专利名称：头孢唑啉中间体tda的制备方法
技术领域：
本发明涉及头孢唑啉中间体TDA的制备领域，特别地，涉及一种头孢唑啉中间体 TDA的制备方法。
背景技术：
头孢唑啉钠又名先锋霉素，该药物对革兰氏阳性球菌(如肺炎链球菌、溶血性链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌)有良好的抗菌活性。同时该药物还对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和克雷伯肺炎杆菌具有良好抗菌活性。头孢唑啉钠作为第一代头孢菌素，具有相对耐酶、高效、低毒、药代动力学较理想等优点，用于肝、肾、心、脾、 肺、肌肉等器官敏感菌感染，特别是用于某些严重感染的临床治疗呼吸系统及泌尿系感染有着显著效果，并广泛应用于预防外科手术后预防感染。现有技术中常用TDA为原料通过化学法在TDA的7位上接上四氮唑乙酰基团得到头孢唑啉酸。头孢唑啉酸的钠盐即头孢唑啉钠。TDA为7-氨基-3-(2-甲基-1，3，4_噻二唑_5_基)硫甲基_3_头孢烯_4_羧酸，
结构式如下
权利要求
1.一种头孢唑啉中间体TDA的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)以头孢菌素C钠盐为原料反应制得GL-7-ACA溶液；2)按2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑的克数NaCO3的克数水的毫升数为 (27 11 100) (40 16 100)混合后升温至60 70°C，加入所述GL-7-ACA溶液， 得到第一反应液，所述第一反应液在60 70°C下反应3 4h后，得到GL-TDA粗品，所述 GL-TDA粗品经过第一提纯步骤得到所述GL-TDA溶液；3)将5000 7000U的GL-7-ACA酰化酶加入所述GL-TDA溶液中，得到第二反应液，在 18 25°C下进行反应，反应时用氨水保持所述第二反应液pH值为7. 8 8. 2，反应至所述第二反应液中GL-TDA含量小于I. 5 %时止，过滤，得到TDA粗品，所述TDA粗品经第二提纯步骤得到所述TDA。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述2)步骤中所述第一反应液为在65°C 下反应4h ;所述GL-7-ACA酰化酶的加入量为6000U，所述第二反应液pH值为8。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述第一提纯步骤包括以下步骤将所述GL-TDA粗品降温至室温，加入所述GL-7-ACA粗品体积3 5%。的活性炭和保险粉脱色O.5 lh，过滤后降温至O 5°C，用第一盐酸调节溶液pH值至5. O 5. 2，慢慢搅拌O. 5 2h,过滤，所得滤液为所述GL-TDA溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一盐酸当量浓度为6.0N。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述第二提纯步骤包括以下步骤将所述 TDA粗品降温至O 5°C，用第二盐酸调节溶液pH值为4. 0，慢慢搅拌I 2h，过滤，得到滤饼，分别用O 5°C的去离子水和丙酮洗涤并真空干燥所述滤饼2h。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第二盐酸当量浓度为3.0N。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述GL-7-ACA溶液的制备方法包括以下步骤1)向所述头孢菌素C钠盐的氨水溶液中加入D-氨基酸氧化酶3000 5000U后，得到第三反应液；2)在15 20°C下进行反应，反应时用氨水保持所述第三反应液的pH值为7.25 7.50,至所述第三反应液的液相中所述头孢菌素C钠盐的含量低于O. 5wt. %时,停止反应, 过滤，得到所述GL-7-ACA溶液。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述D-氨基酸氧化酶的加入量为3000U， 反应时，所述第三反应液的PH值为7. 3。
9.根据权利要求I 8中任一项所述的方法，其特征在于，所述氨水当量浓度为3.ON0
全文摘要
本发明提供了一种头孢唑啉中间体TDA的制备方法，包括以下步骤头孢菌素C经D-氨基酸氧化酶氧化成GL-7-ACA，再与2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑反应，采用GL-7-ACA酰化酶脱去戊二酰基得到TDA。本发明对TDA合成路线进行了改进，采用了生物酶法反应合成，绿色环保无污染，解决了化学生产中有机溶剂用量大，合成路线长等问题。并且甲巯噻二唑可以回收，提高了产品质量，降低了侧链用量，适用于工业化生产。
文档编号C12P35/02GK102605033SQ201210014470
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月17日 优先权日2012年1月17日
发明者彭沙, 曾红宇, 许岗 申请人:湖南福来格生物技术有限公司