N-[2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-乙酰基}氨基)-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑并[1 ...的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种具有纯度高、稳定性优异、吸湿性低并且极易溶于水的特性的阿拉格列汀的晶体以及该晶体的制造方法。所述阿拉格列汀的晶体，其作为2θ所表示的衍射角在9.8°、17.4°、18.6°、25.3°以及25.8°的附近具有波峰，与图1中的X射线粉末衍射图谱所显示的阿拉格列汀的晶体实质上相同。该晶体可以通过下述方法获得，即，使N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺和(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷在有机溶剂中进行反应，然后利用柱层析法提纯从而获得阿拉格列汀的非晶体，再将上述阿拉格列汀的非晶体在2-丙醇中结晶而获得。
【专利说明】N-[2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-乙酰基}氨 基）-2-甲基丙基]-2-甲基卩比唑并[1,5-a]卩密陡-6-甲酰 胺（阿拉格列汀）的晶体
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抑制二肽基肽酶_4(以下简称为DPP-4)的活性的 N-[2-{2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-乙酰基}氨基）-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑并 [l，5_a]啼陡-6-甲醜胺（N-[2-({2-[(2S)-2-cyanopyrrolidin-l-yl]-2-〇xoethyl}amino )-2-methylpropyl]-2-methylpy razolo[l, 5-a]pyrimidine-6-carboxamide)( 一般名称： 阿拉格列汀（Anagliptin))的晶体以及该晶体的制造方法。
【背景技术】
[0002] 胰高血糖素样肽（以下简称为GLP-1)通过对胰腺以及胰腺外组织表现出多样化 的作用从而使得血糖降低，但其却因为一种丝氨酸蛋白酶，即DPP-4导致失活。因此，通过 抑制DPP-4的活性从而抑制GLP-I失活的药物作为具有降低血糖作用的2型糖尿病治疗药 物而被开发。由于GLP-I在血糖浓度低的状态下不会促进胰岛素的分泌，因此，该治疗药 物被认为具有如下特点，即，是一种具有发生低血糖的风险较小的治疗药物。关于这样的 DPP-4抑制剂，在国内首先有西他列汀（Sitagliptin)上市，随后亦有若干药物上市。
[0003] 阿拉格列汀也是作为DPP-4的抑制剂而得以开发，在专利文献1中虽然记载了阿 拉格列汀以及其盐，但并没有关于其结晶形式的记载。此外，虽然有关于和阿拉格列汀的结 构类似的维格列汀的晶体的报告（非专利文献1)，但是，此处仅仅记载了用以进行结晶的 一般方法，并未记载实际上如何进行结晶，因此能否再现性良好地进行结晶是不确定的。
[0004] 现有抟术
[0005] 专利f献
[0006] 专利文献1:国际公开第2004/067509号说明书
[0007] 非专利f献
[0008] 非专利文献I J.Med.Chem.，46, 2774-2789 (2003)
【发明内容】
[0009] 发明要解决的抟术问是页
[0010] 本发明的
【发明者】们根据专利文献1所记载的方法制备了阿拉格列汀及其盐酸盐， 并利用X射线粉末衍射法进行了分析，结果发现两种化合物均为非晶体形式。这些非晶体 形式意味着无法利用重结晶提纯从而提高纯度，并且，就安定性以及吸湿性方面而言也并 非优选。因而，本发明的课题在于提供一种阿拉格列汀的晶体以及该晶体的制造方法，所述 阿拉格列汀晶体具有纯度高、稳定性优异、吸湿性低并且极易溶于水的特性。
[0011] 解决抟术Ι'η?题的抟术手段
[0012] 本发明的
【发明者】们经过深入地反复研究，研制出了具有纯度高、稳定性优异、吸湿 性低并且极易溶于水的特性的阿拉格列汀的晶体，并且发现了适合于阿拉格列汀的晶体的 制造方法以及适合于工业制造的阿拉格列汀的晶体的制造方法。即，本发明如下所述。
