含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途
【专利摘要】本发明涉及医药预浓缩物，其含有：含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA优选形式为乙酸或甘油三酯；以及至少一种表面活性剂。所述预浓缩物能够在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统、自微乳化药物递送系统或自乳化药物递送系统(SNEDDS、SMEDDS或SEDDS)。本申请还涉及食品补充剂预浓缩物。
【专利说明】含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用 途
[0001] 本申请是中国申请号为201080020305. 9、发明名称为"含有脂肪酸油混合物和表 面活性剂的组合物及其方法和用途"且申请日为2010年03月09日的专利申请（PCT申请 号为PCT/IB2010/000824)的分案申请。
[0002] 本发明总体上涉及含有脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂的预浓缩物， 及其使用方法。所述脂肪酸油混合物可含有乙酯或甘油三酯形式的ω-3脂肪酸（例 如二十碳五烯酸（ΕΡΑ)和二十二碳六烯酸（DHA))。此外还公开了自纳米乳化药物递送 系统（self-nanoemulsifying drug delivery systems, SNEDDS)、自微乳化药物递送系 统（self-microemulsifying drug delivery systems, SMEDDS)和自乳化药物递送系统 (self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS)〇
[0003] 在此公开的预浓缩物可以例如以胶囊的形式给药于受试者用于治疗和/或调节 至少一种健康问题，其包括，例如，异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、 胰岛素作用、神经元发育（neuronal development)、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞 后期（post myocardial infarction，MI)。本发明还涉及一种提高水解作用、溶解性、生物 利用度、吸收和/或其任一组合的方法。
[0004] 对于人类，胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合物的组成部分，并且可通过超 速离心分为高密度脂蛋白（HDL)、中密度脂蛋白（IDL)、低密度脂蛋白（LDL)和极低密度脂 蛋白（VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝脏中合成，引入VLDL中，并释放进入血浆中。高 水平的总胆固醇（total-C)、LDL-C和载脂蛋白B (用于LDL-C和VLDL-C的膜复合物）引起 人类动脉粥样硬化以及HDL-C及其运输复合物水平下降；载脂蛋白A也与动脉粥样硬化的 发展有关。此外，人类心血管的发病率和死亡率与总胆固醇和LDL-C水平直接相关，并且与 HDL-C水平负相关。另外，研究表明非HDL胆固醇是高甘油三酯血症、脉管疾病、动脉粥样 硬化症以及相关病症的指征。实际上，全美胆固醇教育计划的成人治疗专门小组III (NCEP ATP III)将非-HDL胆固醇的减少指定为一种治疗目的。
[0005] ω-3脂肪酸可调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和 视觉功能。海产品油（Marine oils),通常也指鱼油，是ω-3脂肪酸（包括二十碳五烯酸 (ΕΡΑ)和二十二碳六烯酸（DHA))的来源之一，已发现可调节脂类代谢。植物油和微生物油 也是ω-3脂肪酸的来源。ω-3脂肪酸对心血管疾病（例如高血压和高甘油三酯血症）的 风险因素和对凝血因子VII磷脂复合物活性可产生有益的效果。ω-3脂肪酸还可以降低血 清甘油三酯，增加血清HDL胆固醇，降低收缩期和舒张期血压和/或脉搏率，并且可降低凝 血因子W-磷脂复合物的活性。另外，ω-3脂肪酸通常可很好地耐受，而不引起严重的副 作用。
[0006] 已研发了若干种ω-3脂肪酸制剂。例如，ω-3脂肪酸油混合物的一种形式是从鱼 油得到的长链、多不饱和的一级（primary) ω -3脂肪酸浓缩物，其含有DHA和ΕΡΑ，例如以商 标〇11^〇31^/^〇￥323111/2〇(1丨11@/863(；(^砂销售的商品。参见，例如，美国专利5,502,077、 5, 656, 667和5, 698, 594。特别地，每lOOOrng的Lovaza?胶囊含有至少90 %的ω -3脂肪 酸乙酯（84% EPA/DHA)、大约465mg EPA乙酯和大约375mg DHA乙酯。
[0007] 另外，例如，EPA/DHA乙酯还在组合物中用于治疗性药物的递送。例如，美国 专利6,284, 268(Cyclosporine Therapeutics Ltd.)公开了自乳化微乳剂或乳剂预浓 缩物药物组合物，其含有ω-3脂肪酸油以及水溶性差的治疗性药物（例如环孢菌素 (cyclosporine))以口服给药。环孢菌素据称与ω-3脂肪酸油有加和或协同的治疗效果。 '268号专利公开，含ω-3脂肪酸油的环孢菌素制剂具有更好的溶解性和稳定性。专利 W099/29300(RTP Pharma)涉及自乳化非诺贝特制剂，其基于选自甘油三酯、甘油二酯、单酸 甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸及它们的衍生物的疏水性成分。
[0008] 然而，证据表明至少达到C24的长链脂肪酸和醇才能够可逆地互变。酶系统存在于 肝脏、成纤维细胞与脑中，在这些部位脂肪醇转化为脂肪酸。在一些组织中，脂肪酸可被再 还原为醇。脂肪酸分子的羧酸官能团靶向结合，但这一可电离的基团会妨碍分子穿过细胞 膜（例如肠壁细胞膜）。因此，羧酸官能团常常以酯而保护起来。酯的极性小于羧酸，并且 更容易穿过亲脂的细胞膜。一旦进入血流，酯可在血液中再被酯酶水解为游离的羧酸。尽 管血浆酶可能不会将酯足够快地水解，然而酯转化为游离羧酸的过程主要发生于肝脏。多 不饱和脂肪酸的乙酯也可在体内水解为游离羧酸。
[0009] 因此，本领域仍然需要使ω-3脂肪酸在体内增溶作用、消化、生物利用度和/或吸 收改善或提高，并且保持其通过细胞膜能力的组合物和/或方法。
