使聚合物支架的分子量在灭菌后稳定的方法与流程

使聚合物支架的分子量在灭菌后稳定的方法本申请是申请号为201280029276.1的中国专利申请的分案申请，原申请是2012年05月08日提交的PCT国际申请PCT/US2012/036962于2013年12月13日进入中国国家阶段的申请。技术领域本发明涉及制造聚合物医疗装置(特别是支架)的方法。

背景技术：
本发明涉及适用于植入身体管腔(bodilylumen)的径向可扩张的内置假体。“内置假体”相当于放置在身体内部的人工装置。“管腔(lumen)”指管状器官(例如血管)的腔。这样的内置假体一个实例是支架。支架一般为圆柱形的装置，其功能是保持一段血管或者其他解剖学管腔(如尿道和胆管)开放并且有时候使它们扩张。支架通常用于治疗血管中动脉粥样硬化狭窄。“狭窄(stenosis)”是指身体的通道或开口(orifice)变窄或收缩。在这样的治疗中，支架加强身体的管道以及在血管系统的血管重建后防止再狭窄。“再狭窄(restenosis)”是指血管或心脏瓣膜在已进行过明显成功的治疗(例如通过球囊血管成形术(balloonangioplasty)、支架术(stenting)或瓣膜成形术(valvuloplasty)后再次发生的狭窄。支架通常由包含相互连接的结构部件或支柱的图案或网络的骨架(scaffolding)构成，所述骨架由卷曲成圆柱形状的材料的线、管、或片形成。该骨架由于其物理地保持通道打开以及如果期望的话扩张通道的壁而得名。通常，支架能够被压缩或卷曲在导管上，这样可以将它们递送至治疗部位并且在治疗部位展开。递送包括使用导管将支架插入穿过小的管腔，并且将其运输到治疗部位。展开包括一旦支架位于期望位置就将其扩展成较大的直径。相比于球囊血管成形术，利用支架的机械性介入降低了再狭窄的比率。然而再狭窄仍然是严重的问题。当经支架处理的区段中发生再狭窄时，其治疗可能是有挑战性的，因为相比于单独用气囊治疗的损伤来说，临床选择更受限制。支架不仅用于机械性干预，还用作提供生物治疗的载体。生物治疗使用载药支架来局部施用治疗性物质。治疗部位的有效浓度需要全身性药物施用，其经常产生不良或者甚至有毒的副作用。局部递送是优选的治疗方法因为其比全身的方法施用更少的总药物水平，但是使得药物集中在特定部位。这样局部递送产生更少的副作用并达到更好的结果。载药支架可以通过用包含活性或生物活性的物质或药物的聚合物载体包被金属或聚合物骨架的表面来制造。聚合物骨架也可作为活性物质或药物的载体。支架必须能够满足若干机械性要求。由于支持管壁，支架必须能够经受施加于支架的结构载荷，即径向压缩力。因此，支架必须拥有足够的径向强度。径向强度是支架耐受径向压缩力的能力，其与围绕支架圆周方向的支架的径向屈服强度和径向刚度有关。支架的“径向屈服强度(radialyieldstrength)”或“径向强度(radialstrength)”(用于本申请的目的)可理解为压缩载荷，如果超过压缩载荷，则产生导致支架直径无法恢复到其空负载直径(即有不可恢复的支架形变)的屈服压力状况。当超过径向屈服强度时，预期支架更加严重地屈服并且仅仅需要很小的力就会造成重大形变。一旦展开，支架就必须足以在其整个使用寿命中维持其尺寸和形状，无论其上可能承受的各种各样的力(包括由跳动的心脏导致的周期性载荷)。例如径向力可能会导致支架向内压缩。另外，支架必须拥有足够的柔韧性以允许卷曲、扩张和周期性载荷(cyclicloading)。一些使用支架的治疗需要其仅存在有限的一段时间。一旦治疗(其可包括结构性组织支持和/或药物递送)结束，可能希望支架从治疗部位被移除或消失。使支架消失的一种方法可以通过使用以下材料来制作支架的全部或部分，所述材料为经暴露于身体内条件后发生腐蚀或降解的材料。由生物可降解的、生物可吸收的和/或生物可腐蚀的材料(例如生物吸收聚合物)制备的支架可被设计为仅在临床上对其的需要结束后完全腐蚀。然而，制作生物可吸收聚合物支架有几个挑战。这些包括制造具有足够的径向强度、刚性以及对于破碎的韧性或抗性的支架。另一个挑战是(从制作结束到植入时)维持已制成支架的性能。医疗装置在制作之后通常储存不确定或可变的时间阶段。因为对于所制备的每个装置来说存储时间各有不同，所以如果性能随时间变化，就会出现产品一致性(consistency)的问题。通过引用并入本说明书中提到的所有的文献和专利申请通过参考并入此文，如同指出每个单独的文献或专利申请被明确地和独立地通过参考并入，并且如同每个单独的文献或专利申请在此被完整阐述，包括任意图。

