专利名称：脉动血中的葡萄糖浓度测量方法
技术领域：
本发明涉及一种借助NIR(近红外)光谱测量法对流动的脉动血 进行无接触的血糖测量的方法，其中该流动的脉动血尤其是首先从有 生命的生物体提取并在例如透析的处理之后又被输回该生物体。本发 明还涉及一种装置，该装置适于作为用于监视血糖含量的透析设备的 附加或集成部件。该发明此外还可用于非介入式的体内血糖水平监 测。
背景技术：
在无需直接接触血液、尤其是无需特意为此目的而进行的抽血的 情况下确定血糖水平在自从不止二十年以来就是深入的医疗研究和 开发的对象。其中，主要目标是为糖尿病患者提供紧凑、便携的测量 设备，该测量设备在理想情况下可以最多通过皮肤接触并且不损伤皮 肤地快速提供可靠的含糖值。虽然无数研究人员花费了巨大心血，并 且由此也做出了很多令人感兴趣的解决方案，但是迄今还没有该类型 的令人满意的测量设备达到了市场成熟的程度。
在此只能简要提及的现有技术既研究体内测量又研究体外测量， 其中通过实验获得的体外结果经常被直接转用于体内情况。但是，这 样的转用在原理上不是靠得住的，因为它没有考虑或者仅仅不完全地 考虑所有血液成分和固定组织与光的交互作用的明显复杂化，
从而，例如也有建议分析被有生命的生物体反向散射的NIR光 实际上已经有了自己的问题，其中被散射的光的说服力首先就成问 题。由于被散射的光子经由非线性的、受到多重散射 (Vielfachstreuung )影响的路径返回到身体表面，因此在检测器处要 判断到底哪个光分量已经通过了血管并因此可以携带关于血糖水平
4的信息。仅仅是这样的源定位就在技术上很费事，并且例如在
DE10311408B3中描述了这种源定位。
因此，有些源首先致力于根据在葡萄糖测量中应当被考虑的物理 测量参数的问题。而在体内测量中实际上要求的测量技术纯度被认为 很难由技术人员解决。
这样，例如US5009230提议在透视(Durchleuchten )被供血
(durchblutet)的组织时测量线性偏振的IR (红夕卜)光的偏振变化， 具体来说是通过葡萄糖分子的偏振面的旋转。在偏振滤波器之后的可 测量光强度被用于浓度确定。其中，对于灵敏度来说，被认为重要的 是周期地在相互垂直的偏振方向之间切换。
US5222496公开了 使多个波长的被发射或被反射的NIR光的 强度相互成比例，以测量葡萄糖浓度。尤其地，使用大约1600nm波 长的光，这种光由于分子振动而被葡萄糖特别好地吸收。相反，水对 于该波长范围则具有局部的吸收最小值。为了在体内测量时补偿其它 血液成分的信号、以及周围组织或 一 些皮肤色素沉着
(Hautpigmentierung )的影响，US5222496建议还使用在第一波长
附近的至少一个其它波长，该至少一个其它波长不应该:故葡萄糖吸
收。尤其重视波长的微小差异一小于300nm，优选小于60nm，以保 证同类型的散射特性。
但是，这两个源根本不考虑血液在有生命的生物体中的运动。而 且进行光谱测量分析必然需要的关于血液温度的了解只是被 US5009230简短涉及，而并没有以任何方式进行处理。
总是又建议用于确定血糖的间接方法可能是测量任务具有非常 大的复杂性的原因。示范性地，在此参照光声测量，其中用不同波长 照射有生命的组织，以便在皮肤表面上采集在吸收可检测的超声波形 式的辐射期间的热膨胀，例如参见US6484044B1。在此还4艮据已知的 葡萄糖吸收最大值选择波长，并且为了信号隔离的目的同样还进行差 分测量。
但是，复杂性的原理性问题并没有因此被避免，更谈不上被解决
