一种尤利沙星滴眼液及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种尤利沙星(Ulifloxacin)滴眼液及其制备方法，所述尤利沙星滴眼液，以尤利沙星为原料直接制备，每毫升含尤利沙星1-5毫克，其它为眼用制剂适宜辅料或注射用水。本发明所述尤利沙星滴眼液可有效预防和治疗眼部敏感菌感染，特别是耐药性不断增加的铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌感染，生物利用度高，眼内停留时间长，抗生素后效应突出，有利于减小药物的单剂量，治疗效果好同时成本低，生产工艺方便简单、周期短，满足规模化生产需要，对于治疗日益耐药的眼部感染性疾病有实际意义。
【专利说明】一种尤利沙星滴眼液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种尤利沙星滴眼液及其制备方法，属于制药【技术领域】。本发明所述尤利沙星滴眼液可有效预防和治疗眼部敏感菌感染。
【背景技术】
[0002]感染性眼病是指由细菌、真菌、病毒、支原体、立克次体、螺旋体和寄生虫等病原体所引起的眼及附属器的一类炎症性疾病，是眼部常见病，常导致眼部组织不同程度损伤，可严重影响视力，甚至致盲。近年来，由于环境因素等原因，感染性眼病呈上升趋势，且条件致病菌增加，病原种类更多，范围更广，随着广谱抗菌药物的应用，细菌的耐药性不断增加。
[0003]眼及其附属器的解剖结构特殊，一旦出现感染，很容易向深层组织及对侧蔓延，加上环境因素、卫生条件、机体自身免疫力改变、广谱抗菌药物的应用及细菌生物特性的变迁等因素，感染性眼病的诊断和治疗存在一定的困难。
[0004]据天津市眼科医院检验科张斌等2012年5月报道，细菌是感染性眼病的主要病原菌，占感染性样本的87.73%。细菌感染中革兰阳性球菌占76.03%，表皮葡萄球菌所占比例最高为46.15% ;革兰阴性杆菌占19.69%，以非发酵菌居多，其中铜绿假单胞菌占28.98% (40 / 138);革兰阳性杆菌占4.28%。由铜绿假单胞菌引起的角膜溃疡潜伏期短、发病急、进展快，极易致盲。结膜囊分泌物中的铜绿假单胞菌可以是致病菌，引起结膜炎；也可以是条件致病菌，存在于结膜囊中，当机体免疫力低下时引起眼部疾病。房水感染铜绿假单胞菌可引起眼内炎，严重者须摘除眼球。铜绿假单胞菌繁殖力强，严重时可引起医院内的暴发与流行。分析感染性眼病病原菌的耐药性结果显示:革兰阳性球菌的耐药性较高，表皮葡萄球菌对青霉素、红霉素、苯唑西林和诺氟沙星的耐药率较高(>70.00%);革兰阴性杆菌以铜绿假单胞菌为主，其对 氨苄西林/舒巴坦、复方磺胺甲噁唑、头孢噻肟有很高的耐药性，耐药率达到100%。〔张斌等，感染性眼病的病原菌分布及耐药性分析，中华临床感染病杂志，2012，5 (4):205-209) ο
[0005]铜绿假单胞菌耐药性较强，常呈多耐药，该菌耐药机制复杂，主要有产生多种β -内酰胺酶、细胞外膜主动外排系统的表达、外膜蛋白改变导致通透性下降、青霉素结合蛋白的改变及形成生物膜等，对大多数β_内酰胺抗生素、氯霉素、磺胺类、利福平等存在耐药性。研究表明铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类具有同样的耐药机制，喹诺酮类药物如左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星，对铜绿假单胞菌的敏感性逐年有所下降。
[0006]眼科抗菌药物种类较少，使用剂量、药物浓度、使用频率等与静脉点滴用药有所不同。细菌的耐药性不断增加，同一细菌的耐药性随治疗而不断变化，经验诊断及治疗难以奏效，越来越依赖实验室的检测报告。目前眼科常用的抗生素可以分为氯霉素类(代表药物是氯霉素)、氨基糖甙类(代表药物是庆大霉素)和喹诺酮类(代表药物仅有氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星、诺氟沙星等几种)等三大类。值得一提的是目前抗菌滴眼剂经过长期的临床观察后，发现都有不同程度的副作用和耐药现象。如氯霉素滴眼液，应用历史已很长，耐药细菌多而使抗菌效果明显降低；而且还有可能会引起全身造血机能破坏，严重时可能还会导致死亡，国内、外都已经有过这样的药物不良反应记录。盐酸环丙沙星滴眼液经长期运用也有耐药细菌降而使抗菌效果明显低，因氟喹诺酮类药物在临床各科广泛、大量应用，主要致病菌对其耐药率正在增加。〔复旦大学附属华山医院眼科，肖以钦等，抗菌药物在眼科临床的合理应用，上海医药，2010，31 (7)〕。
[0007]在选择使用眼科抗生素药物的时候，不但要考虑药物的有效性，同时也要考虑药物的耐药性和安全性。医生在治疗感染性眼病时一般原则上针对性的以I种抗菌药物治疗为主，眼部细菌感染的药物治疗主要采用局部用药。在眼部细菌感染的病原菌中，革兰阳性菌以葡萄球菌为主，其次为链球菌、肺炎球菌等；革兰阴性杆菌则以铜绿假单胞菌多见，其次为变形杆菌和大肠杆菌等。
