一种三维连通多孔人工骨支架及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种三维连通多孔人工骨支架及其制备方法和应用，属于生物材料【技术领域】。本发明利用天然海胆刺独特的微观结构并利用水热合成制备含镁的β-TCP人工骨支架，该人工骨支架具有三维连通多孔结构，其孔隙率为～50-70％，其结构在骨缺损修复中有利于新骨再生。包括颗粒状、圆柱状人工骨材料以及可用于椎间融合器填充的多孔人工骨支架等，适合用于骨缺损填充、小块骨替换以及脊椎熔接。与现有的陶瓷烧制方法相比本发明实验工艺明显简化，并可以通过机械加工制得满足骨损伤患者所需要的不同形状与尺寸的人工骨材料，具有重要的临床应用价值。
【专利说明】一种三维连通多孔人工骨支架及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物材料【技术领域】，具体涉及一种三维连通多孔人工骨支架及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 磷酸钙生物陶瓷材料（包括羟基磷灰石和磷酸三钙）在骨外科中主要用于骨断裂 修复、人工关节返修、可注射骨移植材料治疗骨质疏松等适应症，在脊椎治疗中主要用于后 路脊椎熔结等各类脊椎骨缺损适应症，在牙科中主要用于拔牙创伤和额面外科等适应症。 磷酸钙生物陶瓷材料因与人体骨骼无机盐成分相似，具有良好的生物相容性，体内植入后 骨结合能力良好，其中β相磷酸三钙（β-TCP)人工骨陶瓷还可被人体吸收降解。现有的 多孔β-TCP人工骨产品由化学合成的β-TCP粉末高温烧结制成，这些材料较脆、力学强度 差，植入手术操作中易破碎；另外一些多孔β-TCP人工骨产品的微孔连通性较差，在骨缺 损修复中不利于新骨向内生长。因此，开发机械强度适中、微孔连通性好的β-TCP人工骨 产品具有重要的临床应用价值。
【发明内容】
[0003] 本发明目的是提供一种三维连通多孔人工骨支架及其制备方法和应用，针对患者 对于骨填充材料的形状和尺寸需求不同，提出通过采用机械加工手段将天然海胆刺制得不 同形状与尺寸，利用海胆刺独特的微观结构经水热反应将海胆刺中含镁的碳酸钙成分转变 成可降解的含镁β-TCP人工骨材料，材料机械强度适中，适合于骨缺损修复。且本发明人 工骨支架独特的微观结构有利于新骨的生长。
[0004] 为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
[0005] -种三维连通多孔人工骨支架，具有三维连通多孔结构，其孔隙率为?50-70% ; 所述人工骨支架材质为含镁的β -TCP人工骨材料；所述人工骨支架为颗粒状、圆柱状或适 用于椎间融合器填充的支架形状。所述人工骨支架还具有若干个致密生长环，该结构能够 提高人工骨支架的机械强度。
[0006] 所述人工骨支架加工特定形状样品适合不同患者的具体需求；颗粒状人工骨支架 的尺寸范围为1mm xlmm xlmm?5mm x5mm x5mm，圆柱状人工骨支架的尺寸范围为Φ(3_10) mm x(10-100)mm，适用于椎间融合器填充的人工骨支架尺寸范围为Φ(6-13)ι?πι χ(4-13) mm。其中：圆柱状人工骨支架的轴向和/或径向加工Φ〇· 3mm的通孔；适用于椎间融合器填 充的人工骨支架的轴向和/或径向加工Φ0. 3mm的通孔。
[0007] 所述的三维连通多孔人工骨支架的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0008] (1)机械加工：将原料海胆刺加工成所需颗粒状、圆柱状或用于椎间融合器填 充的支架形状；所述原料海胆刺，主要成分为含镁的方解石（MgAMg+Ca)摩尔百分比为 3-43% )，具有三维连通多孔结构，孔隙率?50-70%。海胆刺中还具有若干个致密生长环， 经水热反应生成的β -TCP人工骨支架保留了原始海胆刺的上述连通多孔和生长环微观结 构，生长环结构能够提高人工骨支架的机械强度，适合于骨缺损修复。