5了。如在光子的反向散射中那样，声信号的信息内容在这里也是不确 定的，声信号的精确源定位不清楚，声信号的实现肯定受到很多最独 特并且甚至可能变化的组织参数影响。光声方法归根到底是一种在最 大程度上是经验性的方法，该方法显然很难为广泛的适用性找到标准 校准方式。
最后，作为现有技术还有GlucoWatch⑧方法，该方法到目前为
止是唯--个具有FDA许可而在市场上出现的。GlucoWatch⑧实际
上不需要血液样本来用于分析，而是被固定在佩带者的皮肤上，使得 GlucoWatch 可以记录通过皮肤的液体。经常报道使用者的皮肤刺 激，而且制造商自己也规劝不要将GlucoWatch⑧用作判断正确胰岛素 剂量的唯一手段。
发明内容
根据本申请人的观点，用于进行非介入的血糖测量的方法一般不 能弃用经验性的数据解释。但是，在这种系统的尽可能通用的可使用 性的意义上这应当被限制在方法的可良好控制的子范围。
为了实现非介入的系统要解决以下任务
1.在记录经验性的、基本上通用的校准曲线的情况下测量流动 的脉动血(体外)中的血糖，
如大动#0
a) 源定位，消除没有信息的信号，
b) 补偿组织和皮肤对剩余信号的影响，
c) 现场确定血管和中间组织(Zwischengewebe )中的温度，以应 用校准曲线。
对于第2点的a)和b),本申请人已经在DE10311408B3中公开 了重要的准备工作。任务2c)是将来工作的对象，并将在给定的时刻 在自己的申请中描述。本申请只涉及任务l。 US5222496在此作为最 接近的现有技术。体外确定血糖浓度对于集成在透析设备中是有意义的。美国的研 究表明了连续监视、尤其是对有糖尿病的透析患者来说的重要性。在 缺乏合适设备的情况下，已经出现了抱怨死亡的情况。
本发明要解决的技术问题是提供一种用于无接触地测量流动的 脉动血液中血糖浓度的方法和设备。
该技术问题通过具有独立权利要求的特征的方法来解决。从属权 利要求给出了优选的实施方式以及执行该方法的设备。
下面描述的发明基于以下认识流动的脉动血液对于NIR光(测 量光)的散射特性对被透射和/或散射的测量光强度起着主要的影响。
静止的血液样本中的光散射已经强烈地受到血液样本中存在的 血液物质(例如脂、銜精等)的影响，而且还强烈地受到血浆中存在 的散射微粒一尤其是不是球形形状的红血球和白血球的强烈影响。即 使在静止的血液中，这些微粒也相对运动，扭转它们的相对姿态，并 且导致取决于方向的散射能力的持续改变。散射微粒的自身运动与血 液样本的温度有关。而且，水的NIR吸收能力也取决于温度。
因此，本发明的第 一个特征是，通过单独的测量来确定血液温度， 其中必须至少达到0.5。C的精度，优选甚至是0.1。C或更高的精度。
为了使被透射或反向散射的测量光的强度对由微粒确定的散射 不敏感，发现必须在多个连续的时间窗上对测量值进行统计平均。在 此，时间窗的长度优选分别是几毫秒，但是最大为100ms，并且它们 整体(包括一系列不重叠的时间窗，被称为测量周期)覆盖至少一秒、 优选为2-3秒的时间间隔。因此，为了分析提供至少10个、但优选 为200个或更多个离散的时间窗。
而且，在每个时间窗内，分别采集至少IO，OOO个离散的测量值， 优选甚至30,000个。时间窗内的测量值因此采集微秒标度的强度波 动。该标度对于血液自身运动是不重要的，也就是说血液是准静态的。 该标度更多地用于分离光信号(参见下面)。
根据本发明，由处理计算机(例如具有数据采集卡的PC)记录 在每个时间窗所记录的至少10,000个测量值，并以数组形式保存。以
7相同数量采集下一时间窗的测量值，并将其添加到同一数组。因此， 所存储的测量值随着每下 一个时间窗而累积地增长，直到测量周期结
束(至少10个时间窗，最小测量时间段是1秒)。最后，可以将累
