用于预防或治疗血管阻塞损伤的方法
【专利摘要】本发明提供了预防或治疗哺乳动物对象中的心脏缺血-再灌注损伤的方法。所述方法包括将有效量的芳香族阳离子肽给药至需要该芳香族阳离子肽的所述对象，其中所述肽为D-Arg-26-Dmt-Lys-Phe-NH2（SS-31）。
【专利说明】用于预防或治疗血管阻塞损伤的方法
[0001] 本申请是申请日为2010年12月30日、申请号为“201080065018.X”、发明名称为
“用于预防或治疗血管阻塞损伤的方法”的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2009年12月31日提交的第61/291699号美国临时专利申请和2009年7月9日提交的第61/363138号美国临时专利申请的优先权。这些申请的全部内容通过引用并入本文。
【技术领域】
[0004]本发明总体涉及预防或治疗血管阻塞损伤的组合物和方法。具体地，本发明的实施方式涉及给药有效量的芳香族阳离子肽来预防或治疗哺乳动物对象中的急性心肌梗塞损伤。
【背景技术】
[0005]提供以下描述来便于读者理解。所提供的信息或所引用的参考文献都不能被认为是本发明的现有技术。
[0006]通常通过促进受影响的血管中的血液流动来治疗血管阻塞。多年来已经研制出了多种外科或非外科介入步骤来打开病人中由于血管壁上的血小板或其他物质的堆积而导致的变窄的或阻塞的血管。这类步骤通常涉及将介入装置通常通过导管经皮肤导入动脉内腔中。这些血管重建步骤涉及例如气囊、血管内刀(旋切术)和血管内钻的装置。这些外科方法伴随有相当大的发病率和甚至死亡率，同时在许多情况下血管成形术类型的方法由于再发狭窄而复杂化。
[0007]由于血液恢复流至缺血组织，而引起另外的并发症。这种现象通常被称作再灌注损伤，且可能比缺血更损害组织。具体地，通常由血液所传递给缺血组织区域的氧气和养分的缺乏，产生这样的情况:循环的恢复导致炎症和氧化损害，而非恢复正常功能。这种在细胞内形成的新的氧气供给，可能损害细胞蛋白、DNA和细胞质膜。这反过来引起另外的自由基的释放，导致进一步的细胞损害。
【发明内容】
[0008]本发明的技术总体上涉及通过将治疗有效量的芳香族阳离子肽给药至需要治疗或预防的对象来治疗或预防哺乳动物中的血管阻塞损伤。本发明技术还涉及通过将治疗有效量的芳香族阳离子肽给药至需要治疗或预防的对象来治疗或预防哺乳动物中的心脏血管阻塞损伤。
[0009]在一个方面中，本发明提供了(a)—种用于治疗或预防血管阻塞损伤的方法，所述方法包括将治疗有效量的芳香族阳离子肽或其药学上可接受的盐给药至所述对象；和6)对所述对象执行血管重建步骤。在一些实施方式中，所述芳香族阳离子肽是具有以下特点的肽:[0010]至少一个净正电荷；
[0011]最少四个氨基酸；
[0012]最多约20个氨基酸；
[0013]净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数目(r)之间的关系为:3?111是小于或等于r+Ι的最大数；以及芳香族基团的最小数目(a)和净正电荷的总数目(pt)之间的关系为:除了当a为I时，Pt也可为I之外，2a是小于或等于pt+l的最大数。在特定的实施方式中，哺乳动物对象是人类。
[0014]在一个实施方式中，2pm是小于或等于r+Ι的最大数，且a可以等于pt。所述芳香族阳离子肽可以是具有最少两个正电荷或最少三个正电荷的可溶于水的肽。
[0015]在一个实施方式中，所述肽包括一种或多种非自然存在的氨基酸，例如一种或多种D型氨基酸。在一些实施方式中，氨基酸的在C-末端的C-末端羧基被酰胺化。在某些实施方式中，所述肽最少具有4个氨基酸。肽可以最多有约6个、最多约9个或者最多约12个氨基酸。
[0016]在一个实施方式中，所述肽在N-末端包括酪氨酸或2’ ,6，- 二甲基酪氨酸(Dmt)残基。例如，所述肽可具有式 Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 或 2’，6’ -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一实施方式中，所述肽在N-末端包括苯丙氨酸或2’，6’-二甲基苯丙氨酸残基。例如，所述肽可具有式 Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 或 2’，6’ -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定的实施方式中，芳香族阳离子肽具有式D-Arg-2’，6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2 (也被称为SS-31)。