[0013] (1) 一种晶体，其为N- [2- ({2- [ (2S) -2-氰基吡咯烷-1-基]-2-乙酰基}氨 基）-2_甲基丙基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺的晶体（阿拉格列汀）。
[0014] (2)根据（1)所述的晶体，其特征在于，其在X射线粉末衍射图谱中，作为2 Θ所表 示的衍射角，在9.8°、17. 4°、18. 6°、25. 3°以及25. 8°的附近具有波峰。
[0015] (3)根据⑴所述的晶体，其特征在于，其中2 Θ所表示的衍射角与图1中所表示 的X射线粉末衍射图谱实质上相同。
[0016] (4)根据⑴所述的晶体，其特征在于，其在红外吸收光谱中，在波数为3340CHT1、 1664CHT 1、及1654CHT1的附近出现能量吸收。
[0017] (5)根据⑴所述的晶体，其特征在于，其中以CHT1所表示的波数与图2中所表示 的红外线吸收光谱实质上相同。
[0018] (6)根据（1)所述的晶体，其特征在于，其在差示扫描量热法（DSC)中，在120°C附 近具有吸热波峰。
[0019] (7)根据（1)所述的晶体，其特征在于，其中吸热波峰与图3中所表示的差示扫描 量热曲线实质上相同。
[0020] (8) -种阿拉格列汀的晶体的制造方法，其特征在于，使N-(2_氨基-2-甲基丙 基）-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺和（2S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷在有机 溶剂中进行反应后，使利用柱层析法提纯所获得的阿拉格列汀的非晶体从2-丙醇中结晶， 从而获得阿拉格列汀的晶体。
[0021] (9) 一种阿拉格列汀的晶体的制造方法，其特征在于，使N-(2-氨基-2-甲基丙 基）-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺和（2S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷在有机 溶剂中进行反应，并将所得的阿拉格列汀的非晶体溶解在结晶溶剂中，然后加入阿拉格列 汀的晶种进行晶析，从而获得阿拉格列汀的晶体。
[0022] (10)根据⑶或（9)所记载的晶体的制造方法，其特征在于，所述N-(2_氨 基-2-甲基丙基）-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺和（2S)-N-氯乙酰基-2-氰基 吡咯烷在碱金属碳酸盐以及碘化盐的存在下进行反应。
[0023] (11)根据（10)所记载的晶体的制造方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为碳酸 钾，以及所述碘化盐为碘化钾。
[0024] (12)根据⑶或（9)所记载的晶体的制造方法，其特征在于，所述有机溶剂选自由 丙酮、二氯甲烷以及乙酸乙酯所组成的组。
[0025] (13)根据⑶或（9)所记载的晶体的制造方法，其特征在于，其中所述（2S)-N-氯 乙酰基-2-氰基吡咯烷相对于所述N-(2-氨基-2-甲基丙基）-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧 啶-6-甲酰胺为1-1. 2当量。
[0026] (14)根据（9)所记载的的晶体的制造方法，其特征在于，其中所述结晶溶剂为 2_丙醇或乙酸乙酯。
[0027] (15)根据（9)所记载的晶体的制造方法，其特征在于，重复多次进行如下的结晶 步骤，即，通过加入所述的阿拉格列汀的晶种进行晶析获得阿拉格列汀的结晶操作，然后， 浓缩滤液并向浓缩后的滤液中加入阿拉格列汀的晶种进行晶析获得结晶。
[0028] 发明效果
[0029] 本发明的阿拉格列汀的晶体由于纯度高、稳定性好、吸湿性低并且极易溶于水。所 以极为适合用作医药品。
【专利附图】
【附图说明】
[0030]图1是化合物1(晶体）的X射线粉末衍射图谱（实施例1)。
[0031] 图2是化合物1 (晶体）红外吸收光谱（实施例2)。
[0032] 图3是化合物1(晶体）的差示扫描量热曲线（实施例2)。
[0033] 图4是化合物2 (非晶体）的X射线粉末衍射图谱（实验例1)。
[0034] 图5是化合物1 (非晶体）的X射线粉末衍射图谱（实验例1)。
【具体实施方式】
[0035] 分别用下列式（1)以及式（2)表不N-[2_ ({2_[(2S)-2-氰基批咯烧-1-基]-2-乙 酰基}氨基）-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺的晶体（阿拉格列汀 ： 以下，简称为化合物1)以及其盐酸盐（以下，简称为化合物2)。