积的测量值数组除以参与的时间窗的数量以进行归一化。但是，归一 化不是必需的，因为下面以测量比例工作。
对于静止的血液样本，该措施足以通过求平均来消除血液中散射 微粒的自身运动的影响。因此，对于在单个时间窗中所采集的测量值， 对血液的所有运动状态求总平均值。而且，血浆中微粒运动的程度对 于样本的有效平均散射强度是决定性的。散射强度可变性通过求总平
均值来测平(nivellieren)，但不被绝对采集。已经因此还需要温度 测量。
如果血液现在在测量期间脉动式地流动，则出现血液的其它运动 状态，这些运动状态基本上以脉动率周期性地重复。血液尤其受到压 力波动，并且将具有额外的涡流和密度差。因此，根据本发明，将求 总平均值延展到至少一个完整的脉动过程，并且因此将测量周期的长 度延展到至少一个完整的脉动过程。对于健康的成年人，在清醒状态 下脉动率大约是lHz，从而这在上述测量周期为2-3秒的规格内可 能毫无问题。根据本发明，将测量周期尽可能精确地调整为脉动持续 时间的整数倍，以便以相同权重在求总平均值中考虑血液的每个反复 的运动状态。
其中，脉动率一方面可以单独通过传感器采集，并被通知给处理 计算机，从而持续地重新计算各个时间窗的数量和长度，并且相应地 控制数据采集单元。但是一般来说甚至可以由所记录的测量值直接推 导脉动率。为此，首先在预先给定假定的脉动率的情况下进行上面描 述的求总平均值，然后在改变作为拟合参数的脉动率的情况下优化求 总平均值。
例如，在求总平均值之后(至少10,000个累积的测量值)单个
时间窗上的积分测量信号可以用作为优化的特征参数，该积分测量信 号是血液的总散射强度的度量。虽然总散射强度是取决于温度的，但是在几个连续测量周期的短时间段上(几个2-3秒)，可以将温度假 定为实际上恒定。如果血液运动状态的信号群对于脉动持续时间来说 选择得不利，则特征参数在连续的测量之间会显示出明显的变化。这 里，优化标准是该变化的最小化。
当然可以找到并釆用其它测量和/或计算方法用于脉动持续时 间。根据本发明，这里重要的是在确定用于统计分析的时间窗和测量 周期时考虑脉冲持续时间。另外可能有利的是，用最大100ms的固定 选择的时间窗来工作，从而不可能用整数个时间窗对整个脉动采样。 在这种情况下，适于引入测量停滞时间(Messtotzeit)， 一般小于该 固定的时间窗，以便产生期望的与脉动的同步性。测量停滞时间是指 在该时间期间不观察或甚至不产生光探测器的测量值。测量停滞时间
可以如上所述也#:动态地优化。
优选地，测量周期被扩展到多个脉动长度。但是，该多个通常是
小的数字(<10)，因为测量值必须在几秒钟之内。这对于体内系统
来说尤为重要，其中在体内系统中，使用者应该自己进行测量。更长
的测量持续时间会导致运动人为伤害(Bewegungsartefakten )。
为了光i脊测量地确定血糖浓度，现在部分地遵循US5222496，其 中来自1560 - 1630nm范围、优选为1600nm的NIR波长,皮辐射到血 液中。基本上，可以测量血液对所选择的波长的透射和/或散射能力， 并作为血糖浓度的指示。
在体外测量中，优选记录入射光的透射，以便测量消光系数(也 称光密度)。该消光系数被定义为透射的光强度与入射的光强度之比 的负的十进制对数。它是由求总平均值之后确定的时间窗的至少 10,000个测量值而计算出的。
在确定消光系数时，要注意IR光探测器还可以采集使数据失 真的不期望的光分量。也可以使用具有不同色彩灵敏度的各种检测 器，这些检测器也记录在它们各自的灵敏波长范围内的外来光。因此， 入射光优选3皮用至少1 MHz、尤其优选为3-4 MHz的调制频率进行 振幅调制。该振幅调制原则上在最多持续100ms的时间窗内的最少10,000个测量值中是可分辨的，并允许时间窗中数据的频镨分析。优