[0009] (2)去除海胆刺中的有机质和杂质：经步骤（1)处理后的海胆刺在去离子水中煮 沸30分钟，进一步在10wt. %次氯酸钠溶液中超声浸泡40分钟，使用去离子水清洗后在真 空干燥箱中l〇〇°C烘干；
[0010] (3)通过水热反应生成含镁的β -TCP人工骨材料：经步骤（2)处理后的海胆刺与 (ΝΗ4)2ΗΡ04溶液混合置于水热反应釜中，在160-220°c温度下反应24-96小时，此时海胆刺 中含镁的碳酸钙成分全部转换成含镁的β -TCP，将水热反应产物进行清洗并烘干，获得所 需形状的人工骨支架。
[0011] 水热反应过程中，所述海胆刺与（ΝΗ4)2ΗΡ0 4按照1:1?1:5重量配比混合 ((ΝΗ4)2ΗΡ04)是指所述（ΝΗ 4)2ΗΡ04溶液中含有的（ΝΗ4)2ΗΡ0 4组分），所述（ΝΗ4)2ΗΡ04溶液浓 度为 2-20wt. %。
[0012] 水热反应过程中，通过改变水热反应温度（160-220°c )，能够调控合成含镁的 β -TCP的速度；温度越高反应速度越快。
[0013] 本发明所述人工骨支架应用于骨缺损修复，其中：颗粒状人工骨支架适合用于骨 缺损填充，圆柱状人工骨支架适合用于小块骨替换，用于椎间融合器填充的人工骨支架用 于融合器填充。
[0014] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0015] 1、本发明提出利用天然海胆刺独特的微观结构，通过水热反应将海胆刺的颗粒和 块材直接转化成三维连通多孔β -TCP人工骨支架，其特殊微观结构在骨缺损修复中有利 于新骨再生。
[0016] 2、本发明可以通过机械加工出特定形状和尺寸的人工骨支架，满足不同骨缺损患 者的个体需求。与现有的多孔β-TCP陶瓷烧制方法相比，本发明工艺明显简化，具有重要 的临床应用价值。
[0017] 3、本发明对海胆刺样品机械加工可获得颗粒状、圆柱状支架以及可用作融合器填 充的支架材料，进一步经水热合成制得人工骨材料适合用于骨缺损填充、小块骨替换以及 椎间熔结。本发明中多孔β-TCP人工骨支架的制备过程与现有的陶瓷烧制方法相比，工艺 明显简化，具有重要的临床应用价值。
[0018] 4、本发明多孔β-TCP人工骨支架中保留原材料海胆刺的若干个致密生长环结 构，该致密生长环结构能够提高人工骨支架的机械强度；同时，圆柱状人工骨支架的轴向和 /或径向加工Φ0. 3_的通孔；适用于椎间融合器填充的人工骨支架的轴向和/或径向加 工Φ0. 3_的通孔，通孔结构能够明显促进新骨生长。
【专利附图】
【附图说明】
[0019] 图1为海胆刺（石笔海胆类）样品照片图；图中：㈧宏观照片；⑶截面照片。
[0020] 图2为海胆刺样品的X光粉末衍射图。
[0021] 图3为海胆刺样品180°C水热反应两天后产物的X光粉末衍射图。
[0022] 图4为原始海胆刺及水热反应后人工骨样品的扫描电镜图；图中：(A)原始海胆 刺，白线标示出致密生长环区域；(B)人工骨样品。
[0023] 图5为由海胆刺制备的颗粒状人工骨样品。
[0024] 图6为由海胆刺制备的圆柱状人工骨样品。
[0025] 图7为圆柱状人工骨样品在兔股骨缺损修复中的Micro-CT图；图中：（A)修复1 个月后Micro-CT照片；(B)修复3个月后Micro-CT照片。其中左侧图像中白色圆圈中为 植入的人工骨样品，右侧图像中灰白色部分为新生骨组织。
[0026] 图8为由海胆刺制备的用于融合器填充的人工骨样品。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合实施例和附图对本发明的技术方案做进一步说明。