[0010] 应当理解，无论是此前的概述还是此后的详述，都只是示例性和解释性的，且对本 发明并非限制性的。
[0011] 本发明还涉及医药预浓缩物（pharmaceutical preconcentrate)，其含有：脂肪酸 油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA的形式选自乙酯和甘油三酯；以及至 少一种表面活性剂。
[0012] 本发明还涉及医药预浓缩物，其含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含 以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；以及至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、 聚山梨酯80,以及它们的混合物。
[0013] 本发明还涉及医药预浓缩物，其含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含 以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山 梨酯80,以及它们的混合物；以及至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
[0014] 本发明还涉及含有医药预浓缩物的自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS)、自微乳化 药物递送系统（SMEDDS)、或自乳化药物递送系统（SEDDS)，所述医药预浓缩物含有：脂肪酸 油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十 碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形 式；以及至少一种表面活性剂；其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
[0015] 本发明还涉及一种治疗在有此需要的受试者至少一种健康问题的方法，其包括向 该受试者给药医药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合 物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其 中所述"至少一种健康问题"选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、 胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
[0016] 本发明还涉及食品补充剂预浓缩物（food supplement preconcentrate)或营 养补充剂预浓缩物（nutritional supplement preconcentrate)，其含有：脂肪酸油混合 物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及 至少一种表面活性剂。
[0017] 本发明还涉及提高选自二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)的水解作 用、溶解性、生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法，所述方法包括将下列物 质混合：含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式；以 及至少一种表面活性剂；其中所述脂肪酸油混合物和所述至少一种表面活性剂形成预浓缩 物。
[0018] 本发明还涉及一种调节有此需要的受试者至少一种健康问题的方法，其包括向该 受试者给药补充剂预浓缩物，所述补充剂预浓缩物含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合 物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六 烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性 齐U ;其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功 能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
[0019] 本发明还涉及食品补充剂或营养补充剂预浓缩物，其用于调节至少一种选自异常 的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和 心肌梗塞后期的健康问题，其含有：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混 合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述 EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂。
【专利附图】
【附图说明】
[0020] 图1表示在Omacor?的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。
[0021 ] 图2表示对于Omacor?在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
[0022] 图3表示对于Omacor?在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
[0023] 图4表示在预浓缩物A的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。
[0024] 图5表示对于预浓缩物A在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
[0025] 图6表示对于预浓缩物A在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解 率。
[0026] 图7表示在预浓缩物B的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。
