一种5-(1h-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物及其合成方法和应用的制作方法
【专利摘要】一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物及其合成方法和应用，以乙醇和或水为溶剂，将取代2-取代亚氨基-1,3-噻唑烷-4-酮与1H-吲哚-3-甲醛在哌啶催化条件下，回流反应，通过分子间脱水缩合反应形成亚甲基连接基，得到5-(1H-吲哚-3-亚甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生物。其中所涉及的中间体2-取代亚氨基噻唑烷-4-酮是由各种单取代的硫脲氯乙酸乙酯或氯乙酸在低沸点溶剂中经回流条件下的环合反应制备而得，中间体2-取代亚氨基-3-取代-1,3,-噻唑烷-4-酮由各种双取代的对称硫脲和氯乙酸通过绿色环保合成工艺制备。对所有目标化合物在酶分子水平上的生物活性初步筛选实验结果显示，目标产物对PTP1B和CDC25B在不同程度上显示一定的抑制活性。
【专利说明】-种5- (1 Η-吲哚-3-亚甲基）-1,3-噻唑烷-4-酮类衍生 物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学【技术领域】，具体别涉及一种5-(1Η-吲哚-3-亚甲 基）-1，3-噻唑烷-4-类衍生物及其合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 在细胞增殖和信号转导的调节过程中，蛋白酪氨酸磷酸酶（Protein tyrosine phosphatase, PTP) (Maccari, R. ；0ttana, R. , Low molecular weight phosphotyrosine protein phosphatases as emerging targets for the design of novel therapeutic agents. Journal of medicinal chemistry2012,55(1),2-22.)和蛋白酪氨酸激酶 (Protein tyrosine kinase, PTK)(1. Blume-Jensen, P. ；Hunter, T. , Oncogenic kinase signalling. Nature2001, 413, 355-365 ；2.Hunter, T. , Tyrosine phosphorylation:thirty years and counting. Current opinion in cell biology2009, 21 (2), 140-146.)及其各自 相应的底物共同组成一个信号转导网络，共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与调节 体内细胞的生长、分化、代谢、细胞周期进程、细胞迁移、基因转录和免疫应答等过程。信号 转导网络中的任何环节出现问题，都有可能导致异常的酪氨酸残基磷酸化，继而引发癌症、 糖尿病、肥胖症等多种疾病。在蛋白酪氨酸磷酸酶家族成员中，PTP1B是最早被分离纯化得 到结构鉴定，是存在于细胞质内的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，分子量约为50KDa，包括调 节磷酸化位点和两个富含脯氨酸、结合II型SH3结构域的基序。人类PTP1B由435个氨基 酸组成，具有保守的磷酸酶催化结构域HCSxGxGR[TPS]G，碳端一段富含脯氨酸的亲脂性序 列将该酶固定在细胞膜和内质网细胞膜的表面，PTP1B能使蛋白质分子上磷酸化的酪氨酸 残基去磷酸化。对PTP1B具有选择性抑制活性的化合物可用于治疗糖尿病、肥胖症及由此 引发的癌症。相对于PTK抑制剂研究火热的景象，PTP抑制剂的相关研究直到PTP1B被分 离鉴定后，才有所起色，并逐渐受到广泛关注，但是一直未有成功药物上市，原因之一是如 何提高针对PTP1B酶的选择性问题一直是个难以解决的问题，这是由于PTP1B与PTP家族 众多成员的同源性所致，其中序列（HCX 5RX)为PTP1B及其家族的共同特征。
[0003] 现有PTP1B抑制剂的种类和结构类型较多，从对PTP1B活性部位Cys215残基具 有氧化作用的钒类金属配合物到选择性小分子抑制剂，从模拟磷酸底物的结构到多肽类似 物，从水杨酸类到各种芳基草酸类衍生物，以具有五元杂环的噻唑烷二酮类和异噻唑烷酮 类化合物，细胞膜的通透性较低是目前研究PTP1B抑制剂的一个难以突破的瓶颈。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生 物及其合成方法和应用，该衍生物对对PTP1B和CDC25具有良好的抑制活性，且结构新颖， 合成条件温和，容易控制，产物分离简单。
[0005] 本发明是5-(1H-吲哚-3-亚甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物，其结构通式为：
