一种透钙磷石骨水泥的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种透钙磷石骨水泥的制备方法，以柠檬酸溶液为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备酸性骨水泥固化液；将一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙和SiO2充分混合，得到SiO2改性的透钙磷石骨水泥固相粉末；将骨水泥固相粉末与固化液按固液比混合，得到透钙磷石骨水泥，其固化产物主要成分为透钙磷石。使传统的以柠檬酸溶液为固化液的透钙磷石骨水泥的固化时间延长至6-20min，并增加了调和浆的流动性，同时，由于磷酸化壳聚糖的络合作用，调和浆在一定压力下不发生固液分离，其综合性能更符合临床应用的要求。
【专利说明】一种透钙磷石骨水泥的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种生物医用材料【技术领域】的方法，具体是透钙磷石骨水泥的方法。
【背景技术】
[0002]透钙磷石骨水泥在生物体内具有更好的生物降解能力，但由于固化时间太短(通常为Imin以内)、可注射性较差等原因，限制了其在临床上的应用。透钙磷石骨水泥的主要成分是二水合磷酸氢钙(DCPD )，是通过两种或两种以上磷酸钙盐在酸性环境中发生酸碱中和反应形成，是一个反应物水解后再成核的过程。柠檬酸溶液是常见的酸性固化液，单一的柠檬酸溶液无法满足骨水泥的综合性能，通常需要向其中加入一种或多种添加剂。
[0003]壳聚糖及其衍生物由于其生物相容性好、可降解、对骨水泥有明显增强作用受到广泛关注。磷酸化壳聚糖是壳聚糖中的一种常见衍生物，常作为骨骼替换和药物控制释放材料，适用于整形和组织工程。此外，磷酸化壳聚糖的溶解度和对金属离子的络合能力较壳聚糖本身有大幅提高，能通过对钙离子的络合作用，延缓固化反应的进行以达到延长固化时间的作用，同时能改善注射时的固液分离现象。
[0004]羟丙基甲基纤维素溶于水，水溶液具有表面活性，透明度高、性能稳定，在水中溶解不受PH值影响。羟丙基甲基纤维素具有增稠能力，排盐性、pH稳定性、保水性、尺寸稳定性、优良的成膜性以及广泛的耐酶性、分散性和粘结性等特点。因此常用作骨水泥材料的改性剂，有利于提高骨水泥调和浆的流动性，改善注射性能。
[0005]明胶是胶原的水解产物，生物相容性好、无毒性反应、易降解、能被生物体代谢，在生物领域已被广泛地用于药物的载体和控释等方面。据文献报道，将明胶微球加入到骨水泥粉末中，在实现抗压强度提高的同时，还能改善骨水泥的自粘性、抗溃散性，可促进细胞的黏附、增殖、分化等行为，而且随明胶的降解而产生的孔隙，将有利于细胞、血管的长入和新骨的重建。同时，明胶也会导致固化时间延长。
[0006]纳米S12是常见的固相添加剂，文献报道加入S12会缩短骨水泥的固化时间，是由于S12对水的吸附导致实际固液比上升，降低水化反应的进程，同时也减少了水化产物的孔隙大小和数目。实验发现，S12的加入使固化时间呈延长趋势，由于S12作为填充剂本身不参与固化反应，扩大了晶核间的距离，阻碍了固化产物连续相的形成。同时，由于其在水中良好的分散性和保水能力，有助于提升调和浆的流动性。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种新型透钙磷石骨水泥的配方及其制备方法。通过向传统的柠檬酸固化液中加入磷酸化壳聚糖、明胶、羟丙基甲基纤维素，向固相粉末中加入S12，以延长透钙磷石骨水泥的固化时间，改善调和浆的流动性和可注射性，开发出一种满足临床操作要求的可注射型骨水泥。
[0008]一种透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤:
(O以柠檬酸溶液为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备酸性骨水泥固化液；
(2)将一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙和S12充分混合，得到S12改性的透钙磷石骨水泥固相粉末；
(3)将骨水泥固相粉末与固化液按固液比混合，得到透钙磷石骨水泥，其固化产物主要成分为透钙磷石。
[0009]步骤(I)所述的柠檬酸溶液中柠檬酸的质量分数为10-20%，磷酸化壳聚糖的质量分数为0.01-1%，羟丙基甲基纤维素的质量分数为0.01-1%,明胶的质量分数为0.01-1%。
[0010]步骤(I)所述的溶液配制方式为室温溶解或60°C以下加热助溶，或辅以机械搅拌或磁力搅拌。
[0011]步骤(2)所述的一水合磷酸二氢I丐质量分数为30-50%、β-磷酸三I丐质量分数为70-50%、Si02 质量分数为 0-10%。
[0012]步骤(2)所述一水合磷酸二氢钙为粉末，所述Si02粒径为15-100nm，β -磷酸三钙粒径为200-2000nm。
[0013]步骤(2)所述混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨。
[0014]步骤(3)所述的固液比为1.0g/mL-2.5g/mL。
[0015]步骤(3)所述的透钙磷石骨水泥固化时间为6-20分钟。
[0016]若固化液长期不用，将其保存于4 °C环境，使用前预溶。所述预溶方式为在37 V以下加热使固化液成为易流动的液体。
[0017]将骨水泥粉末与固化液按所需固液比进行调和，即可得到固化时间合适、可注射性较好的透钙磷石骨水泥，与羟基磷灰石类骨水泥不同的是其在生物体内具有更好的降解能力，其注射性良好，使传统的以柠檬酸溶液为固化液的透钙磷石骨水泥的固化时间延长至6-20min，并增加了调和浆的流动性，同时，由于磷酸化壳聚糖的络合作用，调和浆在一定压力下不发生固液分离，其综合性能更符合临床应用的要求。
[0018]本发明的优点在于:
1.所研制的新配方延长了传统透钙磷石骨水泥的固化时间，提高可注射性，使其更符合临床应用的要求。
[0019]2.制备方法简便，所用原料简单，适于大量生产。
【具体实施方式】
[0020]以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
[0021]磷酸化的壳聚糖的制备:
1.将10克壳聚糖溶于500 mL的1%乙酸水溶液中，然后加热至70度。所述壳聚糖包括商业或非商业不同分子量及分子量分布的壳聚糖。
