专利名称：制备三唑啉酮所用的中间体及其制备方法
本申请系申请日为1996年2月13日、申请号为96103533.1、发明名称为“制备三唑啉酮的方法和新的中间体”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及制备三唑啉酮所用的新中间体及其制备方法，所述三唑啉酮大体上是公知的，可用作制备除莠剂和杀虫剂的中间体。
人们知道某些取代的三唑啉酮例如化合物4-甲基-5-三氟甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮可这样获得首先使相应的三唑啉硫酮例如化合物4-甲基-5-三氟甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮与烷基化剂例如甲基碘在酸结合剂例如甲醇钠存在下反应，并将生成的烷硫基三唑衍生物按常规方法分离，然后在乙酸存在下与过氧化氢一同加热，冷却后中和，并按常规方法后处理(参见US-P 3780052-实施例2)。
此外还知道，上述化合物4-甲基-5-三氟甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4，-三唑-3-酮还可以如下获得将1-三氟乙酰基-4-四基氨基脲于160-180℃加热，随后用乙酸乙酯萃取并进行柱层析(参见US-P 3780052-实施例3)。
然而在这两个所引的合成方法中所生成的产物的收率和质量均令人十分不满意。
制备三唑啉酮的另外的方法是在先但尚未公开的申请(参见DE-4339412和DE-4342190)的主题。
本发明涉及制备通式(I)三唑啉酮的新方法 式中R1代表卤代烷基，和R2代表氢，羟基或氨基，或代表烷基，链烯基，炔基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基，所述方法的特征在于使通式(II)肼羧酸酯和/或式(II)化合物的互变异构化合物在碱性反应助剂和稀释剂存在下在0-150℃之间的温度进行反应；所述通式(II)如下 式中R1和R2的定义同上，和R代表烷基或芳基，它们均可被可选地取代。
令人惊讶的是，用所述新方法，通式(I)三唑啉酮可以简便的方式和非常高的收率获得，而且取代基可以在宽范围内变动。
同时，安全问题例如在以前的方法中使用过氧化氢和实质性的废液问题，如在以前的方法中存在的涉及含硫废液的问题得以避免。
因而该新方法是对现有技术有价值的补充。
按照该新方法，优选制备取代基如下定义的式(I)化合物R1代表具有1至6个碳原子的卤代烷基，和R2代表氢，羟基或氨基；代表烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基，它们均可被氰基、卤素或C1-C4烷氧基可选地取代并且在所述烷基、链烯基或炔基基团上均具有至多6个碳原子；或者代表C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C2烷基、苯基或苯基-C1-C2烷基，它们均可被氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基羰基可选地取代。
在基团定义中所述的烃基例如烷基是直链的或支链的，即使是在未明确指明的情况下，例如它们与杂原子结合如烷氧基、烷硫基或烷氨基的情况下亦是一样。
一般来讲，卤素代表氟、氯、溴或碘、最好代表氟，氯或溴，特别是代表氟或氯。
按照该新方法，更优选制备式中取代基如下定义的式(I)化合物R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基，它们均被氟和/或氯取代，和R2代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、烯丙基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、二甲氨基或二乙氨基，它们均可被氟、氯、氰基、甲氧基或乙氧基可选地取代；或者代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或苄基，它们均可被氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧羰基或乙氧羰基可选地取代。
可用所述新方法制备的特别优选的化合物是式中取代基如下定义的式(I)化合物R1代表甲基或乙基，它们均相应地被氟和/或氯1次、2次、3次、4次或5次取代，和R2代表甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或环丙基。
上面所列的一般的基团定义或在优选范围内给出的基团定义均适用于式(I)的最终产物并且相应地，也适用于该制备所需的所有起始化合物或中间体。这些基团定义之间可随意组合，这也适用于在优选化合物的给定范围之间。