选借助于快速傅立叶变换，计算在求总平均值之后的时间窗的测量值
的频i瞽表示。然后只有来自调制频率范围的傅立叶分量进入进一步的 分析。其中，在最简单的情况下，必要时只通过插值确定处于调制频 率的傅立叶分量，并将其作为对被透射强度的度量。但是已经证明有 利的是，使用频率区域(Frequenzraum)中傅立叶频谱上的数值积分， 其中宽度为2Af的窗口中的值被累加。其中，调制频率位于积分窗口 的中间。Af应当被选择得尽可能小，但是又要足够大以便补偿连续的 测量(间隔几秒)之间的起伏(Fluktuation )，其中在这些连续的测
量之间，待测量的物理量可能没有发生明显的变化。因此，它是在测 量期间自动改变并可以被匹配的拟合参数。优选地，它在任何时候都
作为常量被存储在分析单元中，并又被用于随后的测量。它当然可以 偶尔被检验并重新调整。
根据以上所述，实际上消除了未经调制的外来光分量。入射强度 又被用激光功率定标(skalieren),而且是已知的。因此，可以给出 如上定义的消光系数。
消光系数E如上所述取决于血液的运动状态，但是同样还取决 于血液微粒的尤其是在类型和数量方面的纯粹(schier)组成，简要 来说是血球容量计值(Haematokritwert)，其中血球容量计值对不 同的人来说可能明显不同。此外，血液中的脂肪水平也起着作用，其 中脂肪水平甚至可能在同一个人体内每个小时都不同。
因此，为了补偿而同时射入第二NIR波长，该第二NIR波长的 透射仅取决于血球容量计值和脂肪含量，但与其它因素、如血糖或例 如血液的氧饱和无关。为此，尤其提供大约808 nm的"等色点 (isobestisch)，，波长，其中对于该波长，已知氧基血红素和脱氧血红 素的吸收能力相同。该波长同时在水的扩展的吸收最小值中。在此， 根据本发明的措施已经显著不同于US5222496的教导。
基本上，所述波长的变形方案也是可以的，即808nm周围的值 (大概在790 - 815nm的范围内)也可以-故考虑。由于光优选是从激
10光二极管射入，因此作为技术上特别有利的实施方案，这里可以考虑 不采用两个激光器，而采用具有倍频的介质和分束器的单个激光器。 它可以用于将入射的不同波长的强度相互设置为固定的、原则上与泵 浦功率和激光控制无关的比例。
对于等色点波长，测量消光系数EISO。比例R=E/EISO在处理 计算机中被确定，并且可以借助于在计算机中作为表格存在的校准函 数K (R，T)读取血糖值。其中，T是同时要测量的血液温度，该血 液温度在最简单的情况下可以在体外测量中借助于温度传感器采集。 其中，不需要使该传感器与血液直接接触，而是传感器可以被安装在 测量容器外部。此外，还存在这样的可能性，即在NIR激光源被间或 关闭时，通过由血液发射的红外线辐射来检测温度(例如在上述测量 停滞时间期间，反正也存在至少一个IR检测器)。
校准表K(R，T)可以 一次性确定，其中通过用来自其它测量方法、 例如借助于测试条的血糖数据来确定NIR测量值。
最后，要介绍用于体外血糖测量的系统的一个具体实施例，以及
几个示例测量的结果。为此使用附图
图1示出用于执行这里所描述的方法的设备的结构图2相对于根据现有技术借助于血糖测试条的同时测量而获得
的血糖值示出了以光"i普测量的方式所测得的血糖值。
具体实施例方式
在图1中，在上面的附图区域中示出测量容器(Messkuevette ) 的侧视图，其中在一侧(这里是朝向观测者)设置两个激光源10和 14以及温度传感器12。激光源10和14优选是光导纤维的出射端， 但是也可以是被现场供电的激光二极管。在下面示出的实验室实验 中，使用高性能可调谐激光器TSL-510 SANTEC型的可连续调谐的 激光源，但是这出于成本原因不应当是本发明的优选实施方式。入射功率在这里所描述的设备中优选是10mW。