[0028] 以下实施例中选择石笔海胆刺为原材料制备多孔人工骨支架，石笔海胆刺其主要 成分为含镁的方解石，具有三维连通多孔结构和一定数量的致密生长环。首先将石笔海胆 刺（图1)加工成特定形状和尺寸，经过去离子水中煮沸以及NaCIO溶液氧化去除海胆刺中 的有机质和杂质，进一步采用水热合成方法制得β -TCP人工骨支架。
[0029] 具体方法如下：将海胆刺样品加工成颗粒状、圆柱状支架材料以及可用于椎间融 合器填充的支架。所得海胆刺样品在去离子水中煮沸30分钟，进一步在10wt. %次氯酸钠 溶液中超声浸泡40分钟，使用去离子水清洗。洗净的海胆刺样品与（ΝΗ4)2ΗΡ0 4溶液（浓度 为2-20wt. % )混合置于水热反应釜中（海胆刺与（ΝΗ4)2ΗΡ04成分按照1:1?1:5重量配 比），在160-220°C温度下反应24-96小时，此时海胆刺中含镁的碳酸钙成分（图2)全部转 换成含镁的β -TCP (图3)，将水热反应产物进行清洗并烘干，获得含Mg的β -TCP人工骨支 架，该支架保留了原始海胆刺的三维连通多孔结构和致密生长环结构（图4)，这种特殊的 微观结构给与该支架一定的机械强度并且在骨缺损修复中有利于新骨再生。
[0030] 实施例1
[0031] 原材料及要求：石笔海胆刺和磷酸氢二铵（分析纯）。
[0032] 机械加工：将海胆刺切割成颗粒状样品?2_ x2_ x2mm。
[0033] 去除有机质和杂质：将海胆刺样品浸入去离子水中煮沸30分钟，在10wt. % NaCIO 溶液中超声震荡40分钟以除去海胆刺中的有机质和杂质。取出后使用去离子水清洗三遍 后在真空干燥箱中l〇〇°C烘干。
[0034] 水热反应：将颗粒状海胆刺与（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:2的重量配比混合置于水热反应 釜中，（ΝΗ4) 2ΗΡ04溶液浓度为10wt. %，在180°C水热反应48小时，将水热反应产物进行清洗 并烘干，制得颗粒状多孔含Mg的β-TCP人工骨支架（图5)，应用于骨缺损填充。
[0035] 实施例2
[0036] 原材料及要求：石笔海胆刺和磷酸氢二铵（分析纯）。
[0037] 机械加工：将海胆刺切割成颗粒状样品?2_ x2_ x2mm。
[0038] 去除有机质和杂质：将海胆刺样品浸入去离子水中煮沸30分钟，在10wt. % NaCIO 溶液中超声震荡40分钟以除去海胆刺中的有机质和杂质。取出后使用去离子水清洗三遍 后在真空干燥箱中l〇〇°C烘干。
[0039] 水热反应：将颗粒状海胆刺与（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:2的重量配比混合置于水热反应 釜中，（ΝΗ4) 2ΗΡ04溶液浓度为10wt. %，在160°C水热反应96小时，将水热反应产物进行清洗 并烘干，制得颗粒状多孔含Mg的β -TCP人工骨支架，应用于骨缺损填充。
[0040] 实施例3
[0041] 原材料及要求：石笔海胆刺和磷酸氢二铵（分析纯）。
[0042] 机械加工：将海胆刺切割成颗粒状样品?2_ x2_ x2mm。
[0043] 去除有机质和杂质：将海胆刺样品浸入去离子水中煮沸30分钟，在10wt. % NaCIO 溶液中超声震荡40分钟以除去海胆刺中的有机质和杂质。取出后使用去离子水清洗三遍 后在真空干燥箱中l〇〇°C烘干。
[0044] 水热反应：将颗粒状海胆刺与（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:2的重量配比混合置于水热反应 釜中，（ΝΗ4) 2ΗΡ04溶液浓度为10wt. %，在220°C水热反应24小时，将水热反应产物进行清洗 并烘干，制得颗粒状多孔含Mg的β -TCP人工骨支架，应用于骨缺损填充。