[0027] 图8表示对于预浓缩物B在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
[0028] 图9表示对于预浓缩物B在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解 率。
[0029] 图10表示在预浓缩物C的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。
[0030] 图11表示对于预浓缩物C在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
[0031] 图12表示对于预浓缩物C在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解 率。
[0032] 图13表示在预浓缩物D的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。
[0033] 图14表示对于预浓缩物D在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
[0034] 图15表示对于预浓缩物D在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解 率。
[0035] 图16表示在预浓缩物E的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。
[0036] 图17表示对于预浓缩物E在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
[0037] 图18表示对于预浓缩物E在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解 率。 具体实施方案
[0038] 下文将更详细地公开本发明的特定方面。此处阐明本申请中使用的术语和定义， 这些术语和定义用于表示在本发明之内的含义。在这里和上文中参考的专利和科学文献在 此引入并作参考。术语和定义若与引入参考中的术语和/或定义相冲突，以本文为准。
[0039] 单数形式"一种"、"一个"和"该"包括复数形式，除非上下文另有指出。
[0040] 术语"大约"和"约"表示与提到的数字或数值近似相同。这里所用的术语"大约" 和"约"通常应理解为落在特定数量、频率或数值的± 10%范围内。
[0041] 本文中使用的术语"用药"或"给药"是指（1)医药卫生从业者或其授权的代理或 遵照其指导，对根据本发明的预浓缩物进行提供、给予、配制和/或开处方，以及（2)患者或 受试人本人摄入、摄食或使用根据本发明的预浓缩物。
[0042] 本发明提供含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂的医药预浓缩物和补 充剂预浓缩物，及其方法和用途。本发明的预浓缩物与水性介质混合时可产生平均粒径 低或极低的分散体。该分散体可描述为纳米乳、微乳或乳剂。例如，在药物递送时，所述 预浓缩物被认为可以与胃液或其他生理溶液产生分散体，生成自纳米乳化药物递送系统 (SNEDDS)、自微乳化药物递送系统（SMEDDS)或自乳化药物递送系统（SEDDS)。
[0043] 脂肪酸油混合物
[0044] 本发明的组合物含有至少一种含二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)的 脂肪酸油混合物。这里所用的术语"脂肪酸油混合物"包括脂肪酸，例如不饱和的（如单不 饱和的、多不饱和的）或饱和的脂肪酸，以及药学上可接受的酯、游离酸、单_、二-或三-甘 油酯、衍生物、缀合物、前体、盐，以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油 混合物包括选自乙酯和甘油三酯形式的脂肪酸（如ω -3脂肪酸）。
[0045] 术语〃 ω-3脂肪酸〃包括天然的和合成的ω-3脂肪酸，以及药学上可接受的酯、 游离酸、三-甘油酯、衍生物、缀合物（参见例如Zaloga等人，美国专利申请2004/0254357 ; 以及Horrobin等人，美国专利6, 245, 811，各自在此引入并作参考）、前体、盐，以及它们的 混合物。ω-3脂肪酸油的实例包括但不限于：ω-3多不饱和长链脂肪酸，例如二十碳五 烯酸（ΕΡΑ)、二十二碳六烯酸（DHA)、α-亚麻酸（ALA)、二i^一碳五烯酸（ΗΡΑ)、二十二碳 五烯酸（DPA)、二十碳四烯酸（ΕΤΑ)、二十碳三烯酸（ΕΤΕ)和十八碳四烯酸（stearidonic acid, STA) ; ω-3脂肪酸与甘油的酯，例如单-、二-或三-甘油酯；以及ω-3脂肪酸与伯 醇、仲醇和/或叔醇的酯，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。根据本发明的ω-3脂肪酸、酯、 三甘油酯、衍生物、缀合物、前体、盐和/或它们的混合物，可以以纯形式和/或油的成分的 形式使用，所述油例如海产品油（marine oil)(例如鱼油和纯化的鱼油浓缩物）、藻类油 (algae oil)、微生物油（microbial oil)和植物油（plant-based oil)。
[0046] 在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA。又例如，所述 脂肪酸油混合物含有以乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA。
[0047] 本发明的脂肪酸油混合物还可含有至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸。所述的 脂肪酸实例，包括但不限于：除EPA和DHA之外的ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。例如，在本发 明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有至少一种除ΕΡΑ和DHA之外的脂肪酸，其选 自α -亚麻酸（ALA)、二i^一碳五烯酸（ΗΡΑ)、二十二碳五烯酸（DPA)、二十碳四烯酸（ETA)、 二十碳三烯酸（ΕΤΕ)和十八碳四烯酸（STA)。在一些实施方案中，所述的至少一种除ΕΡΑ和 DHA之外的脂肪酸选自亚油酸，γ-亚麻酸（GLA)，花生四烯酸（ΑΑ)，二十二碳五烯酸（即 Osbond酸），以及它们的混合物。在一些实施方案中，所述至少一种除ΕΡΑ和DHA之外的脂 肪酸为选自乙酯和甘油三酯的形式。