[0008]眼部细菌感染的种类和机体其它部位感染有很大不同，血-眼屏障和角膜上皮的存在使抗菌药物在眼内的应用具有一定特殊性。每种抗菌药物的抗菌谱与适应证不相同，眼部临床诊断、细菌学检查及其药敏试验可作为选药的重要参考。选用抗菌药物时必须了解所用药物的抗菌谱、抗菌作用特点，以便选择相应的有效药物。对病原菌不明的感染应采用广谱抗菌药物或抗菌药物联合应用。对于严重的眼部感染，细菌培养又往往获阴性结果，治疗常凭经验疗法进行。此时，针对致病菌选药有两点须注意:其一，从感染的性质和部位分析可能的致病菌；其二，是患者用药的疗效。如一种抗菌药物足量用药3~5天后临床症状仍无明显改善，则应考虑改用其它可能有效的抗菌药物治疗，以免贻误病情。所以，开发新品种的更有效、安全的眼用药物对于治疗眼部细菌感染具有重要临床治疗价值。
[0009]尤利沙星国际通用名为Ulif 1xacin,化学名为6-氟-1-甲基_4_氧代_7_ (1-哌嗪基)-4Η-(1，3)硫氮杂环并(3，2-a)喹啉_3_羧酸，噻丁啶-喹啉羧酸衍生物。尤利沙星是国内上市药物普卢利沙星的合成中间体，可以方便购得。尤利沙星结构式:
[0010]
O O
I t\`
Y
H3C
[0011]尤利沙星对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌作用，对厌氧菌、军团菌和衣原体等均有活性，抗革兰阴性菌体外活性在氟喹诺酮中是最为出色的。与环丙沙星、加替沙星和左氧氟沙星相比，尤利沙星在金葡菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌细胞内更易于蓄积，短期杀菌作用更强；特别是对于眼科危害大的铜绿假单胞菌，优于环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。此外，该品种还具有较长的抗生素后效应，比环丙沙星更为持久。体内外实验均表明，尤利沙星不仅抗菌谱广，体内活性强，具有优良的杀菌作用和抗生素后效应、细胞毒性低、向中枢神经系统移动移行少等优点。
[0012]尤利沙星虽具有优良的抗菌活性，但注射应用也有结晶尿及肾损伤.据IshidaS等的研究，对大鼠为期四周静注，3mg/kg剂量组没有发现明显问题，10、30mg/kg剂量组大鼠水消耗量和尿排量明显增加，尿沉淀物中发现结晶性物质和小上皮细胞。所以，对大鼠的NOAEL (没有观察到不良反应的药物水平)剂量应该是3mg/kg。尤利沙星化学修饰后改造成口服给药的普卢利沙星(Prulifloxacin)，普卢利沙星由日本新药公司和明治公司共同研究开发，其片剂剂型于2002年获准在日本上市。普卢利沙星是第四代氟喹诺酮类抗菌药，它是前体药物，在体内经血清酶催化水解，去除C7位上修饰基团，得到活性成分尤利沙星。尤利沙星最大特点是对包括耐药性不断增加的铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌具有较好的抗菌活性。普卢利沙星口服后代谢迅速，在体循环中一般检测不到原形药物，只能测定到其活性代谢物尤利沙星，血浆半衰期为7.7~8.9小时。
[0013]CN200610097346.3公开了普卢利沙星活性体注射剂，其中该发明直接用于静脉注射的尤利沙星注射剂，使活性药物尤利沙星直接进入血液，迅速发挥治疗作用。
[0014]CN201010128827.2公开了一种新型稳定的尤利沙星盐酸盐在制备抗感染药物中的应用，该发明以噻丁啶喹啉羧酸盐的形式直接注射给药，改善了溶解度，提高了该药物的生物利用度，同时提高了治疗效果。
[0015]CN201010133378.0公开了一种新型稳定的尤利沙星甲磺酸盐在制备抗感染药物中的应用，其中该发明以噻丁啶喹啉甲磺酸酸盐的形式直接注射给药。CN101003540公开了 6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4Η-[1，3]噻嗪[3，2_a]喹啉_3_羧酸甲磺酸盐和制备方法及其用途，该盐PH值为2..90左右。
[0016]目前，尚未有采用以尤利沙星为原料直接制备的尤利沙星滴眼液的相关报道，也没有噻丁啶类滴眼剂申报临床研究及上市使用。滴眼液属外用制剂，与注射剂给药途径、作用部位都不同，应用方法也不同，在黏度、促进吸收、抑菌剂等方面材料应用及要求有明显不同。
【发明内容】
[0017]本发明的目的是针对目前抗菌滴眼剂经过的临床应用后，发现都有不同程度的副作用和耐药现象，开发出满足 规模化生产及临床需要的尤利沙星滴眼液。
[0018]本发明也提供以尤利沙星为原料直接配制的尤利沙星滴眼液的制备方法。
[0019]本发明中所述的尤利沙星滴眼液，每毫升含尤利沙星1-5毫克，其它为眼用制剂适宜辅料或注射用水。眼用制剂适宜辅料参见中国药典2010版二部附录IG眼用制剂和滴眼剂要求、附录II药用辅料。滴眼剂中可加入调节渗透压、pH、黏度及增加药物溶解度和制剂稳定性的辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂，所用辅料不应降低药效或产生局部刺激，除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。眼用制剂辅料常见如下:
[0020](I) pH 调节剂
[0021]常用的有磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、盐酸、醋酸、氢氧化钠溶液等。
[0022](2)渗透压调节剂
[0023]常用的有氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂等。甘油有调节渗调压、稳定剂、
[0024]助溶剂等作用。
[0025](3)抑菌剂
[0026]眼用制剂中使用的抑菌剂原则上应该满足以下要求:①有效性:抑菌剂应具有广谱抗菌能力，对细菌(特别是绿脓菌)以及真菌的繁殖有抑制力或杀伤力，作用迅速。②安全性:在临床规定的使用频次和浓度内，不会对眼组织(特别是眼角膜)造成刺激及伤害。③稳定性:抑菌剂和主药以及其他辅料等成份混合后不产生化学反应，对制剂的pH、渗透压不造成负面影响；抑菌剂自身应比较稳定，耐热，可长期保存。目前眼用制剂中使用的抑菌剂，几乎都难以完全满足上面这些理想的要求，因此，需要从抑菌剂和主药以及其他成份的相容性、灭菌的影响及稳定性等角度出发，选择尽可能满足以上要求的抑菌剂。此外，由于眼用制剂中所含主药及辅料的种类、PH值、可能污染的细菌或真菌种类等不同，所需要的抑菌剂的有效浓度也会发生相应改变。
[0027]—般滴眼剂是多剂量制剂，一次使用后无法保持无菌，因此需要加入抑菌剂。所选的抑菌剂应抑菌作用迅速，抑菌效果可靠(Ih内能将金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌杀死)，有合适的ph，对眼睛无刺激，性质稳定，不与主药和附加剂发生配伍禁忌。常见在眼用制剂中的抑菌剂根据其化学结构和性质可分为以下几类:①对羟基苯甲酸酯类(尼泊金酯类)，如羟苯甲酯、羟苯乙酯等；②阳离子表面活性剂，如苯扎氯铵、苯扎溴铵等；③醇类，如三氯叔丁醇；④有机汞类，如硫柳汞、硝酸汞；⑤酸类，如山梨酸；⑥新型抑菌剂，polyquaternium(进口眼用制剂泪然处方中已有使用)。常用如苯扎氯铵、苯扎溴铵、氯化苯甲羟胺(0.01%~0.02%)、硫柳汞(0.005%~0.01%)、苯乙醇(0.5%)、三氯叔丁醇(0.35%~0.5%)、对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸丙酯混合物(对羟基苯甲酸甲酯0.03%~0.1%，对羟基苯甲酸丙酯0.01%)等。
[0028]单一的抑菌剂，常因处方的ph值不适合，或与其他成分有配伍禁忌不能达到迅速杀菌的目的。采用复合的抑菌剂可发挥协同作用。实践证实较好的配伍如下:苯扎氯铵和依地酸钠。依地酸钠本身是没有抑菌作用，但少量的依地酸钠能使其他抑菌剂对绿脓杆菌的作用增强；苯扎氯铵和三氯叔丁醇再加依地酸钠或羟苯酯类；苯氧乙醇和羟苯酯类。
[0029](4)黏度调节剂
[0030]又叫增稠剂、延效剂。适当增加滴眼剂的黏度，可使药物在眼内停留时间延长，也可使刺激性减弱。常用甲基纤维素(me)、聚乙烯醇`(pva)、聚维酮(pvp)、等。有些增稠剂可能还有增溶或促进吸收的作用，如羟丙甲纤维素、玻璃酸钠等。
[0031](5)其它(稳定剂、增溶剂与助溶剂)
[0032]对于不稳定药物，需加抗氧剂和金属螯合剂；溶解度小的药物需加增溶剂或助溶剂；大分子药物吸收不佳时可加吸收促进剂。
[0033]制备尤利沙星滴眼液必须综合考虑各种因素，结合具体实验效果来决定方案。尤利沙星的理化性质，尤利沙星为类白色或淡黄色固体，分子式C16H18FN3O3S,分子量351.4，在水中溶解度为25°C时2.7mg/ml属微溶，在酸性环境溶解增加。尤利沙星对高温、高湿有一定稳定性，具备可以配制每毫升含尤利沙星1-5毫克的制剂基本条件，但要综合设计处方、工艺，靠具体实验效果来决定方案。
[0034]滴眼液的pH值直接影响对眼部的刺激和药物的疗效。正常眼睛耐受的pH值为
5.0~9.0，pH6.0~8.0时眼睛无不适感，而人体泪液的pH值为7.4，小于5.0和大于11.4有明显刺激性。PH值的选择应兼顾药物溶解性、稳定性、及对眼部的刺激性等多种因素。尤利沙星在PH5.5时，对大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌作用比pH7时强4-16倍，为了发挥对临床难治的铜绿假单胞菌等感染的效果，同时增加尤利沙星溶解性能，本发明尤利沙星滴眼液偏酸性PH5-7，优选pH5.5±0.5。
[0035]在具体实验中，发现尤利沙星在水中不易溶解，其水溶液也不够稳定，尤利沙星水溶液特别对光照和加热不是很稳定，会随时间推移产生一些降解产物，降解会影响疗效及
产生毒副作用。
