本发明属于含药医疗器械领域，具体涉及一种含药的医用导管涂层及其合成方法和应用。
背景技术：
通过将医疗器械引入到患者的脉管系统来治疗各种疾病变得越来越常见。例如，用于治疗脉管疾病的医疗器械包括：支架、导管、球囊导管、导丝、插管等。为提高介入医疗器械在体内的生物相容效果和治疗效果，可以在这些器械体某一局部或全部的表面上涂覆药物和/或聚合物。例如支架表面可以涂覆含有药物的聚合物涂层，当含有药物涂层的支架植入人体后，不仅可以将阻塞的血管撑开，而且其上药物涂层还可以不断地向与之接触的病变血管组织释放药物，从而达到彻底治愈的目的。而现有的介入医疗器械在植入人体后会导致病变患部的慢性炎症或延迟性血栓等并发症。
医用导管是指能够连通人体内外，在排液、血液传输、辅助导入其他医疗器具及通过感应元件检测生物体状况等过程中所使用的一类管状制品。
医用导管的使用量非常大，使用范围也非常广泛。随着现代科技的发展，医用导管在现代医疗诊断中的作用越来越明显。然而，临床上对医用导管的要求非常严格，这是因为它在使用过程中常常需要与人体的皮肤，组织，体液等接触，有的还需要长期植入体内，这就要求导管本身不仅要满足生物体力学性能的要求，还要具有良好的血液相容性、润滑性、组织相容性和生物相容性等。目前国内的医用导管材料多为疏水性材料，如聚氨酯、聚氯乙烯、硅橡胶等，它在给临床治疗带来便捷的同时，也存在着一些问题。由于是疏水性材料，使用时会产生较大的摩擦阻力，容易造成血管、腔道组织损伤以及管内堵塞或引起其他的机体炎症，给病人常带来痛苦。例如在临床使用较多的中心静脉导管，插管时会引起血管损伤，并造成感染，留置人体内会产生堵塞，长时间则会造成诸多并发症。通过表面改性可使材料本身在保持其本身的物理力学性能的同时，又具有所必需的表面性能，如亲水性、抑菌性等。对医用导管表面进行表面改性成为近年来人们研究的热点。
本发明的聚酯型聚氨酯预聚体涂层体系与现有体系差别在于：此体系中既含有接枝的聚乙烯吡咯烷酮（PVP），也有穿插在聚氨酯网络结构中的PVP，因此作用显著，效果持久。
与传统肝素抗凝不同之处在于：天然肝素是一种分子量不均一的混合物，不同分子量肝素的生物作用也不完全相同。肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强。肝素的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活力。另外由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复杂，易引起出血倾向。
用肝素接枝在导管表面，无论采取什么样的处理方法，一是接枝量都十分有限，抗凝效果较差；二是半衰期较短，抗凝时间较短，与普通导管相比较并无显著延长留置时间；三是不能解决因输注特殊和高浓度药物沉积，导管冲洗不彻底造成的堵管问题。
本发明的导管表面处理的基本原理是通过特殊工艺和技术在导管表面形成一种亲水性互穿网络涂层，其与水分子通过氢键络合作用形成亲水性凝胶，使血液中纤维蛋白、血小板以及输注的药物等成分不易粘附在管壁，难以形成纤维蛋白鞘，凝固堵塞导管。与肝素本质不同之处在于不影响不参与不激活体内的凝血因子，防止凝血和堵管现象的发生，也无任何副作用。因此，其抗凝效果和作用时间远远优于肝素。
技术实现要素：
为了解决背景技术中存在的问题，本发明的一个目的在于提供一种含药的医用导管涂层，可使植入或介入医疗器械浸入血液组织器官中能快速释放涂层有效药物成分，避免血栓形成、血管堵塞或发挥药物其他作用。
为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：一种含药的医用导管涂层，该涂层由药物和药物载体组成，所述的药物为利福平和盐酸米诺环素，所述的药物载体为聚氨酯涂层试剂，所述的利福平与盐酸米诺环素的质量比为1：1～3。
优选地，本发明所述的聚氨酯涂层试剂，由以下组分制得，按质量百分含量计，丁酮50%～54%、乳酸乙酯25%～30.6%、四氢呋喃10%～12%、N-甲基吡咯烷酮2.4%～2.8 %、聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮0.8%～1%、异氰酸基聚氨酯预聚物3%～8%。
