一种供口服纳米粒多肽组合物片剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体的是一系列提高免疫力的多肽胸腺五肽、胸腺法新、胸腺素β4联合酶抑制剂，结合纳米粒技术，制备成供口服用的制剂，将提高免疫力多肽药物包裹在药学上可接受的生物降解高分子材料中，制备成纳米粒，然后压片制得片剂。利用本发明制备的载药纳米粒生物利用度高。
【专利说明】一种供口服纳米粒多肽组合物片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，涉及一种提高免疫力的供口服纳米粒多肽组合物片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]随着生物医药技术的发展，越来越多的多肽蛋白药物得到研究开发并应用于临床，同时也给药物制剂带来新挑战。由于多肽和蛋白药物的不稳定和易变质，将其制成稳定、安全和高效的药物制剂是一项复杂艰巨的工作。目前对于多肽蛋白药物的给药系统进行了大量的研究，已有用于不同的给药途径的多种新型给药系统见于报道。
[0003]胸腺五肽也是一种重要的调节免疫力多肽，胸腺五肽的抗感染力和治疗作用与它增进TC细胞活性相关。在抗感染免疫中适量胸腺五肽可明显增加干扰素的产生。诱导和促进T细胞分化成熟；调节T淋巴细胞亚群比例；增强巨噬细胞吞噬功能，增强红细胞免疫功能，提高自然杀伤细胞的活力，提高白介素-2的产生水平与受体表达水平。可用于恶性肿瘤病人经放化疗后，免疫功能损伤者，乙型肝炎的治疗，重大外科手术及严重感染，自身免疫性疾病。
[0004]胸腺法新是免疫增强剂，是人体内重要的免疫调节物质，可用于治疗慢性乙型肝炎和增强免疫系统。同时还具有刺激血管内皮细胞迁移、促进血管生成和伤口愈合等功效，已用于乙型肝炎、丙型肝炎、恶性肿瘤以及免疫缺陷疾病等的临床治疗和研究。胸腺法新作为一种光谱免疫调节剂 ，作用机制清楚，已为广大医患认知并接受。
[0005]胸腺素β 4是真核生物细胞中的一种主要的肌动蛋白螯合分子，广泛分布于哺乳动物和其他脊椎动物的多种组织和有核细胞中。尽管其分子水平的作用机制尚不明确，但胸腺素β 4却与人类的许多生理及病理过程密切相关。随着研究的进一步深入，胸腺素β 4在临床上的潜在应用价值将被开发，这对于一些疾病的诊断、治疗及预防均具有重要意义。近年来胸腺素β4的应用主要在创伤愈合、肿瘤转移、血管再生等方面。蛋白多肽类药物生物活性强，相对成本低，作用靶点专一，已经成功运用到遗传病、慢性病等化学药物疗效不显著的领域中。
[0006]但是由于多肽免疫调节剂其在常温下稳定性差，在体内生物半衰期短、易降解，且人体对其有一定的屏障作用，故常规给药途径以注射为主。常用剂型为溶液型注射剂和冻干粉针剂，导致给药途径单一，且需要频繁给药，给患者带来诸多不便和痛苦。目前提高免疫力的胸腺肽类给药剂型是注射用药，一周两次及以上给药，用药周期有时长达数月。
[0007]由于口服给药系统使用方便，患者顺应性高，成为最热门的给药途径之一。然而蛋白多肽类药物由于不稳定，若不经过化学或制剂修饰，直接口服给药，其生物利用度往往只有0.1% — 2%或更低，临床使用价值不大，所以又成为难度最大的给药途径。当前口服给药的研究重点放在提高其口服生物利用度上。影响生物利用度的原因有蛋白多肽类药物的自身特性，体内的PH值、消化酶、以及生物膜的屏障作用等。
[0008]胃肠道对多肽类药物的低吸收及其中的酶对药物的降解是口服给药面临的两个最大障碍。因此，寻找合适的吸收位点，避免胃肠道的酶降解作用以及肝脏的首过效应是解决问题的关键。除对药物的结构进行化学修饰，除了加人酶抑制剂，脂质体、微囊、微球、纳米粒等微粒给药系统也可有效地促进药物经胃肠道吸收人血液循环，提高多肽类药物口服的生物利用度。
[0009]蛋白质和多肽类药物口服给药后要达到一定的血药浓度，首先须克服胃肠道蛋白酶的作用，因此酶抑制剂的使用成为必然。常用的酶抑制剂有甘胆酸钠、卡莫司他甲磺酸盐、杆菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制剂等。
[0010]直径在10~100 nm的纳米粒作为一种超微小药物载体，主要优点是药物由细胞旁路或小肠下淋巴组织集结一Peyerj s结转运到血液系统。纳米粒由于粒径较小,表面积增大，与生物膜的黏着性提高，进入肠道后便会大量聚集于Peyer结，携带生物大分子以完整形式透过生物黏膜，从而提高口服药物的生物利用度。
[0011]口服给药是一种方便且容易被患者接受的方式，如果能充分解决蛋白质多肽类药物的吸收和生物利用度的问题，相信前景是非常广阔的。
【发明内容】
[0012]本发明的目的是制备一种提高免疫力供口服给药的纳米粒多肽组合物片剂，将提高免疫力多肽药物包裹在药学上可接受的生物降解高分子材料中，制备成纳米粒，然后压缩制得片剂，利用本发明制备的载药纳米粒生物利用度高。