[0036]为了解决一系列技术难题，通过反复研究，筛选出一下尤利沙星滴眼液技术方案:尤利沙星滴眼液，每毫升含有尤利沙星1-5毫克，其它为适宜眼用辅料及注射用水。，优选尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星1-5毫克，适宜眼用辅料为渗透压调节剂1-20毫克，抑菌剂适量(0.0001-5毫克)，黏度调节剂0.2-0.5毫克及注射用水。渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、硼酸、氯化钾及甘油；黏度调节剂选自甲基纤维素、聚乙烯、聚维酮、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠；抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、苯乙醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯类。该尤利沙星滴眼液pH为5-7，pH调节剂选自磷酸盐缓冲液(磷酸盐缓冲液、沙氏磷酸盐缓冲液)、硼酸系列缓冲液(硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液、巴氏硼酸盐缓冲液)、吉斐氏缓冲液、醋酸盐系列缓冲液(醋酸-醋酸钠缓冲液、醋酸盐缓冲液)、醋酸钠-硼酸缓冲液、盐酸、醋酸、氢氧化钠溶液； [0037]优选技术方案之一是:每只成品每毫升含有尤利沙星2毫克，渗透压调节剂9毫克，抑菌剂0.7毫克，黏度调节剂0.35毫克。其中渗透压调节剂为氯化钠9毫克、葡萄糖12毫克或氯化钠4毫克与葡萄糖7毫克混合物；抑菌剂为对羟基苯甲酸甲酯0.5毫克和对羟基苯甲酸丙酯0.15毫克；黏度调节剂为甲基纤维素0.35毫克。所述尤利沙星滴眼液pH值为5.0-7.0，优选pH值为5.5±0.5。pH调节剂选自磷酸盐缓冲液(如磷酸盐缓冲液、沙氏磷酸盐缓冲液)、硼酸系列缓冲液(硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液、巴氏硼酸盐缓冲液)、吉斐氏缓冲液、醋酸盐系列缓冲液(醋酸-醋酸钠缓冲液、醋酸盐缓冲液)、醋酸钠-硼酸缓冲液、盐酸、醋酸、氢氧化钠溶液等。
[0038]本发明的制备方法是以尤利沙星为原料制备，每毫升含尤利沙星1-5毫克，其它为眼用辅料及注射用水。根据尤利沙星溶于酸性介质的性质，采用主、辅料单独配制的方法:尤利沙星加适量注射用水，调PH值6~7全溶；再与渗透压调节剂、黏度调节剂、抑菌剂溶液等混合，加注射用水至足量，半成品检查含量、PH值合格后，经100°C 30min流通蒸气灭菌，无菌分装，包装即得。
[0039]本发明所述尤利沙星滴眼液可有效预防和治疗眼部敏感菌感染，具有以下特点:
[0040]1、抗菌谱广。尤利沙星滴眼液对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗
[0041]菌作用，比第三代氟喹诺酮如环丙沙星、左氧氟沙星等对军团菌和衣原体
[0042]等均有活性，抗革兰阴性菌体外活性在氟喹诺酮中是最为出色的。与环丙
[0043]沙星、加替沙星和左氧氟沙星相比，尤利沙星在金葡菌、大肠埃希菌和铜
[0044]绿假单胞菌细胞内更易于蓄积，短期杀菌作用更强；特别是对于眼科危害
[0045]大的铜绿假单胞菌，优于环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。
[0046]2、具有长效的特点，较长的抗生素后效应。尤利沙星滴眼液不仅抗菌谱广，体内活性强，具有优良的杀菌作用，而且体内代谢时间长还具有抗生素后效应，具有长效的特点。
[0047]3、毒副作用低。尤利沙星滴眼液细胞毒性低、向中枢神经系统移动移行少等优点，且刺激性小，适合在眼部使用。
[0048]4、本尤利沙星滴眼液以尤利沙星为原料直接制备，生产工艺方便简单、周期短，质量稳定，满足规模化生产需要。
[0049]总之，本尤利沙星滴眼液对特别是耐药性不断增加的铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌感染，生物利用度高，眼内停留时间长，抗生素后效应突出，有利于减小药物的滥用，治疗效果好同时成本低，生产工艺方便简单、周期短，满足规模化生产需要，对于治疗日益耐药的眼部感染性疾病有实际意义。
[0050]本发明尤利沙星滴眼液，以尤利沙星为原料制备，每毫升含尤利沙星1-5毫克，其它为适宜眼用辅料及注射用水。尤利沙星滴眼液通过处方设计，实验筛选，含量测定、稳定性实验、毒性实验结果等满足如下条件:
[0051](一)含量测定
[0052]本品尤利沙星含量为标示量的90-110%。
[0053](二)稳定性实验
[0054]本品经模拟上市包装，在室温长期留样24个月，各项指标与O天比较无明显变化。有效期暂定为2年。
[0055](三)pH
[0056]尤利沙星滴眼液pH值为5.0-7.0。综合考虑尤利沙星滴眼液溶解性、稳定性、及抗菌特性，pH值优选5.5 ±0.5。
[0057](四)毒性试验