[0048] 本发明涉及的其他脂肪酸或其混合物（脂肪酸油混合物）的实例，包括但不限于， 欧洲药典ω-3乙酯90和纯化的海产品油、欧洲药典ω-3酸甘油三酯、欧洲药典ω-3酸乙 酯60、欧洲药典ω-3酸专题中的富含鱼油（Fish Oil Rich)和/或例如美国药典鱼油专题 中规定的脂肪酸。
[0049] 适于本发明的脂肪酸油混合物（含有不同的脂肪酸）的市售商品实例包括但不 限于：Incromega?co-3 海产品油浓缩物，例如 Incromega?TG7010SR、Incromega?E7010SR、 Incromega?TG6015> Incromega?EPA500TG SR> Incromega?E400200SR> Incromega?E4010> Incromega?DHA700TG SR, Incromega?DHA700E SR, Incromega?DHA500TG SR, Incromega?TG3322SR> Incromega?E3322SR> Incromega?TG3322> Incromega?E3322> Incromega?Trio TG/EE(Croda International PLC, Yorkshire, England) ;EPAX6000FA、 EPAX5000TG,EPAX4510TG,EPAX2050TG,EPAX7010EE,EPAX5500EE,EPAX5500TG,EPAX5000EE, EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、 EPAX1050TG、EPAX2050TG、EPAX7010TG、EPAX7010EE、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG 和 EPAX4020EE (EPAX 是挪威公司 Austevoll Seafood ASA 的全资子公司）；Omacor?/ Lovaza?/ Zodin?/ Seacor? ? 成的药物产品，K85EE 以及 AGP103 (Pronova BioPharma Norge AS) ;MEG-3?EPA/DHA 鱼油浓缩物（Ocean Nutrition Canada) ;DHA FN0"功能 性营养油（Functional Nutritional Oil)"和 DHA CL "清液（Clear Liquid)，'（Lonza); Superba? 憐奸油（Aker) ;Martek 生产的含 DHA 的 ω-3 产品；Neptune 憐奸油（Neptune); M0llers生产的鱼肝油产品和抗反流（anti-reflux)鱼油浓缩物（TG) ;Lysic〇-3鱼油； Seven Seas Triomega?鱼肝油混合物（Seven Seas) ;Fri Flytco-3(VesterMeilS);以 及Epadel(M〇chida)。这些市售的具体实例提供了多种ω-3脂肪酸、组合以及酯基转移 工艺或制备方法导致的其他成分，其中所述工艺或制备方法是为了从多种来源（例如海产 品、藻类、微生物和植物来源）得到ω-3脂肪酸。
[0050] 在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有至少一种脂肪酸衍生物， 例如α-取代的ω-3脂肪酸衍生物。所述至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物可以例 如，在从ω-3脂肪酸官能团起的第二个碳原子上被至少一种选自氢、羟基、烷基（例如 烷基）和烷氧基的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，所述"至少一种α-取代的 ω _3脂肪酸衍生物"选自单取代和二取代的脂肪酸。在一个实施方案中，所述"至少一种 α -取代的ω -3脂肪酸衍生物"选自α -取代的具有2至6个双键的C14_C24烯烃。在另一 实施方案中，所述至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物选自α-取代的具有5或6个双 键的顺式构型C 14_C24烯烃。
[0051] 在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α-取代的脂肪酸衍生物形式的 ΕΡΑ和/或DHA。例如，在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α-取代的衍生物形 式的ΕΡΑ。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α-取代的衍生物形式的DHA。在 另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α -取代的衍生物形式的ΕΡΑ和DHA。
[0052] 在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有ΕΡΑ和DHA，且还含有至少一种 α-取代的ω-3脂肪酸衍生物。例如，在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有ΕΡΑ和 DHA，以及至少一种α -取代的衍生物形式的ΕΡΑ和DHA。
[0053] 在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物的ΕΡΑ和DHA为至少一种α-取代的 ω_3脂肪酸衍生物。
[0054] 根据本发明的脂肪酸油混合物可来自动物油和/或非动物油。在本发明的一些实 施方案中，所述脂肪酸油混合物来自至少一种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的 油。海产品油包括，例如，鱼油、磷奸油以及来自鱼的脂类组分。植物油包括，例如，亚麻籽 油、低芥酸菜子油（canola oil)、芥子油和大豆油。微生物油包括，例如，Martek的产品。 在本发明的至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物来自海产品油，例如鱼油。在至少一 个实施方案中，所述海产品油为纯化的鱼油。
[0055] 在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物中的脂肪酸（例如ω-3脂肪酸）被 酯化，例如烷基酯（例如乙酯）。在其他实施方案中，所述脂肪酸选自单、二和三甘油酯。
