一种水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物的制作方法
【专利摘要】一种水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，是一种有效成分为头孢曲松和荷叶水提物的纳米乳药剂，其成分按照重量比例为：头孢曲松1~25份、表面活性剂15~35份、助表面活性剂0~20份、荷叶水提物1~20份、油1~20份、蒸馏水20~70份。在本发明中，通过头孢曲松和荷叶水提物的复合，药效好，抑菌效果佳，制备方法非常简单，药品更易于推广。
【专利说明】一种水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，尤其涉及一种复方头孢曲松抗菌药物，具体为一种水包油 型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物。
【背景技术】
[0002] 头孢曲松一般指头孢曲松钠，头孢曲松钠 （Ceftriaxone Sodium),又名头孢三 嗪，化学名称为（6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰]氨基]-8-氧 代-3_[[1，2, 5, 6-四氢-2-甲基-5, 6-二氧代-1，2, 4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-5-硫 代-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，是第三代头孢菌素类抗生素，对许多 革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用。甲氧基亚胺的结构能提高在于对革兰氏阴性 菌所分泌的β内酰胺酶的稳定性，这种特别的稳定性能增加头孢曲松对抗革兰氏阴性菌 的阻力；取代头孢噻肟易于水解的乙酰，头孢曲松的一端有着代谢稳定的偶氮离子酮。临 床上广泛应用于对头孢曲松敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾盂肾炎与淋炎、脑膜 炎、烧伤感染、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、腹部感染等及手术期感染预防， 目前已作为治疗淋病的第一线药物。
[0003] 头孢曲松是一种橙黄色的结晶粉，可溶于水，仅溶于甲醇及甚少溶于乙醇。药品多 为静脉用药或肌肉注射，静脉用药后，局部反应有静脉炎，肌肉注射则会导致剧烈疼痛，还 可能有皮疹、瘙痒、发热、支气管痉挛和血清病等过敏反应；口服头孢曲松能从胃肠道吸收， 但吸收不完全，药物溶出速率慢，生物率用率差，口服时唾液淀粉酶使药品部分降解失活， 同时，存在着腹泻、恶心、呕吐、腹痛、结肠炎、黄疸、胀气、味觉障碍和消化不良等消化道反 应的不良反应。另外，抗生素的大量使用也是导致菌株耐药性增加的直接原因。基于上述 多种问题，本发明旨在通过改变剂型来改善机体对该药物的吸收和运转能力，降低不良反 应率，提1?其治疗效果。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种水包油型复方头孢曲松纳米乳。
[0005] 为实现上述目的，本发明提出的技术方案为： 水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其有效成分为头孢曲松和荷叶水提物。
[0006] 所述水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物有效成分的重量份数组成为：头孢曲 松1?25份、荷叶水提物1?20份。
[0007] 所述水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢曲松广25 份、表面活性剂15~35份、助表面活性剂(Γ20份、荷叶水提物1~20份、油1~20份、蒸馏水 20?70份。
[0008] 优选的，所述水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢曲 松5~15份、表面活性剂2(Γ30份、助表面活性剂1~12份、荷叶水提物1~15份、油5~20份、 蒸馏水25?65份。
[0009] 优选的，所述水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢曲 松5. 1份、表面活性剂28份、助表面活性剂4份、荷叶水提物7. 6份、油15份、蒸馏水40. 3 份。
[0010] 在本发明中，所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油（RH-40)、蓖麻油聚氧乙 烯醚40 (EL-40)、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物。
[0011] 在本发明中，所述助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇 中的任意一种或几种的混合物。
[0012] 在本发明中，所述油为大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻 油、菜籽油、亚油酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、乙酸乙酯或油酸中的任一种。
[0013] 优选的，所述油为丁酸乙酯。
[0014] 基于上述配方的水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其制备方法为：精确称 取头孢曲松、表面活性剂和助表面活性剂，在室温（25°c)条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢 滴入已经溶入荷叶水提物的蒸馏水；随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水 的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生 的即是无色透明的复方头孢曲松纳米乳产品。
[0015] 上述产品中，荷叶水提物、头孢曲松抗菌纳米乳的药物粒径在35. 7?74. Inm之 间，平均粒径为52. 6nm，可直接服用，也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。
[0016] 纳米乳（nanoemulsion)又称微乳（microemulsion)，是由水、油、表面活性剂和助 表面活性剂等自发形成的透明或半透明的均相分散体系。一般来说，纳米乳分为三种类型， 即水包油型纳米乳（0/W)、油包水型纳米乳（W/0)以及双连续型纳米乳（B.C)。纳米乳具有 许多其它制剂无可比拟的优点：①为各向同性的透明液体，属热力学稳定系统，经热压灭菌 或离心也不能使之分层；②工艺简单，制备过程不需特殊设备，可自发形成，纳米乳粒径一 般为1?IOOnm;③黏度低，可减少注射时的疼痛；④具有缓释和靶向作用；⑤提高药物的 溶解度，减少药物在体内的酶解，可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收，提 高药物的生物利用度。
