一种水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物的制作方法
【专利摘要】一种水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，是一种有效成分为头孢唑啉和丁香水提物的纳米乳药剂，其成分按照重量比例为：头孢唑啉1~15份、表面活性剂10~30份、助表面活性剂0~25份、丁香水提物1~10份、油1~20份、蒸馏水20~70份。在本发明中，通过头孢唑啉和丁香水提物的复合，药效好，抑菌效果佳，制备方法非常简单，药品更易于推广。
【专利说明】一种水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，尤其涉及一种复方头孢唑啉抗菌药物，具体为一种水包油 型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物。
【背景技术】
[0002] 头抱唑啉（Cefazolin)，又名西华乐林（cefazoline、cephazolin)、头抱唑林，化 学名称为（6R，7R)-3-[(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）硫甲基]-8-氧代-7-[[2-(四 唑-1-基）乙酰]氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是第一代头 孢菌素类抗生素，能抵抗包括能生产青霉素酶及敏感甲氧西林的葡萄球菌属及链球菌等细 菌，及一些大肠杆菌、克雷白氏肺炎杆菌及奇异变型杆菌。头孢菌素通过破坏细菌细胞壁肽 聚糖的合成来阻止细菌的生长。临床上广泛应用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、肺炎、胆囊 炎、肝脓肿、腹膜炎、盆腔炎、心内膜炎、中耳炎、败血症及软组织感染等。
[0003] 头孢唑啉是一种白色或类白色粉末或结晶性粉末，无臭，味微苦，不易溶于水；其 钠盐易引湿，易溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醇、苯、丙酮。药品多为静脉用药或肌肉 注射，静脉用药时，局部反应有静脉炎，肌肉注射则会导致剧烈疼痛，还可能有皮疹、荨麻 疹、嗜伊红细胞增高、药物热及其它过敏反应；由于头孢唑啉主要以原形经肾排泄，肾功能 不全者易发生异常反应；口服头孢唑啉能从胃肠道吸收，但吸收不完全，药物溶出速率慢， 生物率用率差。另外，抗生素的大量使用也是导致菌株耐药性增加的直接原因。基于上述 多种问题，本发明旨在通过改变剂型来改善机体对该药物的吸收和运转能力，降低不良反 应率，提_其治疗效果。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种水包油型复方头孢唑啉纳米乳。
[0005] 为实现上述目的，本发明提出的技术方案为： 水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其有效成分为头孢唑啉和丁香水提物。
[0006] 所述水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物有效成分的重量份数组成为：头孢唑 啉1~15份、丁香水提物1~10份。
[0007] 所述水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢唑啉1~15 份、表面活性剂1(T30份、助表面活性剂(T25份、丁香水提物1~10份、油1~20份、蒸馏水 20?70份。
[0008] 优选的，所述水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢唑 啉1~1〇份、表面活性剂15~30份、助表面活性剂5~20份、丁香水提物1~8份、油5~20份、蒸 馏水25?65份。
[0009] 优选的，所述水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢唑 啉6份、表面活性剂25份、助表面活性剂5份、丁香水提物5份、油13份、蒸馏水46份。
[0010] 在本发明中，所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油（RH-40)、蓖麻油聚氧乙 烯醚40 (EL-40)、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物。
[0011] 在本发明中，所述助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇 中的一种或任意组合。
[0012] 在本发明中，所述油选自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖 麻油、菜籽油、亚油酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、乙酸乙酯和油酸。
[0013] 优选的，所述油为肉豆蘧酸异丙酯。
[0014] 基于上述配方的水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其制备方法为：精确称 取头孢唑啉、表面活性剂和助表面活性剂，在室温（25°C)条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢 滴入已经溶入丁香水提物的蒸馏水；随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水 的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生 的即是无色透明的复方头孢唑啉纳米乳产品。
[0015] 上述产品中，丁香水提物、头孢唑啉抗菌纳米乳的药物粒径在30. 4?71. 4nm之 间，平均粒径为55. 8nm，可直接服用，也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。
[0016] 纳米乳（nanoemulsion)又称微乳（microemulsion)，是由水、油、表面活性剂和助 表面活性剂等自发形成的透明或半透明的均相分散体系。一般来说，纳米乳分为三种类型， 即水包油型纳米乳（0/W)、油包水型纳米乳（W/0)以及双连续型纳米乳（B.C)。纳米乳具有 许多其它制剂无可比拟的优点：①为各向同性的透明液体，属热力学稳定系统，经热压灭菌 或离心也不能使之分层；②工艺简单，制备过程不需特殊设备，可自发形成，纳米乳粒径一 般为1?IOOnm;③黏度低，可减少注射时的疼痛；④具有缓释和靶向作用；⑤提高药物的 溶解度，减少药物在体内的酶解，可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收，提 高药物的生物利用度。
[0017] 在本发明中，人体对头孢唑啉药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为头孢唑 啉提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障， 极大的提高了头孢唑啉的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进头孢唑啉的的胃肠道 吸收；另外，脂溶性头孢唑啉与水溶性丁香水提物的结合，在保持了头孢唑啉药效的同时， 还提高了丁香水提物的抗菌能力，使抗菌更稳定、效果更好。