若将例如2-(2，2-二氟-1-乙基亚氨基-乙基)肼-1-羧酸乙酯用作起始化合物，则新方法的反应过程可用以下化学式图解概括 在所述用于制备通式(I)化合物的新方法中用作起始化合物的肼羧酸酯一般用式(II)表示。在式(II)中，R1至R2优选或特别优选具有上面已经指出的与对于R1和R2是优选的或特另优选的式(I)化合物的描述有关的那些意义；R优选代表可任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代的具有1至4个碳原子的烷基，或优选代表可任选地被卤素或C1-C4烷基取代的苯基，且特别是代表甲基，乙基，甲氧基乙基，乙氧基乙基或苯基。
式(II)肼羧酸酯尚未在文献中披露；作为新化合物，它们属于本申请的要点。
通式(II)新化合物可以这样来获得使相应的通式(III)肼羧酸酯在0-100℃之间的温度与通式(IV)氨基化合物反应，若合适，反应在酸接受剂例如三乙胺存在下，并且若合适，在稀释剂例如乙腈或二氧六环存在下进行(参见制备实施例)；所述通式(III)和(IV)化合物如下 式中R和R1的定义同上，H2N-R2(IV)式中R2的定义同上。
用作前体的肼羧酸酯通常用式(III)表示，在式(III)中，R1和R优选或特别优选具有上面已经指出的与对于R1和R是优选的或特别优选的式(I)或式(II)化合物的描述有关的那些意义。
式(III)肼羧酸酯尚未在文献中披露；作为新化合物，它们属于本申请的要点。
通式(III)新化合物这样来获得使相应的通式(V)肼羧酸酯在0-100℃之间的温度与磺酰氯例如甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，该反应若合适，在酸接受剂例如三乙胺或N，N-二甲基苄胺存在下，并且若合适，在稀释剂存在下进行(参见制备实施例)；所述稀释剂有例如二甲氧基乙烷，二氧六环，四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，氯苯，丙酮，甲基·乙基酮，甲基·异丙基酮，甲基·异丁基酮，乙腈，丙腈或丁腈；所述通式(V)化合物如下 式中R和R1的定义同上。
在这里用作前体的肼羧酸酯一般用通式(V)表示。在式(V)中，R1和R优选或特别优选具有上面已经指出的与对于R1和R是优选的或特别优选的式(I)或式(II)化合物的描述有关的那些意义。
式(V)肼羧酸酯是已知的和/或可用已知方法(参见Synthesis 1991，350-352；FR-2123205)来制备。
式(Va)肼羧酸酯尚未在文献中披露，作为新化合物，属于本申请的要点；所述式(Va)如下 式中A1代表二氯甲基，三氯甲基，二氟甲基或三氟甲基，和R的定义同上。
式(Va)新的肼羧酸酯这样来获得使式(VI)肼羧酸酯在0-150℃之间的温度与通式(VII)羧酸或其衍生物反应，该反应若合适，在稀释剂例如乙醚、乙腈、丙腈、丁腈、氯苯、二甲苯或甲苯存在下进行(参见制备实施例)；所述式(VI)和通式(VII)如下 式中R的定义同上，
A1-CO-X (VII)式中A1的定义同上，和X代表羟基，卤素(特别是氟或氯)或基团-O-CO-A1。
式(VI)和(VII)前体是已知的合成化学制品。
所述新方法在碱性反应助剂存在下进行。所有常规无机或有机碱均适宜用作这样的助剂。这些碱包括例如碱金属或碱土金属氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化锂、钠、钾或钙，氢氧化锂、钠、钾或钙，氨基化锂、钠或钾，甲醇钠或钾、乙醇钠或钾、丙醇钠或钾、异丙醇铝、叔丁醇钠或钾，氢氧化钠或钾、氢氧化铵，乙酸钠、钾或钙、乙酸铵、碳酸钠、钾或钙、碳酸铵或碳酸氢钠或钾，以及碱性有机含氮化合物，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，乙基二异丙基胺，N，N-二甲基环己胺，二环己基胺，乙基二环己基胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基苄基胺，吡啶，2-甲基、3-甲基和4-甲基吡啶，2，4-二甲基、2，6-二甲基、3，4-二甲基和3，5-二甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶，N-甲基哌啶，4-二甲氨基吡啶，二氮杂二环辛烷(DABCO)，二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。
作为该新方法的碱性反应助剂，特别优选碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，或醇的碱金属盐例如甲醇钠。
用于制备式(II)起始化合物的式(IV)氨基化合物(见上述)也可用作碱性反应助剂代替上述的碱性反应助剂。