[0013]本发明所制备的一种供口服纳米粒多肽组合物片剂，包括提高免疫力多肽、酶抑制剂、药学上可接受的生物降解高分子材料以及其他药用辅料。提高免疫力多肽选自胸腺五肽、胸腺法新、胸腺素β 4其中的一种或其混合物，其占组合物百分比为0.1% — 30%;酶抑制剂选自甘胆酸钠、卡莫司他甲磺酸盐、杆菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制剂其中的一种或其混合物，其占组合物百分比为0.1% —10% ;药学上可接受的生物降解高分子材料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚丙交酯、聚己内酯、聚氰基丙烯酸烷酯其中的一种或其混合物，其占组合物百分比为50% — 90% ;该多肽组合物还包括乳化稳定剂、赋形剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂。乳化稳定剂为聚乙烯醇，其占组合物百分比为0.1%—10% ;赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖其中的一种或其混合物，其占组合物百分比为0.1% — 5%。填充剂选自玉米淀粉、糊精、微晶纤维素其中的一种或其混合物，其占组合物百分比为0.1% — 5%。崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧基纤维素钠其中的一种或其混合物，其占组合物百分比为0.1% — 5%。粘合剂选自淀粉、羧丙基纤维素其中的一种或其混合物，其占组合物百分比为0.1% — 5%。助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉其中的一种或其混合物，其占组合物百分比为0.1% — 5%。
[0014]本发明所制备的一种供口服纳米粒多肽组合物，其制备方法如下:
第一步，首先将提高免疫力多肽、酶抑制剂溶于水，得内水相；另将可生物降解高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/0乳液；然后将W/0乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳匀，形成W/0/W复乳；
第二步，将W/0/W复乳，室温下磁力搅拌，除去有机溶剂，超速离心得纳米粒沉淀，蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，加入赋形剂，冷冻干燥，加入填充剂，崩解剂，粘合剂，助流剂，压片制得一种供口服纳米粒多肽组合物片剂。[0015]本发明所述的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚，优选二氯甲烷。
[0016]下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0017]【具体实施方式】:
实施例1
称取20g胸腺五肽，IOg甘胆酸钠溶于水，得内水相；称取160g聚乳酸，溶于二氯甲烷中，得油相。先将内水相溶液移入油相溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，得到W/0乳液；然后将W/0型乳液转移至50ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀I分钟，得W/0/W型复乳，室温下磁力搅拌，以500rpm低速旋转搅拌2小时，除去有机相，离心，收集所得纳米粒沉淀，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入IOg山梨醇,冷冻干燥,得到纳米粒,再加入IOg玉米淀粉,IOg交联聚乙烯批咯烷酮，IOg淀粉，IOg硬脂酸镁，压片即得一种供口服纳米粒多肽组合物片剂。
[0018]分别给予大鼠注射已上市胸腺五肽注射液和口服本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂，采用酶标仪测定法，测得大鼠给药后的荧光强度，评价已上市胸腺五肽注射液和本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂在大鼠体内的药物代谢动力学。结果表明，大鼠单剂量肌内注射胸腺五肽溶液后，IOmin即达到峰浓度，峰浓度为(14.23 ±2.08) μ g/ mL，然后很快消除，12h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到。而给予本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂后，30min达到峰浓度，但峰浓度显著降低，仅为(5.74±1.32 ) μ g/mL, 5d内血药浓度较平稳，120h仍能检测到药物，说明本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂具有明显的缓释作用，作用时间更长，生物利用度高，给药更方便。
[0019]实施例2