[0018] 丁香（EugeniacaryophyllataThunb)为桃金娘科蒲桃属植物，以花蕾和果实入 药。花蕾称公丁香或雄丁香，果实称母丁香或雌丁香。在花蕾开始呈白色，渐次变绿色，最 后呈鲜红色时刻采集，将采得的花蕾除去花梗晒干即成。丁香性温，味辛，已知功能为治疗 呃逆、反胃、呕吐、痢疾、心腹绞痛、痃癖、疝气、癣症等。丁香中含有的丁香酚成分有局部麻 醉止痛作用；水或醇提取物对细菌及致病性真菌均有抑制作用。丁香水提物的提取方法 为：以晒干粉碎的丁香花蕾为原料，通过醇提、浓缩、放冷、离心，通过大孔吸附树脂吸附和 洗脱，收集洗脱液，回收、浓缩、干燥，即得丁香水提物粉末。
[0019] 在丁香水提物作用下，大肠杆菌和单增李斯特菌迅速释放出K+和Na+，但K+的释 放在5?IOmin仍呈上升趋势，而后呈现平稳趋势；大肠杆菌和单增李斯特菌Na+的释放在 5min后基本呈现平稳趋势。不同浓度丁香水提物处理对大肠杆菌和单增李斯特菌K+和Na+ 的释放影响显著，但对Na+的释放的影响高于对K+的释放。
[0020] 丁香水提物导致大肠杆菌和单增李斯特菌胞内ATP迅速下降，胞外ATP迅速增加。 添加丁香水提物的大肠杆菌和单增李斯特菌胞内ATP呈现缓慢下降趋势，胞外ATP含量变 化平缓；添加丁香水提物的大肠杆菌和单增李斯特菌胞内ATP含量在15min内迅速下降，然 后呈现缓慢下降趋势，胞外ATP含量在15min内迅速增加，然后呈现波动趋势，这可能是由 于ATP在不断降解的缘故。这可能是由于丁香水提物抑制了依赖于磷酸转移酶体系的磷酸 烯醇式丙酮酸（PEP)的合成，从而造成了胞内ATP的缺失。
[0021] 经丁香水提物处理的大肠杆菌细胞和单增李斯特菌的细胞膜破裂，内容物流出。 细菌细胞中，有些周围有细胞壁，而有些一边的细胞壁不明显，甚至有些已破裂，内容物都 流出，只剩了细胞壁的空壳，表明细胞膜已受到了严重的破坏。透视电镜分析结果说明丁香 水提物部分作用机理，如细胞壁疏松、膜密度降低、细胞内容物减少、干扰蛋白质和细胞壁 的合成。丁香水提物快速杀死大肠杆菌和单增李斯特菌的原因主要是破坏了其细胞膜。
[0022] 本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚 乙二醇400,除了助溶作用外，更能调整表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB)，使得油水界 面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半 径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积，进一步改善纳米乳的活性，提高水溶性药物与脂 溶性药物结合的效果。
[0023] 与现有技术相比，本发明的优点在于： (1) 本发明的复方头孢唑啉纳米乳乳液粒径分布较窄，体系透明、稳定性好；有较低的 表面张力，具有很好的流动性，服用方便； (2) 头孢唑啉与丁香水提物复合，抑菌效果更佳； (3) 口服给药后能够克服首过效应，促进药物的胃肠道吸收，使丁香水提物与头孢唑啉 纳米颗粒能迅速被网状内皮细胞吞噬，可使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理 效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数，疗效更佳、药效更为 稳定； (4) 纳米乳的制备方法非常简单，耗能低，促使药品更易于推广； (5) 制剂具有很好的流动性，可直接作为口服液使用，也可利用胶囊包封或经冻干粉技 术冻干成粉，应用方式灵活丰富。
【专利附图】
【附图说明】
[0024] 图1是实施例1中水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物的透射电镜照片； 图2是实施例1中水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物的粒径分布图。
【具体实施方式】
[0025] 以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的 保护范围。
[0026] 实施案例 表1实施案例配方
【权利要求】
1. 一种水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其特征在于，有效成分为头孢唑啉和 丁香水提物。
2. 根据权利要求1所述的水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述 有效成分的重量份数组成为：头孢唑啉1~15份、丁香水提物1~10份。
3. 根据权利要求2所述的水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述 纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢唑啉1~15份、表面活性剂1(T30份、助表面活性剂 (T25份、丁香水提物1?10份、油1?20份、蒸馏水20?70份。
4. 根据权利要求3所述的水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述 纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢唑啉1~1〇份、表面活性剂15~30份、助表面活性剂 5?20份、丁香水提物1?8份、油5?20份、蒸馏水25?65份。
5. 根据权利要求4所述的水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述 纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢唑啉6份、表面活性剂25份、助表面活性剂5份、 丁香水提物5份、油13份、蒸馏水46份。
6. 根据权利要求3~5任一所述的水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其特征在 于，所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆 188中的任意一种或与span80的混合物。
7. 根据权利要求3~5任一所述的水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其特征在 于，所述助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的一种或任意组 合。
8. 根据权利要求3~5任一所述的水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其特征在 于，所述油选自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亚油 酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、乙酸乙酯和油酸。
9. 根据权利要求8所述的水包油型复方头孢唑啉纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述 油为肉豆蘧酸异丙酯。
【文档编号】A61K9/107GK104352433SQ201410561134
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月21日 优先权日:2014年10月21日
【发明者】孙江宏, 阮心洁 申请人:河南牧翔动物药业有限公司