[0006]
[0007] 其中，R1为氧、烧基、苯基、取代苯基中的一种；R2为氧、烧基、轻基、苯基、取代苯基 中的一种。
[0008] 所述的取代苯基为2?4位被单取代的苯基或2?4位被双取代的苯基。
[0009] 所述的2?4位被单取代的苯基中的取代基为甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基或磺 酰胺基；2?4位被双取代的苯基中的取代基为2-甲基-3氯苯基或3, 4-二氯苯基。
[0010] 所述的卤素为氟、氯或溴。
[0011] 所述的烧基为乙基、正丁基、稀丙基或异丙基。
[0012] 一种5-(1H-吲哚-3-亚甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法包括以下 两种合成方法中的一种：
[0013] 第一种合成方法包括以下步骤：
[0014] 1)将硫脲类化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解，回流反应1?10小时，反应 完成后得到的反应液经后处理，即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物；其中，硫脲类化合物、 氯乙酸乙酯的摩尔比为1 : (1?1. 5)，硫脲类化合物为硫脲、Ν，Ν' -二取代硫脲或N-单取 代硫脲；
[0015] 或者将硫脲类化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解，然后加入无水乙酸钠，回 流反应1?10小时，反应完成后得到的反应液经后处理，即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生 物；其中，硫脲类化合物、氯乙酸乙酯以及无水乙酸钠的摩尔比为1 : (1?1. 5) : (1?1. 5)， 硫脲类化合物为硫脲、Ν，Ν' -二取代硫脲或Ν-单取代硫脲；
[0016] 或者将硫脲类化合物、水、无水乙酸钠以及氯乙酸混合后回流反应2. Oh?4h，反 应完成后得到的反应液经后处理，即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物；其中，硫脲类化合 物、无水乙酸钠以及氯乙酸的摩尔比为1: (1. 5?1. 9) : (1?1. 5);硫脲类化合物为硫脲、 Ν，Ν' -二取代硫脲或N-单取代硫脲；
[0017] 2) 5-(1Η-吲哚-3-亚甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成：
[0018] 将亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物、1Η-吲哚-3-甲醛、无水乙醇以无水哌啶混合均 匀后加热回流反应2. Oh?7h,反应完成后得到的反应液冷却至室温使析出固体,然后抽 滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到5- (1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物；其 中，亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物与1H-吲哚-3-甲醛的摩尔比为1 : (1?1. 2)。
[0019] 第二种合成方法为：将硫脲类化合物、氯乙酸以及1H-吲哚-3-甲醛以及冰乙酸混 合后加入无水乙酸钠，然后加热回流反应，反应过程中采用TLC监测反应完全，当TLC监测 反应完全时停止反应，将得到的反应液进行后处理，得到5- (1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻 唑烷-4-酮类衍生物；其中，硫脲类化合物、氯乙酸、1H-吲哚-3-甲醛以及无水乙酸钠的摩 尔比为1 :1 :(1?1. 2) :1 :(3?4);其中，硫脲类化合物为硫脲、N，N'_二取代硫脲或N-单 取代硫脲。
[0020] 所述的Ν，Ν'-二取代硫脲的取代基为烷基、苯基、2?4位被单取代的苯基、2?4 位被双取代的苯基中的一种。
[0021] 所述的烧基为乙基、正丁基、稀丙基或异丙基，2?4位被单取代的苯基中的取 代基为甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基或磺酰胺基；2?4位被双取代的苯基中的取代基为 2_甲基_3氣苯基或3, 4_二氣苯基。
[0022] 所述的第一种合成方法的步骤1)以及第二种合成方法中的后处理方法为：若反 应完后的反应液或冷却至室温的反应液中有沉淀析出，后处理的方法为：将反应液抽滤，滤 饼用乙醇洗涤完成处理；若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中无沉淀析出，反应 液中无沉淀析出，后处理的方法为：将反应液用乙酸乙酯萃取后收集有机相并浓缩，然后加 入乙酸乙酯析出固体完成处理。