更优选地，本发明所述的聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮由下述步骤制得：将聚酯型聚氨酯溶于四氢呋喃中，用流延法成膜后，在氮气保护下加入核黄素和N-乙烯吡咯烷酮中，用紫外灯照射，紫外光波长为200～300nm，照射时间12～24小时，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用纯水冲洗干净，低温密闭保存待用；其中，所述的聚酯型聚氨酯与四氢呋喃的质量体积比为1g：10mL，所述的聚酯型聚氨酯、N-乙烯吡咯烷酮和核黄素的质量比为1：1：0.01。
进一步优选地，本发明所述的异氰酸基聚氨酯预聚物由下述步骤制得：所述的异氰酸基聚氨酯预聚物由下述步骤制得：1）将聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反应釜中，于100～120℃的温度下真空脱水，至含水量低于0.01%，充入氮气；2）将温度降至40～50℃，逐滴加入经过分子筛脱水处理后的异氰酸酯，抽真空下搅拌加热至75～90℃反应，至体系的NCO 含量达到1～8%，得到异氰酸基聚氨酯预聚物。
本发明的另一个目的在于提供一种含药的医用导管涂层的合成方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种含药的医用导管涂层的合成方法，其具体步骤如下：
第一步，将聚酯型聚氨酯溶于四氢呋喃中，用流延法成膜后，在氮气保护下加入核黄素和N-乙烯吡咯烷酮中，用紫外灯照射，紫外光波长为200～300nm，照射时间12～24小时，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用纯水冲洗干净，低温密闭保存待用；其中，所述的聚酯型聚氨酯与四氢呋喃的质量体积比为1g：10mL，所述的聚酯性聚氨酯、N-乙烯吡咯烷酮和核黄素的质量比为1：1：0.01；
第二步，将聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反应釜中，于100～120℃的温度下真空脱水1～5 小时，至含水量低于0.01%，充入氮气，然后将温度降至40～50℃，逐滴加入经过分子筛脱水处理后的异氰酸酯，抽真空下搅拌加热至75～90℃，反应3～10小时，至体系的NCO 含量达到1～8%，得到异氰酸基聚氨酯预聚物，其中，异氰酸酯与聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇的质量比为1：4，所述的异氰酸酯选自甲苯二异氰酸酯、二苯甲烷二异氰酸酯、1，6-己二异氰酸酯中的一种或两种；
第三步，在室温下，在双行星釜中按顺序加入利福平和盐酸米诺环素、丁酮、乳酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、步骤一所制得的聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮均聚物、步骤三所制得的异氰酸基聚氨酯预聚物，在氮气保护下混合搅拌40～100分钟，即得到所需的聚氨酯药物涂层试剂。
本发明的另一个目的还在于提供一种含药的医用导管涂层的应用。
为实现上述目的，本发明提供一种含药的医用导管涂层的应用，该涂层覆盖于高分子类医用导管外表面上或硅胶、乳胶类医用导管外表面上。
一方面，应用于高分子类医用导管的具体方法为：
第一步，医用导管的前处理，将医用导管浸泡在无水乙醇中浸泡10～30分钟，反复2～3次后在室温空气中晾干；
第二步，医用导管的浸涂，将医用导管浸入聚氨酯药物涂层试剂中，10～30秒后均匀提出，在温度60～90℃，相对湿度45～75%的烘干箱中风干；若导管内径较小时，先吸取少量药物涂层试剂充入管内，垂直管体吹出管内试剂，30～50秒后，将管体全部浸入聚氨酯药物涂层试剂中，10～30秒后均匀提出，垂直管体吹出管内试剂，在温度60～90℃，相对湿度45～75%的烘干箱中风干。
另一方面，应用于硅胶、乳胶类医用导管的具体方法为：
第一步，医用导管的前处理，将医用导管浸泡在无水乙醇中浸泡10～30分钟，反复2～3次后在室温空气中晾干；然后放入等离子体处理器中，抽真空后，通入氧气，压力在0.05～40Pa，功率200～1000W，频率50～30000Hz，温度20～100℃条件下，处理10～120分钟后取出；