温度传感器12测量容器的外部温度。该外部温度可以亳无困难 地通过一次校准被用于推导血液温度。但是要注意，具有温度传感器 12的测量容器相对于温度波动被非常好地屏蔽。否则，窗口的打开可 能已经导致错误测量。
例如被集成到透析设备的输入管道(Zuleitung)中的测量容器 应当由NIR光可透射的材料(例如石英玻璃，硫属化物红外线(CIR) 玻璃)制成，并且通常在与输入管道连接的区域中具有直径D = 4.2-4.5mm的圆型横截面(参见图1)。在位于其间的透视区域中， 直径在透射方向上必须被减小到大约d==2mm。图1的下部示出横截 面图，其中卡夹钳(Klemmspange ) 20被用于夹持平滑的(abgeflacht) 测量容器。在测量容器的这一侧上还示出了激光源10和14以及温度 传感器12。在测量容器的相对一侧上设置至少一个NIR检测器16, 该检测器测量,皮透射的辐射。具体地，采用NFI-2053-FC-M 10MHz InGaAs光接收器。优选地，NIR激光器具有分束器和倍频的介质， 该NIR激光器同时发射具有1560 - 1630nm波长的NIR光以及具有 波长为以上波长一半的NIR光，以作为该至少两个NIR光源。
最后，图1还示出由计算机支持的数据采集和分析单元18、以 及用于显示所确定的血糖浓度值的显示器。在此，例如适用扫描速率 为20MHz且分辨率为12位的Acquitec的高速数据采集卡 WA1-100-110、以及AcquiFlex示波器软件、波形编辑器软件和逻辑 分析器软件。该设备如上所述工作，并且现在允许对血液进行连续监 视。
图2借助于对人血的几个示例测量表明可以确定为了使用# 据 本发明的设备和方法所需要的校准。为此，首先对测试者确定基准值 (例如利用市场上常见的Accu-Chek⑧血糖测量仪，但是更好的是用 非常精确的分析方法)。在横坐标上以mg/dl为单位绘制出"真实的，， 血糖值，而纵坐标则示出强度比R的对数，如其以上述方法对由医生 所采集的同一测试者的血液样本来确定的。4艮明显，"真实的"值一但是其本身也可能具有错误一例如沿着趋势直线(Trendgerade )设置。 该趋势直线可以-在血液温度已知的情况下-被用作校准曲线以 转换光镨测量值。
在图2中暂时只能看到第一结果。校准曲线可以针对多个血液温 度、并且当然用非常大量的血液样本来确定。
权利要求
1.一种用于持续测量脉动流动的血液中的血糖浓度的方法，具有以下步骤-确定第一测量周期的血糖浓度值，以及-在随后的测量周期中重复地确定该值，其中在每个测量周期内，多次采集血液对至少两个入射的NIR波长的透射能力和/或散射能力，计算与血糖浓度相关的指示值，并通过将该指示值与事先确定的校准表进行比较来确定血糖浓度，其特征在于，-确定在采集所述透射能力和/或散射能力期间的血液温度，-持续地测量脉动的血液流动的脉动持续时间，其中所述测量周期的持续时间被实时地调整为所述脉动持续时间的整数倍，其中从1560-1630nm的波长范围中选择所述至少两个NIR波长中的第一NIR波长，从790-815nm的波长范围中选择所述至少两个NIR波长中的第二NIR波长，以及计算所述至少两个波长的透射能力和/或散射能力之比，其中该比例与血液温度有关地被用作用于从所述校准表中读取血糖浓度的指示值。