[0023] 5-(1Η-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物在制备抑制PTP1B酶和/ 或CDC25B酶活性的药物中的应用。
[0024] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0025] 1、本发明在对PTP1B靶标晶体结构和催化机理分析的基础上，采用基于基于结构 的药物设计方法（SBDD)，保留了 1，3-噻唑烷-4-酮的基本杂环活性骨架，同时继续改变和 扩展其上2, 3-位各种取代基的结构类型；另外，由于吲哚类化合物具有广泛的生物活性， 在PTP1B酶活性催化部位周边的wro环区结构中起着关键性作用的色氨酸残基也具有吲哚 环的基本骨架，wro构象改变和空间游动在PTP1B酶发挥催化活性过程中起着关的作用，小 分子的吲哚环可通过和WPD的色氨酸残基的吲哚环之间的π-π相互作用，达到固定WPD 环构象和游动的作用，起到更好的抑制ΡΤΡ1Β活性作用，因此，本发明在1，3-噻唑烷-4-酮 的基本杂环活性骨架的5-位上引入吲哚-3-亚甲基的取代结构，设计合成5-(1Η-吲 哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物，经过对该类衍生物生物活性的研究发现，本 发明5- (1Η-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物对ΡΤΡ1Β和CDC25B的活性具有 良好的抑制作用，其中一些化合物在初步酶抑制活性筛选实验中显示出较好的生物活性， 具有较好的抑制率和IC 5(I值。
[0026] 2、由于本发明5-(1Η-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物对PTP1B和 CDC25B的活性具有良好的抑制作用，因此，其能够应用到制备抗糖尿病药物和/或抗肿瘤 药物中，为后续的抗糖尿病活性、抗肿瘤活性的药理筛选的研究提供良好物质基础。
[0027] 3、本发明提供的第一种5-(1Η-吲哚-3-亚甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物 的合成方法是基于亚胺基噻唑烷-4-酮类化合物进行的，该亚胺基噻唑烷-4-酮类化合 物为亚胺基噻唑烷-4-酮衍生物、2, 3-二取代亚胺基噻唑烷-4-酮或2-取代亚胺基噻唑 烷-4-酮，其具体方法是以亚胺基噻唑烷-4-酮类化合物和吲哚-3-甲醛作为原料，以乙醇 为溶剂，哌啶为催化剂的条件下，经回流反应得到，因此，本发明反应条件温和，容易控制， 产物分离简单。
[0028] 4、本发明所提供的第二种5-(1H-吲哚-3-亚甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物 的合成方法是以硫脲类化合物、吲哚-3-甲醛、氯乙酸、无水乙酸钠以及作为溶剂的冰乙酸 混合后直接回流得到，因此，反应简单，操作容易。
【具体实施方式】
[0029] 本发明5-(1Η-吲哚-3-亚甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物上的1H-吲哚环通 过其3-位和噻唑烷酮环的5位相连，1，3-噻唑烷-4-酮的2位和3位有不同的取代基，其 化学结构通式见式1 :
[0030]
【权利要求】
1. 一种5- (1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物，其特征在于，其结构通 式为：
其中，R1为氢、烷基、苯基、取代苯基中的一种；R2为氢、烷基、羟基、苯基、取代苯基中的 一种。
2. 根据权利要求1所述的5-(1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物，其 特征在于：所述的取代苯基为2?4位被单取代的苯基或2?4位被双取代的苯基。
3. 根据权利要求2所述的5-(1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物，其 特征在于：所述的2?4位被单取代的苯基中的取代基为甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基或磺 酰胺基；2?4位被双取代的苯基中的取代基为2-甲基-3氯苯基或3, 4-二氯苯基。
4. 根据权利要求3所述的5-(1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物，其 特征在于：所述的卤素为氟、氯或溴。
5. 根据权利要求1所述的5-(1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物，其 特征在于：所述的烧基为乙基、正丁基、稀丙基或异丙基。
