用于测量人体血液中葡萄糖浓度的方法
【专利摘要】本方法涉及通过将电极固定在人体上来对人体区域在高频和低频下的阻抗(ZHF)和(ZLF)进行测量。在人体区域组织中包含的液体体积的估算基于ZHF值得到。在人体区域组织中包含的细胞外液的体积的估算基于ZLF值得到。细胞外液体积中代谢组分部分的增量(所述代谢组分与人体的能量载体的合成和利用有关)通过下述步骤得出：计算全部液体体积相对于先前获得的测量值的增量，计算细胞外液体积相对于先前获得的测量值的增量，以及随后计算所述全部液体体积的增量和细胞外液体积的增量之间的差值。葡萄糖浓度的增量值是通过所述细胞外液体积的代谢组分的增量的归一化得到的。人体血液中葡萄糖浓度G(tk)是由所述葡萄糖浓度增量值和先前阶段测量的血液中的葡萄糖浓度值加和得到。本方法使得可以通过非侵入性测量以高测量精度确定人体血液中葡萄糖浓度。
【专利说明】用于测量人体血液中葡萄糖浓度的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及人类健康体检的非外科手术方法，S卩，通过人体部分的电阻抗检测结果来确定人体血液中的葡萄糖浓度的方法。
【背景技术】
[0002]基于人体部分的电阻抗或电阻抗组分的测量结果来确定人体血液中葡萄糖浓度的非侵入性方法是已知的。
[0003]例如，一种检测人体血液中糖含量的方法记载于[RU Pat.N0.2073242, G01N33/4,1997]，其中，基于放在传感器的电场中的手指的介质电导率变化来确定糖含量水平。
[0004]另一种监测人体血糖含量的方法记载于[RU Pat.N0.2088927, G01N33/49,1997]，其中，通过人体对振荡电路元件的直接作用导致包含在高频发生器中的次级电路的振荡电路的电抗发生改变来进行测量。通过这种方法，基于在高频发生器中的次级电路的电流变化来确定血糖含量。
[0005]另一种方法记载于[U.S.Pat.N0.5792668，GO 1N27/00，1998]，其中，对人体反射或穿过人体的高频辐射进行光谱分析。直射和反射(或透射)波之间的相移表征了是电阻抗中的电抗组分，这代表了通过这种方法测量的一个参数。血液中所包含物质的浓度(特别是血糖浓度)是基于相位谱的被测量的参数来确定的。
[0006]另一种已知方法的实例记载于RU Pat.N0.9703U1, A61B5/00,1999中所述的一种设备。使用该设备按如下方法确定葡萄糖浓度:测量在两个频率下的人体区域的阻抗，确定阻抗中的电容组分并将得到的电容组分的值转化为病人的血液中葡萄糖浓度。
[0007]一种测量人体血液中葡萄糖浓度的非侵入性方法记载于[U.S.Pat.N0.6517482，A61B5/00,2003]。该方法是基于若干频率下两个电极之间阻抗的测量并且在测量值基础上得到葡萄糖浓度值。
[0008]另一种已知的确定血液中葡萄糖浓度的非侵入性方法包括通过两对四电极传感器测量电传输函数[RU Pat.N0.2342071，A61B5/053，2008]。血液中葡萄糖的浓度基于预先指定的数学模型来确定。
[0009]另一种确定人体血液中葡萄糖浓度的方法记载于[U.S.Pat.N0.7050847，A61B5/00，2006]，其中，在不同频率下用传感器来测量人体区域的阻抗。在高频阻抗值与人体组织内液体体积相关，而在低频阻抗值与细胞外液的体积相关。基于测量值确定人体生物液体的参数，然后由这些参数得到人体血液中葡萄糖浓度。
[0010]但是，以上所述方法都具有一个共同的缺点一即，通过使用这些方法得到的人体血液中葡萄糖浓度数值在测量精度方面低于使用直接侵入性方法所获得的数值。但同时，由于侵入性方法需要米取血液样本，所以在方便和安全性方面低于非侵入性方法。
[0011]本发明要解决的一个技术问题包括提供一种用于人体血液中葡萄糖浓度的连续确定的非侵入性方法，这种方法与目前已知的非侵入性方法相比的特点是精度更高。
【发明内容】
[0012]一种测量人体血液葡萄糖浓度的方法，所述方法包括下述步骤:
[0013]使用贴附到人体某区域的间隔的电极，以预定的时间间隔对所述区域的高频阻抗的值和低频阻抗的值进行连续测量；