[0022]2.向70度的壳聚糖溶液中添加10克浓磷酸。
[0023]3.再加入52 mL甲醛溶液，继续反应2小时后中止反应。
[0024]4.将溶液在乙醇中沉淀，干燥得到磷酸化的壳聚糖。
[0025]实施例1:
称取0.2g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.4g 20wt%柠檬酸水溶液中，制备得到20%柠檬酸、1%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β -磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙按70:30的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为10 min，其注射性好，且一定压力下不发生固液分离现象。
[0026]实施例2:
称取0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.6g 10?七％柠檬酸水溶液中，制备得到20%柠檬酸、1%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β -磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙按70:30的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为6min，调和浆流动性较好，一定压力下发生轻微固液分离。
[0027]实施例3:
称取0.1g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.5g 20被％柠檬酸溶液中，制备得到20%柠檬酸、0.5%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β -磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙按60:40的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为8min，其注射性好，一定压力下不发生固液分离。
[0028]实施例4:
称取0.2g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.4g 20wt%柠檬酸水溶液中，制备得到20%柠檬酸、1%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β -磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙、S12按60:30:10的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为20min，其注射性好，一定压力下不发生固液分离。
[0029]实施例5:
称取0.2g明胶、0.2g轻丙基甲基纤维素,溶解于19.6g 10wt%朽1檬酸水溶液中，制备得到20%柠檬酸、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙、S12按65:30:5的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为8min，调和浆流动性较好，一定压力下发生轻微固液分离。
【权利要求】
1.一种透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤: (1)以柠檬酸溶液为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备酸性骨水泥固化液； (2)将一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙和S12充分混合，得到S12改性的透钙磷石骨水泥固相粉末； (3)将骨水泥固相粉末与固化液按固液比混合，得到透钙磷石骨水泥，其固化产物主要成分为透钙磷石。
2.根据权利要求1所述的一种透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述的柠檬酸溶液中柠檬酸的质量分数为10-20%，磷酸化壳聚糖的质量分数为0.01-1%，羟丙基甲基纤维素的质量分数为0.01-1%,明胶的质量分数为0.01-1%。
3.根据权利要求1所述的一种透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述的溶液配制方式为室温溶解或60°C以下加热助溶，或辅以机械搅拌或磁力搅拌。
4.根据权利要求1所述的一种透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的一水合磷酸二氢钙质量分数为30-50%、β -磷酸三钙质量分数为70-50%、Si02质量分数为0-10%。
5.根据权利要求1所述的一种透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述一水合磷酸二氢钙为粉末，所述Si02粒径为15-100nm，β -磷酸三钙粒径为200-2000nm。
6.根据权利要求1所述的一种透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨。
7.根据权利要求1所述的一种透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的固液比为1.0g/mL-2.5g/mL。
8.根据权利要求1所述的一种透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的透钙磷石骨水泥固化时间为6-20分钟。
【文档编号】A61L27/22GK104368042SQ201410661176
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年11月19日 优先权日:2014年11月19日
【发明者】何丹农, 杨迪诚, 钟建 申请人:上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司