除水以外，常规有机溶剂适宜用作实施该新方法的稀释剂。这些溶剂尤其包括脂族、脂环族、芳族的可选地被卤代的烃类，例如戊烷，己烷，庚烷，石油醚，溶剂轻油(ligroin)，汽油(benzine)，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，环己烷，甲基环己烷，二氯甲烷，氯仿或四氯甲烷；醚类，例如乙醚，二异丙基醚，叔丁基甲基醚，叔戊基甲基醚，二氧六环，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二甘醇二甲醚或二甘醇二乙醚；酮类，例如丙酮，丁酮或甲基·异丁基酮；腈类，例如乙腈，丙腈，丁腈或苄腈，酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯类，例如乙酸甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯或仲丁酯；亚砜类，例如二甲亚砜；醇类，例如甲醇，乙醇，正或异丙醇，正、异、仲或叔丁醇、乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚，二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚；和它们与水的混合物，或纯水。
特别优选水和甲醇用作该新方法中的稀释剂。
在实施该新方法时，反应温度可在相当宽的范围内变动。一般采用0-150℃之间的温度，优选10-120℃之间的温度，特别是20-110℃之间的温度。
一般来讲，该新方法在标准压力下实施。但亦可在加压或减压下实施，压力一般在0.1-10巴之间。
要实施该制备式(I)化合物的新方法，一般每摩尔式(II)肼羧酸酯使用1-3mol、优选1.5-2.5mol碱性反应助剂。
在该新方法的优选的实施方案中，将式(II)肼羧酸酯于室温(大约20℃)溶于适宜的稀释剂中，加入碱性反应助剂后，将此混合物在升高的温度下搅拌直至反应完毕。然后将混合物再冷却至室温(大约20℃)，并用强酸例如盐酸或硫酸酸化。若式(I)产物在这些条件下结晶析出，可将其吸滤分离。或者将式(I)产物用基本上与水不混溶的有机溶剂例如乙酸乙酯萃取，并且若合适，在将有机相干燥并过滤后，将溶剂从有机相中减压蒸馏出去，于是式(I)产物留在残留物中。
在所述新方法的另一个优选的实施方案一“一步变异法”中，需要用作起始化合物的式(II)肼羧酸酯按下述方法制备使式(III)肼羧酸酯按上述与式(IV)氨基化合物反应，然后不经中间体分离“就地”转化为式(I)三唑啉酮。
为此，最好在开始时将式(III)肼羧酸酯于温和升高的温度、最好在25-35℃之间的温度加至包含过量式(IV)氨基化合物(一般在2-10mol之间，优选在2.5-5.0mol之间)和适宜的稀释剂最好是水的混合物中。然后将此反应混合物在升温下加热，温度一直上升直至反应完毕，然后按上述进行后处理。
用该新方法制得的式(I)三唑啉酮可用作用于制备具有农业用价值的活性化合物的中间体(参见US-P-3780052，US-P-3780053，US-P-3780054和EP-A-341489)。
得到28.9g(收率为93.5％)4-甲基-5-三氟甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，为固体残留物。
1H-NMR(DMSO-D6，δ)3.256ppm(s，3H)，12.655ppm(s，1H)
得到19.1g(收率为89％)4-二甲氨基-5-三氟甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，熔点为138℃。
得到7.3g(收率85％)4-甲基-5-三氟甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，为固体残留物(纯度97.0％)。
按与实施例1至3类似的方法和所述新制备方法的总述，还可例如制得下表1中所列的式(I)化合物。 表1按照本发明获得的式(I)化合物的实施例实施例 R1R2序号 收率(％) 物理数据4 CF3(CH2)2OCH392 nD20＝1.42905 CF3(CH2)3OCH390 nD20＝1.43206 CHF2CH37 CF2Cl CH38 CF3H70 m.p.198℃式(II)起始化合物实施例(II-1) 将39.6g(185mmol)2-(1-氯-2，2，2-三氟-亚乙基)肼-1-羧酸甲酯溶于220ml二氧六环中，将50g 34.5％甲胺水溶液(相当于556mmol甲胺)于20℃用30分钟时间滴加至该溶液中，同时将内部温度维持在25-35℃之间。然后将混合物在大约30℃再搅拌2小时，此后将其在水抽真空的条件下浓缩。将残余物与150ml水一起搅拌，并将结晶析出的产物吸滤分离。
得到36g(收率98％)2-(2，2，2-三氟-1-甲基亚氨基-乙基)肼-1-羧酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-D6，δ)2.817ppm(m，3H)，3.641ppm(s，3H)，6.483ppm(br.