[0014]使用高频阻抗的测量值来确定在电极之间的区域的组织内液体的估测体积；
[0015]使用低频阻抗的测量值来确定体在电极之间的区域的组织内细胞外液的估测体积；
[0016]通过下述步骤确定细胞外液的体积中代谢组分的增量:
[0017]确定液体的估测体积相对于先前测量的液体体积值的增量；
[0018]确定细胞外液的估测体积相对于先前测量的细胞外液的体积值的增量；
[0019]确定液体的估测体积的增量和细胞外液的估测体积的增量之间的差异；
[0020]通过对细胞外液体积的代谢组分的增量进行归一化，来确定血糖浓度的增量；
[0021]通过血糖的浓度的增量和先前确定的血液中浓度的加和来确定血糖浓度；
[0022]其中确定在第一时间间隔的血糖浓度包括将在第一间隔时间浓度的增量和初始血糖浓度进行加和。
[0023]所述方法的主要物理方法包括测量人体区域内液体体积。人体中的水占体重的70%，而且并不是存在于人体内的单一空间中，而是分布在身体组织中。血管壁和细胞膜(其中包括人体所有组织)作为液体的边界。通常认为分为三个含水空间:细胞内液、血管内液体(血浆流体)和细胞间液体(填充细胞间隙的液体)。
[0024]细胞内液或包含在组织细胞内的液体以及红细胞约占人体重量的30-40%。
[0025]血管内液体和细胞间液占据细胞外液的空间，约占人体重量的20%。
[0026]上述每类液体中都存在用于维持细胞生命的物质或将在人体内被处理或再加工而发挥其重要活性的产物。这些物质在人体中发挥重要活性的过程中要移动穿过细胞膜从一个空间至另一个空间。这种运动的驱动力之一是由于物质在膜不同侧的浓度差(浓度梯度)而产生的渗透压。
[0027]代谢过程的动态平衡是在安静状态下观察到的。渗透压浓度梯度(例如，在食物摄取后随着葡萄糖从胃肠道流入)的出现迫使水穿过细胞膜朝向固体溶质浓度更高的空间的方向移动。这个过程的结果就是水的分区体积会被改变。但随后调控机制采取行动来努力恢复这些空间的平衡受到的干扰。换句话说，人体的水空间体积的变化有典型(循环)的特殊特征。可以使用这些特殊特征作为人体内代谢过程特征的指示，如食物摄入后人体血液中葡萄糖浓度的增加。
[0028]所述方法的基于在人体部位阻抗的周期性测量的过程中确定人体水空间的即时变化，并由此估算血液中的葡萄糖浓度的增加或减少这。
[0029]在所述方法的具体实施方案中，进行以下步骤。
[0030]人体血液中葡萄糖浓度的初始值在最开始的测量中确定(使用一种可替代方法——侵入性或非侵入性的)。，这一绝对值对于每个人是独特的，它不仅决定了葡萄糖浓度变化的动力学性质，而且决定其在人类生命活动不同时期的绝对值。
[0031]具体而言，可以将至少两个电极安装在距离彼此一定的距离(优选人体外周区域，如手指或手臂)，以用于测量人体区域的阻抗。
[0032]在高频和低频下，以1秒至10分钟的预定时间间隔对人体区域进行阻抗测量。为了所述方法的硬件实现的方便，这些时间间隔应该相等。
[0033]在测量过程中记录食物摄入的时刻，这个事件是用来调整供应人体的葡萄糖动力学的指标。
[0034]具体地说，基于在时间点tk、高频和低频下确定人体区域阻抗测量值来实施所述方法时，确定以下参数:
[0035]1)电极之间的人体区域的组织所包含的液体体积W_(tk)由下述公式计算:
[0036]ffSUffl(tk) = A.L2/ZHF(tk)
[0037]其中，L是两电极之间的距离
[0038]ZHF (tk)是在时间tk时测量的高频HF阻抗；
[0039]A是校准系数，被确定为:
[0040]A = Vsum.Zhf/L2
[0041]其中:Vsum是电极之间的区域中组织的液体体积的初步测定值；
[0042]ZHF是初步确定的高频HF阻抗；
[0043]2)ffout(tk)是电极之间的区域组织的细胞外液的体积，根据以下公式确定:
[0044]ffout (tk) = B.L2/Zlf (tk)
[0045]其中，ZLF(tk)是在时间tk时测量的低频LF阻抗；
[0046]B是校正因子，计算为:
[0047]B = Vout.Zlf/L2
[0048]其中，Vout是初步确定的电极之间的区域的细胞外液的体积；
[0049]ZLF是初步确定的低频LF阻抗；