称取30g胸腺五肽，15g卡莫司他甲磺酸盐溶于水，得内水相；称取200g聚乙醇酸，溶于二氯甲烷中，得油相。先将内水相溶液移入油相溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，得到W/0乳液；然后将W/0型乳液转移至50ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀I分钟，得W/0/W型复乳，室温下磁力搅拌，以500rpm的转速低速搅拌2小时，去除有机溶剂，离心，收集所得纳米粒沉淀，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入15g甘露醇，冷冻干燥，冷冻干燥，得到纳米粒，再加入15g糊精，15g交联羧基纤维素钠，15g羧丙基纤维素，15g滑石粉，压片即得一种供口服纳米粒多肽组合物片剂。
[0020]分别给予大鼠注射已上市胸腺五肽注射液和口服本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂，采用酶标仪测定法，测得大鼠给药后的荧光强度，评价已上市胸腺五肽注射液和本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂在大鼠体内的药物代谢动力学。结果表明，大鼠单剂量肌内注射胸腺五肽溶液后，IOmin即达到峰浓度，峰浓度为(14.23 ±2.08) μ g/ mL，然后很快消除，I 2 h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到。而给予本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂后，25min达到峰浓度，但峰浓度显著降低，仅为(7.92±1.64 ) μ g/mL, 3d内血药浓度较平稳，IOOh仍能检测到药物，说明本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂具有明显的缓释作用，作用时间更长，生物利用度高，给药更方便。
[0021]实施例3
称取40g胸腺五肽，15g杆菌肽溶于水，得内水相；称取180g聚乳酸-羟基乙酸共聚物，溶于二氯甲烷中，得油相。先将内水相溶液移入油相溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，得到W/Ο乳液；然后将W/Ο型乳液转移至50ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀I分钟，得W/0/W型复乳，室温磁力搅拌，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得纳米粒沉淀，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入IOg蔗糖，冷冻干燥，得到纳米粒，再加入IOg微晶纤维素，IOg交联聚乙烯吡咯烷酮，IOg淀粉，IOg滑石粉，压片即得一种供口服纳米粒多肽组合物片剂。
[0022]分别给予大鼠注射已上市胸腺五肽注射液和口服本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂，采用酶标仪测定法，测得大鼠给药后的荧光强度，评价已上市胸腺五肽注射液和本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂在大鼠体内的药物代谢动力学。结果表明，大鼠单剂量肌内注射胸腺五肽溶液后，IOmin即达到峰浓度，峰浓度为(14.23 ±2.08) μ g/ mL，然后很快消除，I 2 h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到。而给予本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂后，20min达到峰浓度，但峰浓度显著降低，仅为(5.19±1.35 ) μ g/mL，4d内血药浓度较平稳，150h仍能检测到药物，说明本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂具有明显的缓释作用，作用时间更长，生物利用度高，给药更方便。
[0023]实施例4
称取40g胸腺法新，IOg抑肽酶溶于水，得内水相；称取150g聚丙交酯，溶于二氯甲烷中，得油相；配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将内水相溶液移入油相溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，得到W/Ο乳液；然后将W/Ο型乳液转移至20ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀I分钟，得W/0/W型复乳，室温磁力搅拌，以500rpm的转速低速搅拌2小时，去除有机溶剂，离心，收集所得纳米粒沉淀，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入IOg乳糖，冷冻干燥，得到纳米粒，再加入IOg玉米淀粉，IOg交联聚乙烯吡咯烷酮，IOg羧甲基纤维素，IOg滑石粉，压片即得一种供口服纳米粒多 肽组合物片剂。
