起的眼及附属器的一类炎症性疾病，是眼部常见病，常导致眼部组织不同程度损伤，可严重影响视力，甚至致盲。近年来，由于环境污染等各种原因，感染性眼病呈上升趋势，且条件致病菌增加，病原种类更多，范围更广，随着广谱抗菌药物的应用，细菌的耐药性不断增加。 [0003]眼及其附属器的解剖结构特殊，一旦出现感染，很容易向深层组织及对侧蔓延，加上环境因素、卫生条件、机体自身免疫力改变、广谱抗菌药物的应用及细菌生物特性的变迁等因素，感染性眼病的诊断和治疗存在一定的困难。
[0004]据天津市眼科医院检验科张斌等2012年5月报道，细菌是感染性眼病的主要病原菌，占感染性样本的87.73%。细菌感染中革兰阳性球菌占76.03%，表皮葡萄球菌所占比例最高为46.15% ;革兰阴性杆菌占19.69%，以非发酵菌居多，其中铜绿假单胞菌占28.98% (40 / 138);革兰阳性杆菌占4.28%。由铜绿假单胞菌引起的角膜溃疡潜伏期短、发病急、进展快，极易致盲。结膜囊分泌物中的铜绿假单胞菌可以是致病菌，引起结膜炎；也可以是条件致病菌，存在于结膜囊中，当机体免疫力低下时引起眼部疾病。房水感染铜绿假单胞菌可引起眼内炎，严重者须摘除眼球。铜绿假单胞菌繁殖力强，严重时可引起医院内的暴发与流行。分析感染性眼病病原菌的耐药性结果显示:革兰阳性球菌的耐药性较高，表皮葡萄球菌对青霉素、红霉素、苯唑西林和诺氟沙星的耐药率较高(>70.00% );革兰阴性杆菌以铜绿假单胞菌为主，其对氨苄西林/舒巴坦、复方磺胺甲噁唑、头孢噻肟有很高的耐药性，耐药率达到100%。〔张斌等，感染性眼病的病原菌分布及耐药性分析，中华临床感染病杂志，2012，5 (4):205-209) ο
[0005]铜绿假单胞菌耐药性较强，常呈多耐药，该菌耐药机制复杂，主要有产生多种β -内酰胺酶、细胞外膜主动外排系统的表达、外膜蛋白改变导致通透性下降、青霉素结合蛋白的改变及形成生物膜等，对大多数β_内酰胺抗生素、氯霉素、磺胺类、利福平等存在耐药性。研究表明铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类具有同样的耐药机制，喹诺酮类药物如左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星，对铜绿假单胞菌的敏感性逐年有所下降。
[0006]眼科抗菌药物种类较少，使用剂量、药物浓度、使用频率等与静脉点滴用药有所不同。细菌的耐药性不断增加，同一细菌的耐药性随治疗而不断变化，经验诊断及治疗难以奏效，越来越依赖实验室的检测报告。目前眼科常用的抗生素可以分为氯霉素类(代表药物是氯霉素)、氨基糖甙类(代表药物是庆大霉素)和喹诺酮类(代表药物仅有氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星、诺氟沙星等几种)等三大类。值得一提的是目前抗菌滴眼剂经过长期的临床观察后，发现都有不同程度的副作用和耐药现象。如氯霉素滴眼液，应用历史已很长，耐药细菌多而使抗菌效果明显降低；而且还有可能会引起全身造血机能破坏，严重时可能还会导致死亡，国内、外都已经有过这样的药物不良反应记录。盐酸环丙沙星滴眼液经长期运用也有耐药细菌降而使抗菌效果明显低，因氟喹诺酮类药物在临床各科广泛、大量应用，主要致病菌对其耐药率正在增加。〔复旦大学附属华山医院眼科，肖以钦等，抗菌药物在眼科临床的合理应用，上海医药，2010，31 (7)〕。
[0007]在选择使用眼科抗生素药物的时候，不但要考虑药物的有效性，同时也要考虑药物的耐药性和安全性。医生在治疗感染性眼病时一般原则上针对性的以I种抗菌药物治疗为主，眼部细菌感染的药物治疗主要采用局部用药。在眼部细菌感染的病原菌中，革兰阳性菌以葡萄球菌为主，其次为链球菌、肺炎球菌等；革兰阴性杆菌则以铜绿假单胞菌多见，其次为变形杆菌和大肠杆菌等。