[0050]3) Affosm(tk)是代谢组分的增量，被确定为:
[0051]Δ ffosm (tk) = [Wsum (tk_!) -ffsum (tk) ] -Ka [ffout (tk_!) -ffout (tk)],
[0052]其中，Wsum(tk_!)是在时间k时测量的电极之间人体区域组织液体的体积；
[0053]ffout (tk_!)——在时间k时测量的电极之间人体区域组织细胞外液的体积；
[0054]Ka是依赖于人类血细胞比容体积的因子，其选择范围为从1.2至2.1 ;
[0055]4) AG(tk)是血糖浓度的增量，被确定为:
[0056]Δ G (tk) = Affosm(tk) * KE.KPE/Kg
[0057]其中，Kg是归一化因子，范围从0.005 I2毫摩尔-1至0.006 I2毫摩尔^ ;
[0058]KE是一因子，其选择范围在膳食摄入前从0.23至0.4，摄入后的选择范围从0.6至1.0 ；
[0059]KPE是与从膳食摄入后20分钟至45分钟测量血液中葡萄糖的浓度相对应的因子，其中:
[0060]Κρκ = 1，若 AWosm(tk)大于 0 ;
[0061]KPE = -1，若 Affosm(tk)小于 0。
【专利附图】
【附图说明】
[0062]通过以下附图来说明本发明。
[0063]图1示出了第一志愿者血液中葡萄糖浓度的确定结果。
[0064]图2示出了第二志愿者血液中葡萄糖浓度的确定结果。
[0065]图3示出了第三志愿者血液中葡萄糖浓度的确定结果。
[0066]图la，2a和3a示出了通过使用不同的方法(包括本发明的方法)确定葡萄糖浓度的差异的图表，而图lb，2b和3b示出了阻抗和温度的测量值的图表。
【具体实施方式】
[0067]本方法通过以下方式来完成。
[0068]将两个电极彼此间隔距离L固定在人身体区域上。优选将电极固定在外周身体区域——例如在胳膊上，具体地说，在前臂或手指上。使用环绕前臂或手指的环形电极将获得最好的结果。
[0069]由于本发明要保护的方法是基于计算人体血液中葡萄糖浓度增加的值，然后将计算值相加，因此在阻抗测量之前，应该先测量血糖浓度(使用其他方法-侵入性或非侵入性的)，并将该阻抗测量值作为初始值。
[0070]在两个频率下测量电极之间人体区域的阻抗:高频HF和低频LF。高频HF的选择范围从200 kHz至2 MHz ;低频LF选择范围从20 kHz至80kHz。可以使用一种已知的方法来测量身体区域组织的电阻抗组件的电阻抗——具体来说，通过辐射高频振荡随后通过电容式传感器测量阻抗。人体区域的阻抗测量的时间间隔选择范围为从1秒至10分钟。
[0071]在测量的过程中记录食物摄入量的时刻(表征了葡萄糖从外界供给进入人体)。这样做是为了获得与葡萄糖有关的细胞外液体积的代谢组分的增量，要考虑从所记录的开始食物摄入时刻经历的时间。
[0072]基于人类血液中初始的葡萄糖浓度量，在高、低频下对人身体区域阻抗进行连续测量，并考虑进食的时刻，通过以下方法得到人体血液中的葡萄糖浓度。
[0073]1.考虑电极之间的距离L，基于在高频HF、时间点tk_ZHF(tk)测量的人体区域阻抗值，得到电极之间的包含在人体区域中包含的液体体积Wsum(tk)，如下:
[0074]ffSUffl(tk) = A.L2/ZHF(tk)
[0075]其中:A -校正因子，计算公式为:
[0076]A = VSUffl.Zhf/L2。
[0077]在此，Vsum—电极之间的人体区域的组织中包含的液体体积值(预先已获得)。这个值可以例如使用选为阻抗测量的人体区域解剖关系来计算。另外，在高频下测量的人体区域的阻抗值ZHF(在使用根据本发明要保护的用于确定人体血液中葡萄糖浓度方法的测量开始前预先获得)用于获得校正因子A。
[0078]2.考虑到电极之间的距离L，基于在低频LF、在时间点tk_Zw(tk)测量的人体区域阻抗值，得出电极之间的人体区域组织中包含的细胞外液的体积W- (tk)，如下:
[0079]Wout(tk) = B*L2/ZLF(tk),
[0080]其中:B -校正因子，计算公式为:
[0081]B = Vout.Zlf/L2。