[0017]在一个实施方式中，所述肽由下式I所定义:
[0018]
【权利要求】
1.芳香族阳离子肽在制备用于治疗哺乳动物对象中的血管阻塞损伤的药物中的用途，该药物包括治疗有效量的肽D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗哺乳动物对象中的血管阻塞损伤包括在血管重建步骤之前将所述药物给药至所述对象。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗哺乳动物对象中的血管阻塞损伤包括在血管重建步骤之后将所述药物给药至所述对象。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗哺乳动物对象中的血管阻塞损伤包括在血管重建步骤期间和血管重建步骤之后将所述药物给药至所述对象。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗哺乳动物对象中的血管阻塞损伤包括在血管重建步骤之前、血管重建步骤期间和血管重建步骤之后将所述药物连续地给药至所述对象。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗哺乳动物对象中的血管阻塞损伤包括在血管重建步骤之后将所述药物给药至所述对象至少3小时。
7.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗哺乳动物对象中的血管阻塞损伤包括在血管重建步骤之前大约I小时时，开始将所述药物给药至所述对象。
8.根据权利要求5所述的用途，其中，所述治疗哺乳动物对象中的血管阻塞损伤包括在血管重建步骤之前大约30分钟时，开始将所述药物给药至所述对象。
9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述对象患有心肌梗塞。
10.根据权利要求1所述的用途，其中，所述对象患有ST段抬高心肌梗塞或非ST段抬高心肌梗塞。
11.根据权利要求1所述的用途，其中，所述对象需要血管成形术。
12.根据权利要求1所述的用途，其中，所述对象经受血管重建步骤，该血管重建步骤选自:气囊血管成形术、支架插入、经皮腔内冠状动脉成形术、或定向性冠状动脉斑块旋切术。
13.根据权利要求1所述的用途，其中，所述对象经受血管重建步骤，该血管重建步骤是消除阻塞。
14.根据权利要求1所述的用途，其中，所述对象经受血管重建步骤，该血管重建步骤是给药一种或多种血栓溶解剂。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述一种或多种血栓溶解剂选自:组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶、尿激酶原、链激酶、纤溶酶原的酰化形式、纤溶酶的酰化形式、和酰化的链激酶-纤溶酶原复合物。
16.根据权利要求1所述的用途，其中，所述血管阻塞为心脏血管阻塞。
17.根据权利要求1所述的用途，其中，所述血管阻塞为颅内血管阻塞。
18.根据权利要求1所述的用途，其中，所述血管阻塞为肾血管阻塞。
19.根据权利要求1所述的用途，其中，所述血管阻塞选自:深静脉血栓、外周血栓、栓塞性血栓、肝静脉血栓、窦血栓、静脉血栓、阻塞的动静脉短路、和阻塞的导管装置。
20.根据权利要求1所述的用途，其中，与经受血管重建步骤但没有给药所述药物的可对比的对象相比，在给药所述药物的对象中，CK-MB、肌钙蛋白、N-末端脑钠肽前体、葡萄糖和估算的肾小球滤过率中的一个或多个的水平下降。
21.根据权利要求1所述的用途，其中，医院中，与经受血管重建步骤但没有给药所述药物的可对比的对象相比,在给药所述药物的对象中，在血管重建步骤之后的再梗塞、充血性心力衰竭、再次进行血管重建步骤、肾衰竭、或死亡的发生率下降。
22.根据权利要求1所述的用途，其中，与经受血管重建步骤但没有给药所述药物的可对比的对象相比,在给药所述药物的对象中，在血管重建步骤之后6个月之内的主要不良心血管事件、死亡、心脏死亡、或充`血性心力衰竭发展的发生率下降。
【文档编号】A61K38/07GK103751763SQ201410010496
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2010年12月30日 优先权日:2009年12月31日
【发明者】肯尼斯·博罗, D·特拉维斯·威尔逊 申请人:康肽德生物医药技术有限公司