第二步，医用导管的浸涂，迅速将等离子体处理后的医用导管浸入聚氨酯药物涂层试剂中，10～30秒后均匀提出，在60～90℃的烘干箱中风干；若导管内径较小时，先吸取少量聚氨酯药物涂层试剂充入管内，垂直管体吹出管内试剂，30～50秒后，将管体全部浸入浸入聚氨酯药物涂层试剂中，10～30秒后均匀提出，垂直管体吹出管内试剂，在温度60～90℃，相对湿度45～75%的烘干箱中5～20小时取出。
本发明的技术优点在于：
1、本发明的医用导管涂层，当植入或介入医疗器械浸入血液组织器官中时能快速释放有效药物成分，避免了血栓形成、血管堵塞或发挥药物其他作用。
2、本涂层合成和应用工艺简单，适合大规模生产。
3、本涂层适用的材料范围广泛，适应临床的不同需求。
4、本发明的涂层用于医用导管后，导管摩擦系数降低97%，抑菌率达到99%，药物缓释作用达到一个月。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地描述。
本发明一种含药的医用导管涂层，该涂层由药物和药物载体组成，所述的药物为利福平和盐酸米诺环素，所述的药物载体为聚氨酯涂层试剂，所述的利福平与盐酸米诺环素的质量比为1：1～3。
该含药的医用导管涂层，由聚氨酯药物涂层试剂制得，该聚氨酯药物涂层试剂的制备步骤为：
第一步，将聚酯型聚氨酯溶于四氢呋喃中，用流延法成膜后，在氮气保护下加入核黄素和N-乙烯吡咯烷酮中，用紫外灯照射，紫外光波长为200～300nm，照射时间12～24小时，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用纯水冲洗干净，低温密闭保存待用；其中，所述的聚酯型聚氨酯与四氢呋喃的质量体积比为1g：10mL，所述的聚酯性聚氨酯、N-乙烯吡咯烷酮和核黄素的质量比为1：1：0.01；
第二步，将聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反应釜中，于100～120℃的温度下真空脱水1～5 小时，至含水量低于0.01%，充入氮气，然后将温度降至40～50℃，逐滴加入经过分子筛脱水处理后的异氰酸酯，抽真空下搅拌加热至75～90℃，反应3～10小时，至体系的NCO 含量达到1～8%，得到异氰酸基聚氨酯预聚物，其中，异氰酸酯与聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇的质量比为1：4，所述的异氰酸酯选自甲苯二异氰酸酯、二苯甲烷二异氰酸酯、1，6-己二异氰酸酯中的一种或两种；
第三步，在室温下，在双行星釜中按顺序加入利福平和盐酸米诺环素、丁酮、乳酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、步骤一所制得的聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮均聚物、步骤三所制得的异氰酸基聚氨酯预聚物，在氮气保护下混合搅拌40～100分钟，即得到所需的聚氨酯药物涂层试剂。
实施例1
1）将10克聚酯型聚氨酯溶于100mL四氢呋喃中，用流延法成膜后，在氮气保护下加入0.1克核黄素和10克N-乙烯吡咯烷酮中，用波长为200nm紫外灯光照射24小时，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用纯水冲洗干净，低温密闭保存待用；
2）将40克聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反应釜中，于100℃的温度下真空脱水5 小时，至含水量低于0.01%，充入氮气，然后将温度降至40℃，逐滴加入10克经过分子筛脱水处理后的甲苯二异氰酸酯（TDI），抽真空下搅拌加热至75℃，反应10小时，至体系的NCO 含量达到1%，即得到异氰酸基聚氨酯预聚物；
3）在室温下，在双行星釜中按顺序加入利福平250毫克和盐酸米诺环素750毫克、丁酮540克、乳酸乙酯250克、四氢呋喃120克、N-甲基吡咯烷酮28克、聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮均聚物10克、异氰酸基聚氨酯预聚物52克，在氮气保护下混合搅拌100分钟，即得到所需的聚氨酯药物涂层试剂。
实施例2