[0082]在此，V-—电极之间的人体区域中包含的细胞外液的体积值(预先已获得)。这个值可以例如使用选为阻抗测量的人体区域解剖关系来计算。另外，在低频下测量的人体区域的阻抗值用于确定校正因子B。这一阻抗值在使用根据本发明的用于确定人体血液中葡萄糖浓度方法的测量开始之前被确定。
[0083]3.然后，用所获得的电极之间的人体区域组织中包含的液体体积值和电极之间的人体区域组织中包含的细胞外液的体积，来计算细胞外液体积的代谢组分的增量Aff0Sffl(tk)。针对时间点tk的阻抗测量值和先前在时间点k的测量值获得的液体体积值被用于这一计算。细胞外液体积代谢组分的增量的计算公式为:
[0084]Δ ffosm (tk) = [Wsum (tk_!) -ffsum (tk) ] -Ka [ffout (tk_!) -ffout (tk)],
[0085]其中:Wsum (tk)——电极之间的人体区域组织中包含的液体体积，针对当前在时间点上tk的测量值；
[0086]ffsum (tk_!)——电极之间的人体区域组织中包含的液体体积，针对先前在时间点上tk_i的测量值；
[0087]ffout (tk)——电极之间的人体区域组织中包含的细胞外液的体积，针对当前在时间点上tk的测量值；
[0088]ffout (tk_!)——电极之间的人体区域组织中包含的细胞外液的体积，针对先前在时间点上k的测量值；
[0089]Ka——依赖于人类血细胞比容值的因子(这个因子选择范围从1.2至2.1)。
[0090]4.人体血液中葡萄糖浓度的增量值的确定基于所获得的AW_(tk)值，并考虑食物摄入的时刻:
_] Δ G (tk) = Affosm(tk).KE.KPE/Kg,
[0092]其中:Kg是归一化因子，其选择范围从0.005 I2毫摩尔-1至0.006 I2毫摩尔'
[0093]KE是依赖于食物摄入的因子；当在进食之前确定人体血液中葡萄糖浓度时，&值的选择范围从0.23至0.4，而当在进食之后确定人体血液中葡萄糖浓度时，KE值的选择范围从0.6至1.0 ;
[0094]KPE是用于确定进食后20至45分钟期间人体血液中葡萄糖浓度的因子，这个因子的值取1或-1，取决于所述细胞外液体积的代谢组分的增量的信号，根据以下规则:
[0095]若细胞外液体积的代谢组分的所述增量AW.Uk)大于0, KPE = 1,
[0096]若细胞外液体积的代谢组分的所述增量AW.Uk)小于0, KPE = -1。
[0097]5.人体血液中葡萄糖浓度在时间点tk的最终值由以下公式得出:
k
[0098]
*=1 ，
[0099]其中:?是人体血液葡萄糖浓度初始值；
[0100]AG(ti)是从测量开始时至时间点tk人体血液中葡萄糖浓度的全部增量值，其中i={1， k}。
[0101]因此，在知道人体血液中葡萄糖浓度的初始值&，并在高频和低频下定期测量人体区域的阻抗ZHF(tk)和2^(4)，我们可以获得人类血液中葡萄糖浓度的当前值。本发明可以通过非常简单的测量装置来实施，所述装置能够计算表征人体组织内水空间的变化量的上述参数，最后得到人体血液中葡萄糖浓度的当前值，包括考虑到人类的个体生理特征和食物摄取的时刻。
[0102]实施例
[0103]实施例1.对健康志愿者#1测暈数据的处理。
[0104]38岁的健康男性，进食了(食物负载)300克的甜饮料(百事可乐)。图lb显示了阻抗值变化ZHF和Zu以及由位于前臂上的传感器记录的温度T°C的图，而图la显示的是志愿者#1血液中葡萄糖浓度的变化图。各点表示在测量过程中血液样本的值(使用RocheAccu-Chek Active glucomete)。150分钟间隔测量的平均误差等于6.8%。
[0105]实施例2.对健康志愿者#2测暈数据的处理。
[0106]45岁的健康男性，进食了 (食物负载)两杯200克的甜饮料(百事可乐)。图2b显示了阻抗值变化ZHF和Zu以及由位于前臂上的传感器记录的温度T°C的图，而图2a显示的是志愿者#2血液中葡萄糖浓度的变化图。各点表示在测量过程中血液样本的值(使用Roche Accu-Chek Active glucomete)。140分钟间隔测量的平均误差等于7.2%。