[0056] 在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物是通过将脂肪鱼物种的体油（例如来自 鲂鱼（anchovy)或鲔鱼（tuna)的油）进行酯交换，以及随后物理化学纯化工艺（包括尿素 分离然后分子蒸馏）而得到的。在一些实施方案中，所述粗制油混合物也可以进行汽提工 艺，以在酯交换之前减少环境污染物和/或胆固醇的量。
[0057] 在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物是通过使用超临界C02提取或色谱技术 而获得，例如从鱼油浓缩物中浓缩一级EPA和DHA。
[0058] 在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的至少一种ω-3脂肪酸 具有顺式构型。实例包括但不限于：（全-Ζ)_9, 12, 15-十八碳三烯酸（ALA)、 (全-Z)-6,9，12，15-十八碳四烯酸（STA)、（全-Z)-ll，14，17-二十碳三烯酸（ETE)、 (全-Z)_5,8, 11，14, 17-二十碳五烯酸（EPA)、（全-Z)-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳六烯 酸（DHA)、（全-Z)-8, 11，14, 17-二十碳四烯酸（ETA)、（全-Z)-7, 10, 13, 16, 19-二十二碳 五烯酸（DPA)、（全-Z)-6, 9, 12, 15, 19-二i^一碳五烯酸（ΗΡΑ);(全-Z)-5, 8, 11，14-二十 碳四烯酸、（全-Ζ)-4, 7, 10, 13, 16-二十二碳五烯酸（Osbond酸）、（全-Ζ)-9, 12-十八碳 二烯酸（亚油酸）、（全-Z)-5, 8, 11，14-二十碳四烯酸（AA)、（全-Z)-6, 9, 12-十八碳三 烯酸（GLA) ;(Z)-9-十八碳烯酸（油酸）、13(Z)_二十二碳烯酸（芥酸）、（R-(Z))-12-羟 基-9-十八碳烯酸（蓖麻油酸）。
[0059] 在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:10 至约10:1，约1:8至约8:1，约1:6至约6:1，约1:5至约5:1，约1:4至约4:1，约1:3至约 3: 1，或约1:2至约2:1。在至少一个实施方案中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为 约1:2至约2:1。在至少一个实施方案中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:1 至约2:1。在至少一个实施方案中，脂肪酸油混合物的EPA:DHA重量比范围为约1:2至约 1:3。
[0060] 药物
[0061] 在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物作为活性药物成分（API)。例 如，本发明提供药物组合物，其含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂。在一些实施 方案中，所述脂肪酸油混合物以药学上可接受的量存在。这里所用的术语"药学上有效的 量"是指足以治疗（例如减少和/或减轻症状、病症等）受试者至少一种健康问题的量。在 至少一些本发明的实施方案中，所述脂肪酸油混合物不含其他的活性成分。
[0062] 当预浓缩物为医药预浓缩物时，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重 量计至少75 %的EPA和DHA。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油 混合物的重量计至少80 %的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计至少85 %、至 少90%或至少95%。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的 重量计约80%的EPA和DHA，例如包含以该脂肪酸油混合物的重量计约85%、约90%、约 95%，或它们之间的任一数。
[0063] 例如，在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量 计约75%至约95%的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约75%至约90%、约 75%至约88%、约75%至约85%、约75%至约80%、约80%至约95%、约80%至约90%、 约80%至约85%、约85%至约95%、约85%至约90%、且又例如约90%至约95%的EPA 和DHA，或它们之间的任一数。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪 酸油混合物的重量计约80%至约85%的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约 80 %至约88%，例如约84%。
[0064] 在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少 95%的EPA或DHA，或者EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式。
[0065] 在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有其他ω-3脂肪酸。例如，本发明 包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。
[0066] 在一个实施方案中，例如，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量 计约75%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；其中所述脂肪酸油 混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸，其为乙酯形式。