2. 根据冲又利要求1所述的方法，其特4正在于，以高于1 MHz的 调制频率振幅调制地射入所述至少两个NIR波长。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述测量周 期包括多个不重叠的、相同长度的时间窗，其中在这些时间窗中分别 采集相同数量的血液透射能力和/或散射能力的测量值，其中在所述测 量周期的所有时间窗上求总平均值，以便在所述测量周期结束时已经 计算出所确定的包含所述数量的平均测量值的时间窗。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，时间窗小于100毫秒。
5. 根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于， 一个时间窗中血液的透射强度和/或散射强度的测量值的数量至少为IO，OOO。
6. 根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其特征在于，对 在所确定的时间窗中的平均测量值进行傅立叶变化以变换到频域中。
7. 根据权利要求2和6所述的方法，其特征在于，在入射的NIR 波长的振幅调制的调制频率时的平均测量值的傅立叶分量被分析作 为血液的透射能力和/或散射能力的度量。
8. 根据权利要求2和6所述的方法，其特征在于，入射的NIR 波长的振幅调制的调制频率周围的间隔内平均测量值的傅立叶分量 上的频率区域中的积分被分析作为血液的透射能力和/或散射能力的 度量。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，在 使用可变数量的具有事先确定的持续时间的时间窗的情况下，以及在 添加可变的测量停滞时间的情况下，实时地将测量周期的持续时间与 持续采集的血液的脉动持续时间匹配，其中时间窗的数量和测量停滞 时间被实时地计算。
10. —种用于执行根据权利要求1至9中任一项所述方法的设备， 其中血液在血液循环中从有生命的生物体中提取、测量并重新输入所 述生物体，其特征在于，-用于连续地流入和流出血液的测量容器，具有平滑构造的透视区域，-设置在所述测量容器的一个平面侧的至少两个NIR光源，用 于在朝着相对的平面侧的方向上透视所述测量容器，-设置在与具有NIR光源的平面侧相对设置的平面侧上的至少 一个NIR检测器，和-用于至少在测量容器的透视区域中测量血液温度的装置。
11. 根据权利要求10至12中任一项所述的设备，其特征在于设 置具有分束器和倍频介质的NIR激光器，所述激光器同时发射具有 1560- 1630nm波长的NIR光以及具有波长为所述波长一半的NIR 光，用于作为所述至少两个NIR光源。
全文摘要
一种用于持续测量脉动流动的血液中的血糖浓度的方法，具有以下步骤确定第一测量周期期间的血糖浓度值，以及在随后的测量周期中重复地确定该值，其中在每个测量周期内多次采集血液对至少两个入射的NIR波长的透射能力和/或散射能力，计算与血糖浓度相关的指示值，通过将该指示值与事先确定的校准表进行比较来确定血糖浓度，确定在采集透射能力和/或散射能力期间的血液温度，持续测量脉动的血流的脉动持续时间，其中测量周期的持续时间被实时地调整为脉动持续时间的整数倍，其中从1560-1630nm的波长范围中选择该至少两个NIR波长中的第一NIR波长，从790-815nm的波长范围中选择该至少两个NIR波长中的第二NIR波长，以及计算该至少两个波长的透射能力和/或散射能力之比，其中该比例与血液温度有关地用作从校准表中读取血糖浓度的指示值。
文档编号A61M1/36GK101557752SQ200780035495
公开日2009年10月14日 申请日期2007年7月18日 优先权日2006年8月4日
发明者V·赫尔曼 申请人:尼尔鲁斯工程股份公司