[0107]实施例3.对健康志愿者#3测暈数据的处理。
[0108]42岁的健康男性，复合进食(食物负载)200克的甜饮料(百事可乐)以及香蕉。图3b显示了阻抗值变化ZHF和Zw以及由位于前臂上的传感器记录的温度T°C的图，而图3a显示的是志愿者#3血液中葡萄糖浓度的变化图。各点表示在测量过程中血液样本的值(使用Roche Accu-Chek Active glucomete)。150分钟间隔测量的平均误差等于9.5%。
[0109]所进行的试验表明，本发明要求保护的方法与已知的非侵入性的方法相比，其特征是在确定人体血液中葡萄糖浓度值时的误差更小。
【权利要求】
1.一种测量人体血液葡萄糖浓度的方法，所述方法包括下述步骤: 使用贴附到人体某区域的间隔的电极，以预定的时间间隔对所述区域的高频阻抗的值和低频阻抗的值进行连续测量； 使用高频阻抗的测量值来确定在电极之间的区域的组织内液体的估测体积； 使用低频阻抗的测量值来确定在电极之间的区域的组织内细胞外液的估测体积； 通过下述步骤确定细胞外液的体积中代谢组分的增量: 确定液体的估测体积相对于先前测量的液体体积值的增量； 确定细胞外液的估测体积相对于先前测量的细胞外液的体积值的增量； 确定液体的估测体积的增量和细胞外液的估测体积的增量之间的差异； 通过对细胞外液体积的代谢组分的增量进行归一化，来确定血糖浓度的增量； 通过血糖浓度的增量和先前确定的血液浓度的加和来确定血糖浓度； 其中确定在第一时间间隔的血糖浓度包括将在第一间隔时间的浓度增量和初始血糖浓度进行加和。
2.如权利要求1所述的方法，其中初始血糖浓度用侵入性方法测定的。
3.如权利要求1所述的方法，其中使用至少两个间隔的电极贴附到人体区域。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述至少两个间隔的电极贴附到外周身体区域，如胳膊或手指。
5.如权利要求1所述的方法，其中预定时间间隔的范围从I秒至10分钟。
6.如权利要求1所述的方法，其中: Wsum(tk)为电极之间区域的组织中液体的体积，由以下公式确定:
Wsum (tk) = A.L2/ZHF(tk) 其中，L是两电极之间的距离； Zhf (tk)是在时间tk时测量的高频HF阻抗； A是校准系数，被确定为A = V..Zhf/L2 其中:Vsum是电极之间的区域中组织中液体体积的初步测定值； Zhf是初步测定的高频HF阻抗； Wout (tk)是电极之间的区域组织的细胞外液的体积，根据以下公式确定:
Wout (tk) = B*L2/ZLF(tk)，其中 Zlf(tk)是在时间tk时测量的低频LF阻抗； B是校正因子，计算为:B = Vout.Zlf/L2 ； 其中，Vtjut是初步确定的区域中细胞外液的体积； Zlf是初步确定的低频LF阻抗； Δ Wosffl (tk)是代谢组分的增量，被确定为:
Δ Wosffl (tk) = [Wsum (tH)-Wsim (tk)]-Ka [W^aH)-Wwt (tk)]，其中， Wsum(V1)是在时间tH时测量的组织中的液体体积； Wout (tk_!)是在时间时测量的细胞外液的体积； K3是依赖于人类血细胞比容体积的因子，其选择范围从1.2至2.1 ; AG(tk)是血糖浓度的增量，被确定为:
AG(tk) = Affosm(tk).Κε.Κρκ/Κ8，其中Kg是归一化因子，范围从0.005 I2毫摩尔―1至0.006 I2毫摩尔―1 ；Ke是一因子，膳食摄入前的选择范围从0.23至0.4，摄入后的选择范围从0.6至1.0 ;Kpk是与从膳食摄入后20分钟至45分钟测量血液中葡萄糖浓度相对应的因子，其中:Kra = 1，若 Affosm(tk)大于 O ;且Kra = -1,若小于 O。
【文档编号】A61B5/145GK104302229SQ201380015903
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年2月22日 优先权日:2012年2月24日
【发明者】叶夫根尼·L·索科洛夫, 安德烈·A·切奇科, 弗拉基米尔·Y·埃洛霍夫斯基 申请人:赫尔比公司