1）将10克聚酯型聚氨酯溶于100mL四氢呋喃中，用流延法成膜后，在氮气保护下加入0.1克核黄素和10克N-乙烯吡咯烷酮中，用波长为200nm紫外灯光照射18小时，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用纯水冲洗干净，低温密闭保存待用；
2）将40克聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反应釜中，于110℃的温度下真空脱水3 小时，至含水量低于0.01%，充入氮气，然后将温度降至45℃，逐滴加入10克经过分子筛脱水处理后的二苯甲烷二异氰酸酯（MDI），抽真空下搅拌加热至85℃，反应6小时，至体系的NCO 含量达到5%，即得到异氰酸基聚氨酯预聚物；
3）在室温下，在双行星釜中按顺序加入利福平500毫克和盐酸米诺环素500毫克、丁酮520克、乳酸乙酯306克、四氢呋喃110克、N-甲基吡咯烷酮26克、聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮均聚物8克、异氰酸基聚氨酯预聚物30克，在氮气保护下混合搅拌60分钟，即得到所需的聚氨酯药物涂层试剂。
实施例3
1）将10克聚酯型聚氨酯溶于100mL四氢呋喃中，用流延法成膜后，在氮气保护下加入0.1克核黄素和10克N-乙烯吡咯烷酮中，用波长为300nm紫外灯光照射12小时，形成聚氨酯接枝聚乙烯吡咯烷酮的均聚物，用纯水冲洗干净，低温密闭保存待用；
2）将40克聚己二酸1，4-丁二醇乙二醇酯二醇加入真空反应釜中，于120℃的温度下真空脱水1小时，至含水量低于0.01%，充入氮气，然后将温度降至50℃，逐滴加入10克经过分子筛脱水处理后的1，6-己二异氰酸酯（HMDI），抽真空下搅拌加热至90℃，反应3小时，至体系的NCO 含量达到8%，即得到异氰酸基聚氨酯预聚物；
3）在室温下，在双行星釜中按顺序加入利福平333毫克和盐酸米诺环素667毫克、丁酮500克、乳酸乙酯287克、四氢呋喃100克、N-甲基吡咯烷酮24克、聚氨酯聚乙烯吡咯烷酮均聚物9克、异氰酸基聚氨酯预聚物80克，在氮气保护下混合搅拌40分钟，即得到所需的聚氨酯药物涂层试剂。
本发明将实施例1～3所制得的聚氨酯药物涂层试剂分别应用于高分子类医用导管外表面上或硅胶、乳胶类医用导管外表面上。
应用于高分子类医用导管的具体方法为：
第一步，医用导管的前处理，将医用导管浸泡在无水乙醇中浸泡10～30分钟，反复2～3次后在室温空气中晾干；
第二步，医用导管的浸涂，将医用导管浸入聚氨酯药物涂层试剂中，10～30秒后均匀提出，在温度60～90℃，相对湿度45～75%的烘干箱中风干；若导管内径较小时，先吸取少量药物涂层试剂充入管内，垂直管体吹出管内试剂，30～50秒后，将管体全部浸入聚氨酯药物涂层试剂中，10～30秒后均匀提出，垂直管体吹出管内试剂，在温度60～90℃，相对湿度45～75%的烘干箱中风干。
应用于硅胶、乳胶类医用导管的具体方法为：
第一步，医用导管的前处理，将医用导管浸泡在无水乙醇中浸泡10～30分钟，反复2～3次后在室温空气中晾干；然后放入等离子体处理器中，抽真空后，通入氧气，压力在0.05～40Pa，功率200～1000W，频率50～30000Hz，温度20～100℃条件下，处理10～120分钟后取出；
第二步，医用导管的浸涂，迅速将等离子体处理后的医用导管浸入聚氨酯药物涂层试剂中，10～30秒后均匀提出，在60～90℃的烘干箱中风干；若导管内径较小时，先吸取少量聚氨酯药物涂层试剂充入管内，垂直管体吹出管内试剂，30～50秒后，将管体全部浸入浸入聚氨酯药物涂层试剂中，10～30秒后均匀提出，垂直管体吹出管内试剂，在温度60～90℃，相对湿度45～75%的烘干箱中5～20小时取出。
对外表面覆盖有聚氨酯药物涂层的医用导管进行摩擦系数测试和抑菌率测试。
1）摩擦系数测试：
管体表面摩擦系数由MXD-2摩擦系数测试仪测定，按照《GB 10006塑料薄膜和薄片摩擦系数测定方法》执行。
2）抑菌率测试：
抑菌率测定按照《GB 15979－2002 一次性使用卫生用品卫生标准》执行。
测试结果表明：导管摩擦系数降低97%，抑菌率达到99%，药物缓释作用达到一个月。
本涂层可广泛应用于各种材质（硅胶、乳胶、聚乙烯、聚氯乙烯、尼龙、聚氨酯、聚丙烯等），各种用途（引流、通气、输液、介入、体外循环等）的医用导管，达到亲水润滑、抗病菌感染、抗血凝堵塞、药物缓释等功能。