[0045] 实施例4
[0046] 与实施例1不同之处在于：本例将海胆刺加工成〇5mmx20mm圆柱状样品，在样品 轴向和径向加工Φ0. 3mm的通孔（图6)，应用于骨缺损填充和小块骨替换。在骨缺损修复 中这些通孔结构能够明显促进新骨生长（图7)。
[0047] 实施例5
[0048] 与实施例1不同之处在于：本例将海胆刺加工成6_ x3_ x3mm的椭圆状样品，沿 样品轴向加工Φ0. 3mm的开孔（图8)，应用于融合器填充。
【权利要求】
1. 一种三维连通多孔人工骨支架，其特征在于：所述人工骨支架具有三维连通多孔结 构，其孔隙率为?50-70 %，其材质为含镁的β-TCP人工骨材料；所述人工骨支架为颗粒 状、圆柱状或适用于椎间融合器填充的支架形状。
2. 根据权利要求1所述的三维连通多孔人工骨支架，其特征在于：所述人工骨支架具 有若干个致密生长环。
3. 根据权利要求1所述的三维连通多孔人工骨支架，其特征在于：所述人工骨支架 加工特定形状样品适合不同患者的具体需求；颗粒状人工骨支架的尺寸范围为1mm xlmm xlmm?5mm x5mm x5mm，圆柱状人工骨支架的尺寸范围为Φ (3_10)mm x(10-100)mm，适用于 椎间融合器填充的人工骨支架尺寸范围为Φ(6-13)_ x(4-13)mm。
4. 根据权利要求1所述的三维连通多孔人工骨支架，其特征在于：圆柱状人工骨支架 的轴向和/或径向加工Φ0. 3mm的通孔；适用于椎间融合器填充的人工骨支架的轴向和/ 或径向加工Φ0. 3mm的通孔。
5. 根据权利要求1所述的三维连通多孔人工骨支架的制备方法，其特征在于：该方法 包括如下步骤： (1) 机械加工：将原料海胆刺加工成所需颗粒状、圆柱状或用于椎间融合器填充的支 架形状； (2) 去除海胆刺中的有机质和杂质：经步骤（1)处理后的海胆刺在去离子水中煮沸30 分钟，进一步在l〇wt. %次氯酸钠溶液中超声浸泡40分钟，使用去离子水清洗后在真空干 燥箱中l〇〇°C烘干； (3) 通过水热反应生成含镁的β-TCP人工骨材料：经步骤（2)处理后的海胆刺与 (ΝΗ4)2ΗΡ0 4溶液混合置于水热反应釜中，在160-220°C温度下反应24-96小时，此时海胆刺 中含镁的碳酸钙成分全部转换成含镁的β -TCP，将水热反应产物进行清洗并烘干，获得所 需形状的人工骨支架。
6. 根据权利要求5所述的三维连通多孔人工骨支架的制备方法，其特征在于：所述原 料海胆刺，主要成分为含镁的方解石，具有三维连通多孔结构，孔隙率?50-70%，海胆刺中 还具有若干个致密生长环。
7. 根据权利要求5所述的三维连通多孔人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤（3) 水热反应过程中，所述海胆刺与（ΝΗ4) 2ΗΡ04按照1:1?1:5重量配比混合，所述（ΝΗ4)2ΗΡ0 4 溶液浓度为2-20wt. %。
8. 根据权利要求5所述的三维连通多孔人工骨支架的制备方法，其特征在于：步骤（3) 水热反应过程中，通过改变水热反应温度，能够调控合成含镁的β-TCP的速度；温度越高 反应速度越快。
9. 根据权利要求1所述的三维连通多孔人工骨支架的应用，其特征在于：所述人工骨 支架应用于骨缺损修复。
10. 根据权利要求9所述的三维连通多孔人工骨支架的应用，其特征在于：颗粒状人工 骨支架适合用于骨缺损填充，圆柱状人工骨支架适合用于小块骨替换，用于椎间融合器填 充的人工骨支架用于融合器填充。
【文档编号】A61L27/56GK104147638SQ201410342912
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月18日 优先权日:2014年7月18日
【发明者】张兴, 杨丽娜, 杨锐 申请人:中国科学院金属研究所