6. -种5-(1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成方法，其特征在 于，包括以下两种合成方法中的一种： 第一种合成方法包括以下步骤： 1) 将硫脲类化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解，回流反应1?10小时，反应完成 后得到的反应液经后处理，即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物；其中，硫脲类化合物、氯乙 酸乙酯的摩尔比为1 : (1?1. 5)，硫脲类化合物为硫脲、Ν，Ν' -二取代硫脲或N-单取代硫 脲； 或者将硫脲类化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解，然后加入无水乙酸钠，回流反 应1?10小时，反应完成后得到的反应液经后处理，即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物；其 中，硫脲类化合物、氯乙酸乙酯以及无水乙酸钠的摩尔比为1 : (1?1. 5) : (1?1. 5)，硫脲 类化合物为硫脲、Ν，Ν' -二取代硫脲或Ν-单取代硫脲； 或者将硫脲类化合物、水、无水乙酸钠以及氯乙酸混合后回流反应2. Oh?4h，反应 完成后得到的反应液经后处理，即得亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物；其中，硫脲类化合物、 无水乙酸钠以及氯乙酸的摩尔比为1: (1. 5?1. 9) : (1?1. 5);硫脲类化合物为硫脲、 Ν，Ν' -二取代硫脲或N-单取代硫脲； 2) 5-(1Η-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合成： 将亚胺基噻唑烷-4-酮类衍生物、1Η-吲哚-3-甲醛、无水乙醇以无水哌啶混合均匀后 加热回流反应2. Oh?7h,反应完成后得到的反应液冷却至室温使析出固体，然后抽滤，滤 饼用乙醇洗涤，干燥，得到5- (1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物；其中，亚 胺基噻唑烷-4-酮类衍生物与1H-吲哚-3-甲醛的摩尔比为1 : (1?1. 2); 第二种合成方法为：将硫脲类化合物、氯乙酸以及1H-吲哚-3-甲醛以及冰乙酸混合 后加入无水乙酸钠，然后加热回流反应，反应过程中采用TLC监测反应完全，当TLC监测反 应完全时停止反应，将得到的反应液进行后处理，得到5- (1H-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑 烷-4-酮类衍生物；其中，硫脲类化合物、氯乙酸、1H-吲哚-3-甲醛以及无水乙酸钠的摩尔 比为1 :1 : (1?1. 2) : 1 : (3?4);其中，硫脲类化合物为硫脲、N，Ν' -二取代硫脲或N-单 取代硫脲。
7. 根据权利要求6所述的5- (1Η-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合 成方法，其特征在于：所述的Ν，Ν'-二取代硫脲的取代基为烷基、苯基、2?4位被单取代的 苯基、2?4位被双取代的苯基中的一种。
8. 根据权利要求6所述的5- (1Η-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合 成方法，其特征在于：所述的烷基为乙基、正丁基、烯丙基或异丙基，2?4位被单取代的苯 基中的取代基为甲基、卤素、甲氧基、三氟甲基或磺酰胺基；2?4位被双取代的苯基中的取 代基为2_甲基_3氣苯基或3, 4_二氣苯基。
9. 根据权利要求6所述的5- (1Η-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物的合 成方法，其特征在于，所述的第一种合成方法的步骤1)以及第二种合成方法中的后处理方 法为：若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中有沉淀析出，后处理的方法为：将反 应液抽滤，滤饼用乙醇洗涤完成处理；若反应完后的反应液或冷却至室温的反应液中无沉 淀析出，反应液中无沉淀析出，后处理的方法为：将反应液用乙酸乙酯萃取后收集有机相并 浓缩，然后加入乙酸乙酯析出固体完成处理。
10. 权利要求1所述的5- (1Η-吲哚-3-亚甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮类衍生物在制备 抑制ΡΤΡ1Β酶和/或⑶C25B酶活性的药物中的应用。
【文档编号】A61P3/10GK104059060SQ201410240292
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2014年5月30日
【发明者】孟歌, 王梅, 葛维娟, 张解和, 李佳, 李静雅, 高立信 申请人:西安交通大学, 国家新药筛选中心