[0024]分别给予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂，采用酶标仪测定法，测得大鼠给药后的荧光强度，评价已上市注射用胸腺法新和本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂在大鼠体内的药物代谢动力学。结果表明，大鼠单剂量肌内注射胸腺五肽溶液后，15min即达到峰浓度，峰浓度为(19.38±2.47) μ g/ mL，然后很快消除，I O h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到。而给予本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂后，30min达到峰浓度，但峰浓度显著降低，仅为(9.49±2.07 ) μ g/ mL,4d内血药浓度较平稳，130h仍能检测到药物，说明本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂具有明显的缓释作用，作用时间更长，生物利用度高，给药更方便。
[0025]实施例5
称取40g胸腺法新，20g大豆胰酶抑制剂溶于水，得内水相；称取320g聚己内酯，溶于二氯甲烷中，得油相；配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将内水相溶液移入油相溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，得到W/Ο乳液；然后将W/Ο型乳液转移至20ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀I分钟，得W/0/W型复乳，室温磁力搅拌，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得纳米粒沉淀，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入IOg乳糖、IOg山梨醇，冷冻干燥，得到纳米粒，再加入15g糊精，5g微晶纤维素，IOg交联聚乙烯吡咯烷酮，5g交联羧基纤维素钠，15g淀粉，15g硬脂酸镁，压片即得一种供口服纳米粒多肽组合物片剂。
[0026]分别给予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本实施例制备的纳米粒多肽组合物，采用酶标仪测定法，测得大鼠给药后的荧光强度，评价已上市注射用胸腺法新和本实施例制备的纳米粒多肽组合物在大鼠体内的药物代谢动力学。结果表明，大鼠单剂量肌内注射胸腺五肽溶液后，15min即达到峰浓度，峰浓度为(19.38±2.47) μ g/ mL，然后很快消除，IO h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到。而给予本实施例制备的纳米粒多肽组合物后，50min达到峰浓度，但峰浓度显著降低，仅为(7.23±2.12 ) μ g/ mL，6d内血药浓度较平稳，ISOh仍能检测到药物，说明本实施例制备的纳米粒多肽组合物具有明显的缓释作用，作用时间更长，生物利用度高，给药更方便。
[0027]实施例6
称取40g胸腺法新，5g甘胆酸钠、5g卡莫司他甲磺酸盐溶于水，得内水相；称取40g聚己内酯、40g聚乙醇酸，溶于二氯甲烷中，得油相；配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将内水相溶液移入油相溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，得到W/Ο乳液；然后将W/Ο型乳液转移至20ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀I分钟，得W/0/W型复乳，移入500ml0.5%的聚乙烯醇溶液中，磁力搅拌，以500rpm的转速低速搅拌2小时，离心，收集所得纳米粒沉淀，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入Sg甘露醇，冷冻干燥，得到纳米粒，再加入Sg玉米淀粉，Sg交联聚乙烯吡咯烷酮，4g淀粉，4g羧丙基纤维素，Sg硬脂酸镁，压片即得一种供口服纳米粒多肽组合物片剂。
[0028]分别给予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂，采用酶标仪测定法，测得大鼠给药后的荧光强度，评价已上市注射用胸腺法新和本实施例制备的纳米粒多肽组合物在大鼠体内的药物代谢动力学。结果表明，大鼠单剂量肌内注射胸腺五肽溶液后，15min即达到峰浓度，峰浓度为(19.38±2.47) μ g/ mL，然后很快消除，I O h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到。而给予本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂后，50min达到峰浓度,但峰浓度显著降低,仅为(8.49± 1.16 ) μ g/ mL, 5d内血药浓度较平稳，160h仍能检测到药物，说明本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂具有明显的缓释作用，作用时间更长，生物利用度高，给药更方便。