[0058]1、过敏试验:对参加试验的豚鼠20只，每隔日肌注尤利沙星滴眼液0.5ml，共三次，然后分成两组，第一组 在首次注射后第14日腹腔注射Iml滴眼液，第二组在首次注射后第21日颈静脉注射Iml滴服液，立即观察反应。结果都未出现用爪搔鼻、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难、大小便失禁、休克和死亡等过敏反应。
[0059]2、刺激性试验:A、给成年健康日本大耳白兔20只，每组10只两眼分别用尤利沙星滴眼液及生理盐水各2滴滴眼，隔一定时间后，栓查泪液分泌及结膜反应情况。结果与生理盐水为对照比较，泪液分泌和结膜反应均正常。给药1、2、4、24、48、72h及7天，检查成年健康日本大耳白兔眼睛结果表明，结膜、角膜、虹膜刺激反应，尤利沙星滴眼液对眼无刺激性。
B、15名自愿受试者，每天滴3次，每次2滴，连续3天，结果给药后受试者眼局部无不适，未见异常体征。
[0060]3、亚急性毒性试验:对小鼠10只，日滴服两次，连续15日后，检查体重及肝脏均未见毒性反应。
【具体实施方式】
[0061]以下通过【具体实施方式】进一步说明本发明，但不作为本发明的限制。以下尤利沙星滴眼液制备用辅料为符合滴眼剂眼用辅料要求，试剂为分析纯。
[0062]实施例1
[0063]尤利沙星滴眼液，每毫升含有尤利沙星3mg，聚乙烯吡咯烷酮40mg、羟苯乙酯0.3mg0
[0064]处方:
[0065]尤利沙星30g
[0066]聚乙烯吡咯烷酮(即聚维酮PVP) 400g
[0067]轻苯乙酯3g
[0068]醋酸20mL[0069]甘油适量
[0070]醋酸缓冲液适量
[0071]注射用水加至10L。
[0072]制备工艺:
[0073]取尤利沙星30g溶于含醋酸20mL的2L注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮400g、羟苯乙酯3g、甘油300ml溶于5L注射用水，加热溶解；将二液合并，滤过，自滤器加入醋酸缓冲液，加注射用水至10L，半成品检查含量合格，调节pH值至5.0，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0074]PVP合成高分子既溶于水，又溶于大部分有机溶剂、毒性很低，具有优异的溶解性能及生理相容性。以PVP为载体的尤利沙星滴眼液具有一定的黏度，流动性小，滴入眼内可在眼球表面形成一层薄药膜，具有一定延迟释放作用，延长药物在眼内的作用时间和提高药物的稳定性，可减少刺激性， 缩短疗程，迅速解除病灶的充血和水肿，用药方便，减少用药次数。
[0075]实施例2
[0076]尤利沙星滴眼液，成品每毫升含有尤利沙星lmg，聚乙烯吡咯烷酮40mg、羟苯乙酯0.4mg。
[0077]处方:
[0078]尤利沙星5g
[0079]聚乙烯吡咯烷酮200g
[0080]轻苯乙酯2g
[0081]醋酸IOmL
[0082]甘油适量
[0083]醋酸盐缓冲液适量
[0084]注射用水加至5L。
[0085]制备工艺:
[0086]取尤利沙星5g溶于含醋酸IOmL的IL注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮200g、羟苯乙酯1.5g、甘油150ml溶于3L注射用水，加热溶解；将二液合并，滤过，自滤器加入醋酸缓冲液，加注射用水至约5L，调节pH值至6.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0087]实施例3
[0088]尤利沙星滴眼液，成品每毫升含有尤利沙星lmg，聚乙烯吡咯烷酮40mg、羟苯乙酯0.3mg0
[0089]处方:
[0090]尤利沙星IOg
[0091 ] 聚乙烯吡咯烷酮400g
[0092]轻苯乙酯3g
[0093]醋酸20mL
[0094]甘油适量
[0095]醋酸缓冲液适量[0096]注射用水加至10L。
[0097]制备工艺:
[0098]取尤利沙星IOg溶于含醋酸20mL的2L注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮400g、羟苯乙酯3g、甘油300ml溶于5L注射用水，加热溶解；将二液合并，滤过，自滤器加入醋酸缓冲液，加注射用水至配制量10L，调节pH值至5.5，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，半成品检查含量合格，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0099]实施例4
[0100]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星2mg，聚乙烯吡咯烷酮40mg、羟苯乙酷 0.3mg、甘油 0.03ml。
[0101]处方:
[0102]尤利沙星50g
[0103]聚乙烯吡咯烷酮400g
[0104]羟苯乙酯3g
[0105]醋酸20mL
[0106]甘油适量
[0107]醋酸缓冲液适量