[0017] 在本发明中，人体对头孢曲松药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为头孢曲 松提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障， 极大的提高了头孢曲松的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进头孢曲松的的胃肠道 吸收；另外，脂溶性头孢曲松与水溶性荷叶水提物的结合，在保持了头孢曲松药效的同时， 还提高了荷叶水提物的抗菌能力，使抗菌更稳定、效果更好。
[0018] 荷叶水提物中，荷叶碱的英文名称：lotus leaf p. e.拉丁名称：Nelumbo Nucifera Gaern.分子式=C19H21O2、分子量：295. 376、CAS No. :475-83-2。有效成分：荷叶 水提物的主要化学成分有荷叶生物碱、荷叶黄酮、柠檬酸、草酸等。有清热解暑，升发清阳， 凉血止血的功效，常用于暑热烦渴，暑湿泄泻，脾虚，便血崩漏；荷叶炭收涩化瘀止血，常用 于出血症及产后血晕。药理研究表明，荷叶具有利尿通便、通肠毒、降脂除油、清暑解热等作 用，能明显降低血清中甘油三醇和胆固醇含量，具有调节血脂的保健作用。荷叶水提物对金 黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和大肠杆菌等都有良好的杀灭作用。
[0019] 荷叶水提物可通过以下手段提取：以晒干粉碎的荷叶为原料，采用纤维素酶预处 理、稀盐酸浸提、超声波辅助提取、合并提取液，碱化调pH值，浓缩蒸发水至比重D=L 15的 浸膏，放凉，10倍量氯仿搅拌，静置分层，水相连续萃取三次，合并氯仿相并回收氯仿，浸膏 喷粉，粉碎，混合，包装即得荷叶水提物。
[0020] 本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚 乙二醇400,除了助溶作用外，更能调整表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB)，使得油水界 面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半 径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积，进一步改善纳米乳的活性，提高水溶性药物与脂 溶性药物结合的效果。
[0021] 与现有技术相比，本发明的优点在于： (1) 本发明的复方头孢曲松纳米乳乳液粒径分布较窄，体系透明、稳定性好；有较低的 表面张力，具有很好的流动性，服用方便； (2) 头孢曲松与荷叶水提物复合，抑菌效果更佳； (3) 口服给药后能够克服首过效应，促进药物的胃肠道吸收，使荷叶水提物与头孢曲松 纳米颗粒能迅速被网状内皮细胞吞噬，可使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理 效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数，疗效更佳、药效更为 稳定； (4) 纳米乳的制备方法非常简单，耗能低，促使药品更易于推广； (5) 制剂具有很好的流动性，可直接作为口服液使用，也可利用胶囊包封或经冻干粉技 术冻干成粉，应用方式灵活丰富。
【专利附图】
【附图说明】
[0022] 图1是实施例1中水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物的透射电镜照片； 图2是实施例1中水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物的粒径分布图。
【具体实施方式】
[0023] 以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的 保护范围。
[0024] 实施案例 表1实施案例配方
【权利要求】
1. 一种水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其特征在于，有效成分为头孢曲松和 荷叶水提物。
2. 根据权利要求1所述的水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述 有效成分的重量份数组成为：头孢曲松广25份、荷叶水提物1~20份。
3. 根据权利要求2所述的水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述 纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢曲松1~25份、表面活性剂15~35份、助表面活性剂 (T20份、荷叶水提物1?20份、油1?20份、蒸馏水20?70份。
4. 根据权利要求3所述的水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述 纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢曲松5~15份、表面活性剂20~30份、助表面活性剂 1?12份、荷叶水提物1?15份、油5?20份、蒸馏水25?65份。
5. 根据权利要求4所述的水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述 纳米乳抗菌药物的重量份数组成为：头孢曲松5. 1份、表面活性剂28份、助表面活性剂4 份、荷叶水提物7. 6份、油15份、蒸馏水40. 3份。
6. 根据权利要求3~5任一所述的水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其特征在 于，所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆 188中的任意一种或与span80的混合物。
7. 根据权利要求3~5任一所述的水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其特征在 于，所述助表面活性剂为乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的一种或任意组合。
8. 根据权利要求3~5任一所述的水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其特征在 于，所述油选自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亚油 酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、乙酸乙酯和油酸。
9. 根据权利要求8所述的水包油型复方头孢曲松纳米乳抗菌药物，其特征在于，所述 油为丁酸乙酯。
【文档编号】A61P31/04GK104367636SQ201410561144
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年10月21日 优先权日:2014年10月21日
【发明者】孙江宏, 阮心洁, 刘升 申请人:河南牧翔动物药业有限公司