[0029]实施例7
称取30g胸腺素β 4，5g杆菌肽、5g抑肽酶溶于水，得内水相；称取50g聚丙交酯、50g聚己内酯，溶于二氯甲烷中，得油相；配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将内水相溶液移入油相溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，得到W/Ο乳液；然后将W/Ο型乳液转移至20ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀I分钟，得W/0/W型复乳，室温下磁力搅拌，以500rpm的转速低速搅拌2小时，除去有机溶剂，离心，收集所得纳米粒沉淀，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入Sg甘露醇，冷冻干燥，得到纳米粒，再加入Sg微晶纤维素，Sg交联聚乙烯吡咯烷酮，Sg淀粉，Sg硬脂酸镁，压片即得一种供口服纳米粒多肽组合物片剂。
[0030]分别给予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本实施例制备的纳米粒多肽组合物，采用酶标仪测定法，测得大鼠给药后的荧光强度，评价已上市注射用胸腺法新和本实施例制备的纳米粒多肽组合物在大鼠体内的药物代谢动力学。结果表明，大鼠单剂量肌内注射胸腺五肽溶液后，19min即达到峰浓度，峰浓度为(15.29±2.37) yg/ mL，然后很快消除，I2 h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到。而给予本实施例制备的纳米粒多肽组合物后，30min达到峰浓度，但峰浓度显著降低，仅为(6.37 ±2.18 ) μ g/ mL，3d内血药浓度较平稳，IOOh仍能检测到药物，说明本实施例制备的纳米粒多肽组合物具有明显的缓释作用，作用时间更长，生物利用度高，给药更方便。
[0031]实施例8
称取30g胸腺素β 4，15g甘胆酸钠溶于水，得内水相；称取150g聚乳酸-羟基乙酸共聚物，溶于二氯甲烷中，得油相；配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将内水相溶液移入油相溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，得到W/Ο乳液；然后将W/Ο型乳液转移至20ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀I分钟，得W/0/W型复乳，室温下磁力搅拌，以500rpm的转速低速搅拌2小时，去除有机溶剂，离心，收集所得纳米粒沉淀，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入IOg乳糖，冷冻干燥，得到纳米粒，再加入IOg糊精，IOg交联羧基纤维素钠，IOg羧丙基纤维素，IOg滑石粉，压片即得一种供口服纳米粒多肽组合物片剂。
[0032]分别给予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂，采用酶标仪测定法，测得大鼠给药后的荧光强度，评价已上市注射用胸腺法新和本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂在大鼠体内的药物代谢动力学。结果表明，大鼠单剂量肌内注射胸腺五肽溶液后，19min即达到峰浓度，峰浓度为(15.29±2.37) μ g/ mL，然后很快消除，I 2 h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到。而给予本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂后，30min达到峰浓度，但峰浓度显著降低，仅为(12.12±1.45 ) μ g/ mL,2d内血药浓度较平稳，80h仍能检测到药物，说明本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂具有明显的缓释作用，作用时间更长，生物利用度高，给药更方便。
[0033]实施例9
称取30g胸腺素β 4，IOg杆菌肽溶于水，得内水相；称取250g聚乳酸，溶于二氯甲烷中，得油相；配制浓度为5%的聚乙烯醇溶液50ml。先将内水相溶液移入油相溶液中，室温下置于乳化分散机上高速(30000rpm)乳匀30秒，得到W/Ο乳液；然后将W/Ο型乳液转移至20ml浓度为5%的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm的转速，乳匀I分钟，得W/0/W型复乳，室温下磁力搅拌，以500rpm的转速低速搅拌2小时，去除有机溶剂，离心，收集所得纳米粒沉淀，用蒸馏水多次洗涤，然后再离心收集，加入IOg乳糖，冷冻干燥，得到纳米粒，再加入IOg微晶纤维素，IOg交联聚乙烯吡咯烷酮，IOg淀粉，IOg滑石粉，压片即得一种供口服纳米粒多肽组合物片剂。