[0108]注射用水加至IOL
[0109]制备工艺:
[0110]取尤利沙星50g溶于含醋酸20mL的2L注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮400g、羟苯乙酯3g、甘油300ml溶于5L注射用水，加热溶解；将二液合并，滤过，自滤器加入醋酸缓冲液，加注射用水至配制量10L，调节pH值至5.5±0.5，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，半成品检查含量合格，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0111]实施例5
[0112]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星lmg，对羟基苯甲酸甲酯0.42mg、对羟基苯甲酸丙酯0.065mg、氯化钠3.8mg、甘油0.01ml。
[0113]处方:
[0114]尤利沙星IOg
[0115]对羟基苯甲酸甲酯4.2g
[0116]对羟基苯甲酸丙酯0.65g
[0117]氯化钠38g
[0118]甘油100ml
[0119]硼酸缓冲液适量
[0120]注射用水加至10L。
[0121]制备工艺:
[0122] 取尤利沙星IOg溶于加热4L注射用水中；另取对羟基苯甲酸甲酯4.2g、对羟基苯甲酸丙酯0.65g、氯化钠38g、甘油100ml，加入5L注射用水，加热溶解；将二液合并，滤过，自滤器加入硼酸缓冲液，加注射用水至10L，半成品检查含量合格，调节pH值至5.5±0.5，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0123]实施例6[0124]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星3mg，赖氨酸5mg、三氯叔丁醇
4.4mg、氯化钠6.4mg、l, 2丙二醇0.22g、甲基纤维素0.3mg、卵磷脂0.5mg。
[0125]处方:
[0126]尤利沙星 15g
[0127]赖氨酸25g
[0128]三氯叔丁醇22g
[0129]氯化钠32g
[0130]1,2 丙二醇 Llg
[0131]甲基纤维素1.5g
[0132]卵磷脂2.5g
[0133]磷酸盐缓冲液适量
[0134]注射用水加至5L
[0135]制备工艺:
[0136]取尤利沙星15g溶于含赖氨酸25g、卵磷脂2.5g的注射用水中；另取处方量三氯叔丁醇、氯化钠、1，2丙二醇、甲基纤维素1.5g溶于适量注射用水，搅拌溶解；将二液合并，滤过，加入适量磷酸盐缓冲液，`加注射用水至配制量，调节PH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0137]实施例7
[0138]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星2mg，卵磷脂0.5mg、赖氨酸3mg、氯化钠9mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg和对羟基苯甲酸丙酯0.16mg、甲基纤维素0.35mg。
[0139]制备工艺:
[0140]取尤利沙星IOg溶于含赖氨酸15g、卵磷脂2.5g的注射用水中；另取氯化钠45g、对羟基苯甲酸甲酯2.5g和对羟基苯甲酸丙酯0.Sg、甲基纤维素1.75g溶于适量注射用水，搅拌溶解；将二液合并，滤过，加入适量磷酸盐缓冲液，加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0141]实施例8
[0142]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星Img，卵磷脂0.5mg、赖氨酸3mg、葡萄糖12毫克、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg和对羟基苯甲酸丙酯0.16mg、甲基纤维素0.35mg0
[0143]制备工艺:
[0144]取尤利沙星5g溶于含赖氨酸15g、卵磷脂2.5g的注射用水中；另取葡萄糖60克、对羟基苯甲酸甲酯2.5g和对羟基苯甲酸丙酯0.Sg、甲基纤维素1.75g溶于适量注射用水，搅拌溶解；将二液合并，滤过，加入适量磷酸盐缓冲液，加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0145]实施例9
[0146]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星5mg，卵磷脂0.5mg、赖氨酸3mg、葡萄糖12毫克、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg和对羟基苯甲酸丙酯0.16mg、甲基纤维素0.35mg0
[0147]制备工艺:
[0148]取尤利沙星25g溶于含赖氨酸15g、卵磷脂2.5g的注射用水中；另取葡萄糖60克、对羟基苯甲酸甲酯2.5g和对羟基苯甲酸丙酯0.Sg、甲基纤维素1.75g溶于适量注射用水，搅拌溶解；将二液合并，滤过，加入适量磷酸盐缓冲液，加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0149]实施例10
[0150]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星3mg，卵磷脂0.5mg、赖氨酸3mg、葡萄糖7毫克、氯化钠4毫克、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg和对羟基苯甲酸丙酯0.16mg、甲基纤维素0.35mg。
[0151]制备工艺:
[0152]取尤利沙星15g溶于含赖氨酸15g、卵磷脂2.5g的注射用水中；另取葡萄糖35克、氯化钠20克、对羟基苯甲酸甲酯2.5g和对羟基苯甲酸丙酯0.Sg、甲基纤维素1.75g溶于适量注射用水,加热搅拌溶解；将二液合并,滤过,加入适量磷酸盐缓冲液,加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0153]实施例11
[0154]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星3mg，葡萄糖12毫克、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg和对羟基苯甲酸丙酯0.16mg、甲基纤维素0.35mg。
[0155]制备工艺:
[0156]取尤利沙星15g溶于含赖氨酸15g、卵磷脂2.5g的注射用水2L中；另取葡萄糖35克、氯化钠20克、对羟基苯甲酸甲酯2.5g和对羟基苯甲酸丙酯0.Sg、甲基纤维素1.75g溶于适量注射用水，加热搅拌溶解；将二液合并，滤过，加入适量磷酸盐缓冲液，加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0157]实施例12
[0158]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星lmg，葡萄糖12毫克、5%的苯扎溴铵0.004ml、甲基纤维素0.35mg。
[0159]制备工艺:
[0160]取尤利沙星5g溶于注射用水2L中；另取葡萄糖60克、5%的苯扎溴铵20ml、甲基纤维素1.75g溶于适量注射用水，加热搅拌溶解；将二液合并，滤过，加入适量磷酸盐缓冲液，加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0161]实施例13
[0162]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星lmg，氯化钠7毫克、5%的苯扎溴铵0.004ml、羟丙甲基纤维素3mg。
[0163]制备工艺:[0164]取尤利沙星5g溶于注射用水2L中；另取氯化钠35克、5%的苯扎溴铵20ml、羟丙甲基纤维素15g溶于适量注射用水，加热搅拌溶解；将二液合并，滤过，加入适量磷酸盐缓冲液，加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0165]实施例14
[0166]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星lmg，玻璃酸钠I毫克、苯扎氯铵
0.5mg、氯化钠 5mg。
[0167]制备工艺:
[0168]取尤利沙星Ig溶于50°C注射用水700ml中；另取氯化钠5克、苯扎氯铵0.5g、玻璃酸钠Ig溶于200ml注射用水，50°C加热搅拌溶解；将二液合并，滤过，冷却，加入适量磷酸盐缓冲液，冷却加注射用水至配制量1L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经IOO0C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0169]实施例15
[0170]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星lmg，玻璃酸钠I毫克、硫柳汞
0.01mg、氯化钠 5mg。
[0171]制备工艺:
[0172]取尤利沙星Ig溶于50°C注射用水700ml中；另取氯化钠5克、硫柳汞0.01g、玻璃酸钠Ig溶于200ml注射用水，50°C加热搅拌溶解；将二液合并，滤过，冷却，加入适量磷酸盐缓冲液，冷却加注射用水至配制量1L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经IOO0C 30min流通蒸气灭菌，冷却`至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0173]实施例16