[0067] 在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约 75%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；其中所述脂肪酸油混合物 包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸，其为乙酯形式，且其中所述脂 肪酸油混合物含有α -亚麻酸（ALA)。
[0068] 在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约 80 %至约88 %的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式，并且还含有二十二碳五烯 酸（DPA)，其为乙酯形式。
[0069] 在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约 80%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式，并且还包含以该脂肪酸油 混合物的重量计约1 %至约4%的（全-Zω-3)-6, 9, 12, 15, 18-二i^一碳五烯酸（ΗΡΑ)，其 为乙酯形式。
[0070] 在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约 80%至约88%的ΕΡΑ和DHA，其中所述ΕΡΑ和DHA为乙酯的形式；和以该脂肪酸油混合物的 重量计1 %至约4%的除ΕΡΑ和DHA之外的脂肪酸乙酯，其中所述除ΕΡΑ和DHA之外的脂肪 酸乙酯具有C2(l、C 21或C22碳原子。
[0071] 在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有K85EE或AGP103 (Pronova BioPharma Norge AS)。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有K85TG(Pronova BioPharma Norge AS) 〇
[0072] EPA 和 DHA 产品
[0073] 在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计 至少75%的EPA和DHA，这之中至少95 %是EPA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物 包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA，这之中至少95%是EPA。在另 一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的EPA和 DHA，这之中至少95%是EPA。
[0074] 在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少 75%的EPA和DHA，这之中至少95%是DHA。例如，在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物 包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA，这之中至少95%是DHA。在另 一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90 %的EPA和 DHA，这之中至少95%是DHA。
[0075] 补充剂
[0076] 本发明还提供食品补充剂或营养补充剂，其含有脂肪酸油混合物以及至少一种表 面活性剂，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计少于75 %的EPA和 DHA。在一些实施方案中，例如，所述脂肪酸油包含以该脂肪酸油混合物的重量计少于70% 的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计少于65%、少于60 %、少于55 %、少于 50%、少于45%、少于40%或甚至少于35%。
[0077] 在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约 25%至约75%的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约30%至约75%、约30% 至约70 %、约30 %至约65 %、约30 %至约55 %、约30 %至约50 %、约30 %至约45 %、约 30 %至约40 %，且又例如约30 %至约35 %的EPA和DHA。
[0078] 在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的脂肪酸（例如ω-3脂肪酸）被酯 化，例如烷基酯。所述烷基酯可包括但不限于乙基、甲基、丙基和丁基酯，以及它们的混合 物。在其他实施方案中，所述脂肪酸选自单_、二-和三甘油酯。例如，所述脂肪酸油混合物 包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的ΕΡΑ和DHA，其形式选自甲酯、乙酯和 三甘油酯。
[0079] 表面活性剂/预浓缩物
[0080] 本发明还提供预浓缩物组合物。这里所用的术语"预浓缩物"指含有脂肪酸油混 合物以及至少一种表面活性剂的组合物。
[0081] 表面活性剂可以，例如，降低液体的表面张力或两种液体之间的表面张力。例如， 根据本发明，表面活性剂可降低脂肪酸油混合物和水溶液之间的表面张力。
[0082] 从化学上讲，表面活性剂是具有至少一个亲水性部分和至少一个疏水性（即亲脂 性）部分的分子。表面活性剂的性质可反映于表面活性剂的亲水亲脂平衡（HLB)值，其中 所述HLB值是表面活性剂亲水性与亲脂性比较的量度。HLB值的范围通常在0到20之间， 其中，HLB值为0表示高亲水性，而HLB为20表示高亲脂性。表面活性剂常常与其他表面 活性剂组合使用，其中HLB值是叠加的。表面活性剂混合物HLB值可按如下计算：
[0083] HLBA (表面活性剂Α的百分数）+HLBb (表面活性剂Β的百分数）=HLBa+b s合物
[0084] 表面活性剂通常分为离子型表面活性剂（例如阴离子型或阳离子型表面活性 剂），以及非离子型表面活性剂。若表面活性剂包含两种相反电荷的基团，该表面活性剂命 名为两性离子表面活性剂。其他类型表面活性剂包括，例如，磷脂。