[0034]分别给予大鼠已上市注射用胸腺法新和口服本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂，采用酶标仪测定法，测得大鼠给药后的荧光强度，评价已上市注射用胸腺法新和本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂在大鼠体内的药物代谢动力学。结果表明，大鼠单剂量肌内注射胸腺五肽溶液后，19min即达到峰浓度，峰浓度为(15.29±2.37) μ g/ mL，然后很快消除，I 2 h后血中药物浓度已低于定量限，无法检测到。而给予本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂后，90min达到峰浓度，但峰浓度显著降低，仅为(4.78±1.08 ) μ g/ mL,12d内血药浓度较平稳，300h仍能检测到药物，说明本实施例制备的纳米粒多肽组合物片剂具有明显的缓释作用，作用时间更长，生物利用度高，给药更方便。
【权利要求】
1.一种供口服纳米粒多肽组合物片剂，其特征在于，所述供口服纳米粒多肽组合物包括提高免疫力多肽、酶抑制剂、药学上可接受的生物降解高分子材料以及乳化稳定剂、赋形剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂。
2.根据权利要求1所述的一种供口服纳米粒多肽组合物片剂，其特征在于，所述提高免疫力多肽选自胸腺五肽、胸腺法新、胸腺素β 4其中的一种或其混合物，其占纳米粒组合物 0.1%-30%。
3.根据权利要求1所述的一种供口服纳米粒多肽组合物片剂，其特征在于，所述酶抑制剂选自甘胆酸钠、卡莫司他甲磺酸盐、杆菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制剂其中的一种或其混合物。
4.根据权利要求1所述的一种供口服纳米粒多肽组合物片剂，其特征在于，所述药学上可接受的生物降解高分子材料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚丙交酯、聚己内酯、聚氰基丙烯酸烷酯其中的一种或其混合物。
5.根据权利要求1所述的一种供口服纳米粒多肽组合物片剂，其特征在于，所述的一种供口服纳米粒多肽组合物还包括乳化稳定剂、赋形剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂。
6.根据权利要求5所述的一种供口服纳米粒多肽组合物片剂，其特征在于，所述乳化稳定剂为聚乙烯醇，所述赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖其中的一种或其混合物，所述填充剂选自玉米淀粉、糊精、微晶纤维素其中的一种或其混合物，崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧基纤维素钠其中的一种或其混合物，粘合剂选自淀粉、羧丙基纤维素其中的一种或其混合物，助流剂选自硬脂酸镁、滑石粉其中的一种或其混合物。
7.根据权利要求5所述的一种供口服纳米粒多肽组合物片剂，其特征在于，按质量百分比计，所述提高免疫力多肽占0.1% — 30%，所述药学上可接受的高分子材料占50% — 90%，所属酶抑制剂占0.1% —10%、所述乳化稳定剂占0.1% —10%、赋形剂占0.1% — 5%，填充剂占0.1% — 5%，崩解剂占0.1% — 5%，粘合剂占0.1% — 5%，助流剂占0.1% — 5%。
8.根据权利要求1所述的一种供口服纳米粒多肽组合物片剂，其特征在于，其制备方法如下: 第一步，首先将提高免疫力多肽、酶抑制剂溶于水，得内水相；另将可生物降解高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/0乳液；然后将W/0乳液加入到蒸馏水中，高速乳匀，形成W/0/W复乳； 第二步，W/0/W复乳，室温下磁力搅拌，除去有机相，超速离心得纳米粒沉淀，蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，加入赋形剂，冷冻干燥，得到纳米粒组合物，再加入填充剂，崩解剂，粘合剂，助流剂，压片制得一种供口服纳米粒多肽组合物片剂。
9.根据权利要求8所述一种供口服纳米粒多肽组合物片剂制备方法，其特征是:所述的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚，优选二氯甲烷。
【文档编号】A61K38/08GK103977407SQ201410231419
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月29日 优先权日:2014年5月29日
【发明者】李新宇, 姚志勇, 邱焕杰, 廖梦春, 李云开, 杨帆, 曹演威 申请人:深圳市健元医药科技有限公司