[0008]眼部细菌感染的种类和机体其它部位感染有很大不同，血-眼屏障和角膜上皮的存在使抗菌药物在眼内的应用具有一定特殊性。每种抗菌药物的抗菌谱与适应证不相同，眼部临床诊断、细菌学检查及其药敏试验可作为选药的重要参考。选用抗菌药物时必须了解所用药物的抗菌谱、抗菌作用特点，以便选择相应的有效药物。对病原菌不明的感染应采用广谱抗菌药物或抗菌药物联合应用。对于严重的眼部感染，细菌培养又往往获阴性结果，治疗常凭经验疗法进行。此时，针对致病菌选药有两点须注意:其一，从感染的性质和部位分析可能的致病菌；其二，是患者用药的疗效。如一种抗菌药物足量用药3~5天后临床症状仍无明显改善，则应考虑改用其它可能有效的抗菌药物治疗，以免贻误病情。所以，开发新品种的更有效、安全的眼用药物对于治疗眼部细菌感染具有重要临床治疗价值。
[0009]尤利沙星国际通用名为Ulif 1xacin,化学名为6-氟-1-甲基_4_氧代_7_ (1-哌嗪基)-4Η-(1，3)硫氮杂环并 (3，2-a)喹啉_3_羧酸，噻丁啶-喹啉羧酸衍生物。
[0010]尤利沙星结构式:
[0011]
【权利要求】
1.一种盐酸尤利沙星滴眼液，其特征在于，以盐酸尤利沙星为原料制备，每毫升含盐酸尤利沙星1-5毫克，其它为适宜眼用辅料及注射用水。
2.如权利要求1所述的盐酸尤利沙星滴眼液，其特征在于，所述眼用辅料含渗透压调节剂、黏度调节剂、抑菌剂、pH调节剂，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、硼酸、氯化钾、甘油；黏度调节剂选自甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠；抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、苯乙醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯类；PH调节剂选自磷酸盐缓冲液、硼酸系列缓冲液、吉斐氏缓冲液、醋酸盐系列缓冲液、醋酸钠-硼酸缓冲液、盐酸、醋酸、氢氧化钠溶液。
3.如权利要求1所述的盐酸尤利沙星滴眼液，其特征在于，所述黏度调节剂选自甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠。
4.如权利要求1所述的盐酸尤利沙星滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、硼酸、氯化钾、甘油。
5.如权利要求1所述的盐酸尤利沙星滴眼液，其特征在于，所述PH调节剂选自磷酸盐缓冲液、硼酸系列缓冲液、吉斐氏缓冲液、醋酸盐系列缓冲液、醋酸钠-硼酸缓冲液、盐酸、醋酸、氢氧化钠溶液。
6.如权利要求1所述的盐酸尤利沙星滴眼液，其特征在于，每毫升含有盐酸尤利沙星1-5毫克，适宜眼用辅料为渗透压调节剂1-20毫克、抑菌剂适量、黏度调节剂0.2-0.5毫克及注射用水。
7.如权利要求1所述的盐酸尤利沙星滴眼液，其特征在于，pH值5-7。
8.如权利要求1所述的盐酸尤利沙星滴眼液，其特征在于，pH值5.5±0.5。
9.如权利要求1所述的盐酸尤利沙星滴眼液的其制备方法，其特征在于，包括以下步骤:盐酸尤利沙星加适量注射用水，使全溶；再与渗透压调节剂、黏度调节剂、抑菌剂等溶液混合溶解，加注射用水至足量，半成品检查含量、PH值合格后，经流通蒸气灭菌，无菌分装，包装即得。
10.如权利要求9所述的盐酸尤利沙星滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:取盐酸尤利沙星(相应配制量5-25g)溶于IL注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮200g、羟苯乙酯1.5g、甘油150ml溶于3L注射用水，加热溶解；将二液合并，滤过，自滤器加入醋酸缓冲液，冷却加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经IOO0C 30min流通蒸气灭菌，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
【文档编号】A61K31/496GK103735499SQ201310738292
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月26日 优先权日:2013年12月26日
【发明者】罗成, 应军, 倪庆纯 申请人:广州医药研究总院有限公司