[0085] 在本发明的至少一个实施方案中，所述预浓缩物含有至少一种表面活性剂，其选 自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂。
[0086] 适于本发明的非离子型表面活性剂的非限制性实例在下面陈述。
[0087] Pluronic?.表面活性剂，是由中心的疏水性聚合物（聚氧丙烯（聚（氧化丙烯））） 与每侧的亲水性聚合物（聚氧乙烯（聚（氧化乙烯）））构成的非离子型共聚物。市售可得 的多种Pluronic?产品列于表1。
[0088] 表1 :Pluronic?表面活性剂的实例
[0089]
【权利要求】
1. 医药预浓缩物，其含有： 脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的 二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯 的形式；和 至少一种表面活性剂。
2. 医药预浓缩物，其含有： 脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约 88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式； 和 至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物。
3. 医药预浓缩物，其含有： 脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约 88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式； 至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80,以及它们的混合物；和 至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
4. 自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS)、自微乳化药物递送系统（SMEDDS)或自乳化药 物递送系统（SEDDS)，其含有药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有： 脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约 88%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘 油三酯的形式；和 至少一种表面活性剂； 其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
5. -种治疗有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药医 药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有： 脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的 二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯 的形式；和 至少一种表面活性剂； 其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功 能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
6. 食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物，其含有： 脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约 75(%的二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘 油三酯的形式；和 至少一种表面活性剂。
7. -种提高选自二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)的水解作用、溶解性、生 物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法，所述方法包括将下列物质混合： 包含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式；和 至少一种表面活性剂； 其中所述脂肪酸油混合物与至少一种表面活性剂形成预浓缩物。
8. 用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰 岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的医药预浓缩物，其含有： 脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的 二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯 的形式；和 至少一种表面活性剂。
9. 含有医药预浓缩物的用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免 疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的自纳 米乳化药物递送系统（SNEDDS)、自微乳化药物递送系统（SMEDDS)或自乳化药物递送系统 (SEDDS)，所述医药预浓缩物含有： 脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的 二十碳五烯酸（EPA)和二十二碳六烯酸（DHA)，其中EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形 式；和 至少一种表面活性剂； 其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
【文档编号】A61P27/02GK104146955SQ201410322762
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2010年3月9日 优先权日:2009年3月9日
【发明者】S.O.休斯特维特, P.H.奥尔森, G.伯格, J.E.J.克拉维尼斯 申请人:普罗诺瓦生物医药挪威公司