[0174]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星lmg，氯化钠7毫克、5%的苯扎溴铵0.004ml、羟丙甲基纤维素3mg。
[0175]制备工艺:
[0176]取尤利沙星5g溶于注射用水2L中；另取氯化钠35克、5%的苯扎溴铵20ml、羟丙甲基纤维素15g溶于适量注射用水，加热搅拌溶解；将二液合并，滤过，加入适量吉斐氏缓冲液，加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0177]实施例17
[0178]尤利沙星滴眼液，每只成品每毫升含有尤利沙星lmg，氯化钠7毫克、5%的苯扎溴铵0.004ml、羟丙甲基纤维素3mg。
[0179]制备工艺:
[0180]取尤利沙星5g溶于注射用水2L中；另取氯化钠35克、5%的苯扎溴铵20ml、羟丙甲基纤维素15g溶于适量注射用水，加热搅拌溶解；将二液合并，滤过，加入适量醋酸钠-硼酸缓冲液，加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，冷却至室温，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
[0181]以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利 的保护范围应以所附权利要求为准。
【权利要求】
1.一种尤利沙星滴眼液，其特征在于，以尤利沙星为原料制备，每毫升含尤利沙星1-5毫克，其它为适宜眼用辅料及注射用水。
2.如权利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特征在于，所述眼用辅料含PH调节剂、渗透压调节剂、黏度调节剂、抑菌剂，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、硼酸、氯化钾、甘油；黏度调节剂选自甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠；抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、苯乙醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯类；PH调节剂选自磷酸盐缓冲液、硼酸系列缓冲液、吉斐氏缓冲液、醋酸盐系列缓冲液、醋酸钠-硼酸缓冲液、盐酸、醋酸、氢氧化钠溶液。
3.如权利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特征在于，所述黏度调节剂选自甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、玻璃酸钠。
4.如权利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、硼酸、氯化钾、甘油。
5.如权利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特征在于，所述pH调节剂选自磷酸盐缓冲液、硼酸系列缓冲液、吉斐氏缓冲液、醋酸盐系列缓冲液、盐酸、醋酸、氢氧化钠溶液。
6.如权利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特征在于，每毫升含有尤利沙星1-5毫克，适宜眼用辅料为渗透压调节剂1-20毫克、抑菌剂适量、黏度调节剂0.2-0.5毫克及注射用水。
7.如权利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特征在于，pH值5-7。
8.如权利要求1所述的尤利沙星滴眼液，其特征在于，pH值5.5±0.5。
9.如权利要求1所述的尤利沙星·滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:尤利沙星加适量注射用水，使全溶；再与适宜眼用辅料混合溶解，加注射用水至足量，半成品检查含量、PH值合格后，经流通蒸气灭菌，无菌分装，包装即得。
10.如权利要求9所述的尤利沙星滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:取尤利沙星5-25g溶于含醋酸IOmL的IL注射用水中；另取聚乙烯吡咯烷酮200g、羟苯乙酯·1.5g、甘油150ml溶于3L注射用水，加热溶解；将二液合并，滤过，自滤器加入醋酸缓冲液，冷却加注射用水至配制量5L，调节pH值至5.5±0.5，半成品检查含量合格，经100°C 30min流通蒸气灭菌，用0.22um微孔滤膜过滤，无菌分装，包装即得。
【文档编号】A61K47/32GK103705449SQ201310739855
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月26日 优先权日:2013年12月26日
【发明者】罗成, 应军, 倪庆纯 申请人:广州医药研究总院有限公司