s，1H)，9.527ppm(s，1H)
得到16.1g(收率58％)2-(2，2，2-三氟-1-(N，N-二甲基肼基)乙基)肼-1-羧酸甲酯，熔点为124℃。
按与实施例(II-1)和(II-2)类似的方法还可例如制得下表2中所列的式(II)化合物。 表2式(II)化合物的实施例实施例R1R2R序号收率(％) 熔点(℃)II-3 CF3CH3CH388213II-4 CF3(CH2)2OCH3CH368150II-5 CF3(CH2)3OCH3CH384148II-6 CF3OHCH363183II-7 CF3OCH3CH327104II-8 CHF2CH3CH3II-9 CF2Cl CH3CH3式(III)前体实施例(III-1) 将65.1g(350mmol)2-三氟乙酰基肼-1-羧酸甲酯和66.2g(375mmol)苯磺酰氯先加至450ml丙酮中，并在50-55℃之间的内部温度和搅拌下滴加48.7ml(350mmol)三乙胺的丙酮(50ml)溶液。将反应混合物于50-55℃搅拌1小时后，向其中加入2.5ml三乙胺，并再继续搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却后，将结晶析出的氯化三乙基铵吸滤分离。将滤液在水抽真空条件下浓缩，并将残余物溶于300ml乙酸乙酯中。将此溶液用水洗涤3次，每次100ml，用硫酸钠干燥并过滤。将溶剂在水抽真空条件下从滤液中仔细蒸出。
得到72.5g(纯度92.2％，收率93％)2-(1-氯-2，2，2-三氟亚乙基)肼-1-羧酸甲酯，为固体产物。
1H-NMR(DMSO-D6，δ)3.78ppm(s，3H)，11.59ppm(s，1H)按与实施例(III-1)类似的方法例如还可制得下表3中所列的式(III)化合物。 表3 式(III)化合物的实施例实施例R1 R序号收率(％) 熔点(℃)III-2 CHF2CH3III-3 CF2Cl CH3式(V)前体
得到219g(纯度94.4％，收率94％〕2-三氟乙酰基肼-1-羧酸甲酯，熔点为105℃。
1H-NMR(DMSO-D6，δ)3.647ppm(s，3H)，9.649ppm(s，1H)，11.429ppm(s，1H).
得到36.4g(纯度90.1％，收率88.2％〕2-三氟乙酰基肼-1-羧酸甲酯，熔点为105℃。
权利要求
1.通式(II)肼羧酸酯 式中R代表烷基或芳基，它们均可被任选地取代，R1代表卤代烷基，和R2代表氢，羟基或氨基，或代表烷基，链烯基，炔基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基，它们均可被任选地取代。
2.通式(II)肼羧酸酯的制备方法， 式中R，R1和R2具有权利要求1中所给的意义，所述方法的特征在于使相应的通式(III)肼羧酸酯在0-100℃之间的温度与通式(IV)氨基化合物反应，若合适，反应在酸接受剂存在下，并且若合适，在稀释剂存在下进行；所述通式(III)和(IV)化合物如下 式中R和R1的定义同上，H2N-R2(IV)式中R2的定义同上。
3.通式(III)肼羧酸酯 式中R代表烷基或芳基，它们均可被任选地取代，和R1代表卤代烷基。
4.通式(III)肼羧酸酯的制备方法， 式中R和R1具有权利要求3中所给的意义，所述方法的特征在于使相应的通式(V)肼羧酸酯在0-100℃之间的温度与磺酰氯反应，该反应若合适，在酸接受剂存在下，并且若合适，在稀释剂存在下进行；所述通式(V)化合物如下 式中R和R1的定义同上。
5.通式(Va)肼羧酸酯 式中A1代表二氯甲基，三氯甲基，二氟甲基或三氟甲基，和R代表烷基或芳基，它们均可被任选地取代。
6.通式(Va)肼羧酸酯的制备方法， 式中A1和R具有权利要求5中所给的意义，所述方法的特征在于使式(VI)肼羧酸酯在0-150℃之间的温度与通式(VII)羧酸或其衍生物反应，该反应若合适，在稀释剂存在下进行；所述式(VI)和通式(VII)如下 式中R的定义同上，A1-CO-X (VII)式中A1的定义同上，和X代表羟基，卤素或基团-O-CO-A1。
全文摘要
本发明涉及制备通式(Ⅰ)三唑啉酮的新方法,及制备这些三唑啉酮用新中间体和这些中间体的制备方法,所述通式(Ⅰ)如下,式中R
文档编号C07D249/12GK1281848SQ00108928
公开日2001年1月31日 申请日期2000年5月22日 优先权日1995年2月13日
发明者H·J·罗布劳斯基 申请人:拜尔公司