[0036][化合物1]
[0037][化1]
[0038]
【权利要求】
1. 一种晶体，其为N- [2- ({2- [ (2S) -2-氰基吡咯烷-1-基]-2-乙酰基}氨基）-2-甲 基丙基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺（阿拉格列汀）的晶体。
2. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于， 其在X射线粉末衍射图谱中，作为2 Θ所表示的衍射角在9.8°、17. 4°、18. 6°、 25. 3°以及25. 8°的附近具有波峰。
3. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于， 其中2 Θ所表示的衍射角与下记的图1中所表示的X射线粉末衍射图谱实质上相同。
4. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于， 其在红外吸收光谱中，在波数为3340011^1664011-1以及1654cm-1的附近出现能量吸 收。
5. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于， 其中以cnT1所表示的波数与下记的图2中所表示的红外线吸收光谱实质上相同。
6. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于， 其在差示扫描量热法（DSC)中，在120°C附近具有吸热波峰。
7. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于， 其中所述吸热波峰与下记的图3中所表示的差示扫描量热曲线实质上相同。
8. -种阿拉格列汀的晶体的制造方法，其特征在于， 使N-(2-氨基-2-甲基丙基）-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺和（2S)-N-氯 乙酰基-2-氰基吡咯烷在有机溶剂中进行反应后，使利用柱层析提纯而得到的阿拉格列汀 的非晶体从2-丙醇中结晶，从而获得阿拉格列汀的晶体。
9. 一种阿拉格列汀的晶体的制造方法，其特征在于， 使N-(2-氨基-2-甲基丙基）-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺和（2S)-N-氯 乙酰基-2-氰基吡咯烷在有机溶剂中进行反应，并将所得的阿拉格列汀的非晶体溶解在结 晶溶剂中，然后加入阿拉格列汀的晶种进行晶析，从而获得阿拉格列汀的晶体。
10. 根据权利要求8或9所述的晶体的制造方法，其特征在于， 所述N-(2-氨基-2-甲基丙基）-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺和（2S)-N-氯 乙酰基-2-氰基吡咯烷的反应是在碱金属碳酸盐以及碘化盐的存在下进行的。
11. 根据权利要求10所述的晶体的制造方法，其特征在于， 所述碱金属碳酸盐为碳酸钾，所述碘化盐为碘化钾。
12. 根据权利要求8或9所述的晶体的制造方法，其特征在于， 所述有机溶剂选自由丙酮、二氯甲烷以及乙酸乙酯所组成的组。
13. 根据权利要求8或9所述的晶体的制造方法，其特征在于， 所述（2S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷相对于所述N-(2-氨基-2-甲基丙基）-2-甲 基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺为1-1. 2当量。
14. 根据权利要求9所述的晶体的制造方法，其特征在于， 其中所述结晶溶剂为2-丙醇或乙酸乙酯。
15. 根据权利要求9所述的晶体的制造方法，其特征在于， 重复多次进行如下的结晶步骤，即，通过加入所述的阿拉格列汀的晶种进行晶析获得 阿拉格列汀的结晶操作，然后，浓缩滤液并向浓缩后的滤液中加入阿拉格列汀的晶种进行 晶析获得结晶。
【文档编号】A61P3/10GK104520301SQ201380042544
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年8月27日 优先权日:2012年8月28日
【发明者】坂入将夫, 稻垣英晃, 岡充, 村濑贵代 申请人:株式会社三和化学研究所