技术实现要素：
本发明的多个实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供放置于导管上的聚合物支架骨架；将所述骨架暴露于电子束辐射(E-beamradiation)以灭菌，其中所述骨架在暴露期间暴露于含氧气体，其中所述气体的氧含量大于1％；以及在惰性气体环境包装所述骨架。本发明的另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供放置于导管上的聚合物支架骨架，其中所述骨架被密封在可透过空气并且包含空气的包装中；以及将包装的骨架暴露于电子束辐射以灭菌；辐射暴露之后，将包装置于不透气包装中，其中空气中的氧使得辐射暴露产生的自由基淬灭(quench)；从包装中除去空气；以及使用惰性气体填充包装并密封包装。本发明另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供聚合物支架骨架；将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌，其中灭菌期间将所述骨架暴露于惰性气体环境；将经辐照的骨架暴露于空气中以淬灭辐射暴露产生的自由基并稳定骨架聚合物的分子量；以及在这段时间后，将骨架保存于惰性气体环境中。本发明另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供具有气体可透过内层和气体不可透过外层的包装，其中所述内层和所述外层中具有惰性气体，并且所述内层和所述外层是密封的，其中将聚合物骨架放置在内层中；将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌；使环境空气与所述外层流体连通从而将所述骨架暴露于空气一段时间；这段时间之后，从气体不可透过的包装移去空气并将其密封；以及将所述骨架保存在惰性气体环境中。本发明的另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供聚合物支架骨架；将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌，其中在暴露期间，所述骨架位于含有氧和惰性气体之气体混合物的气体不可透过包装中，其中所述气体混合物的氧含量是1％或更少；以及将所述骨架保存在混合物中直到使用所述骨架，其中所述气体混合物中的氧使骨架中的自由基淬灭并使所述骨架聚合物的分子量稳定。本发明的另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供聚合物支架骨架；选择所述骨架聚合物的最终Mn；在惰性气体环境中使用电子束辐射对所述骨架进行辐照(irradiating)以灭菌，其中所述骨架的聚合物在辐照后具有初始Mn；在惰性气体环境中使经辐照骨架的Mn从初始Mn增加到最终Mn；将所述骨架暴露于含氧气体从而将所述骨架的Mn稳定在最终Mn；以及将经稳定的骨架保存在惰性气体环境中。本发明的另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供具有不透气之第一侧(side)和气体可透过之第二侧的包装，其中所述第一侧其中具有有惰性气体环境并且所述第二侧具有环境空气(ambientair)，其中将聚合物支架骨架置于第一侧中，所述的两侧(thesides)通过可移动的密封物(sealer)相连，其允许在所述两侧没有流体连通的情况下使得所述骨架从第一侧移动到第二侧；将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌；灭菌之后的一段时间后，使用所述可移动的密封物将所述骨架转移至第二侧，从而将所述支架暴露于空气；以及在所选择的的稳定时间之后，将所述骨架转移至第一侧到达惰性气体环境；以及将具有惰性气体所述第一侧再密封。本发明的另一些实施方案包括制作支架的方法，所述方法包括：提供具有第一侧和第二侧的包装，所述第一侧和第二侧二者都是不透气的，其中所述第一侧具有惰性气体环境，以及所述第二侧具有惰性气体和氧的混合物，其中聚合物骨架设置在所述第一侧中，其中所述两侧通过阀连接，所述阀在其打开时允许所述第一侧和所述第二侧之间的流体连通；将所述骨架暴露于电子束辐射以灭菌；灭菌一段时间后，打开所述阀使得所述第一侧和所述第二侧之间流体连通，使所述骨架暴露于氧以及终止所述骨架中的自由基；以及在选定的稳定时间之后，关闭所述阀并使用惰性气体环境替换所述第一侧中的惰性气体和混合物。附图说明图1描述了支架。图2描述了在氩中电子束灭菌后保存在不同环境(氩对氧)下PLLA骨架样品的归一化自由基衰减特征谱。图3描述了在灭菌后于氩中老化的PLLA骨架随时间的Mn。图4描述了在密封的箔袋里在氩中被灭菌和老化的经电子束辐照PLLA骨架样品以及在袋中被灭菌和老化的样品的归一化自由基衰减。图5A描述了其内部含有支架的袋的示意图。图5B描述了放置在铝袋内的图5B的袋。图6描述了双层袋的示意图。图7描述了经辐照的PLLA骨架样品的自由基衰减，所述样品在具有0％、0.002％和1％的不同氧浓度的容器中灭菌和保存。图8描述了没有使用电子束辐射进行辐照的PLLA骨架随时间的Mn。图9描述了在不同包装环境下经辐照的PLLA骨架样品随时间的Mn。图10描述了具有铝侧和侧(其中具有空气)的双侧袋的示意图。图11描述了具有第一铝侧和第二铝侧的袋的示意图。具体实施方式本发明的多个实施方案涉及制造聚合物可植入医疗装置。特别地，所述实施方案包括在辐射灭菌后使聚合物支架的性质稳定的方法。本文所述的方法一般性地可用于任何无定型或半晶体(semi-crystalline)聚合物可植入医疗装置，尤其是在使用时有承受载荷之部分或在使用期间有经历形变之部分的那些。特别地，所述方法可用于管状可植入医疗装置，例如自扩张型支架、球囊扩张型支架和支架移植物。支架可包含相互连接的结构元件或者支柱(struts)的图案或网络。图1描述了支架100的视图。在一些实施方案中，支架可包含主体、骨干(backbone)或骨架，其具有相互连接的结构元件105的图案或网络。支架100可以由管形成(未示出)。该装置的结构图案基本上可以具有任何设计。本文所公开的实施方案不限于在图1中举例说明的支架或支架图案。所述实施方案很容易应用于其他图案以及其他装置。图案之结构的变化几乎是不受限的。可以通过将片卷曲和连接形成管由聚合物管或片制作支架(例如支架100)。管或片可通过挤出或注射成型形成。支架图案(例如在图1中所显示的)可以使用例如激光切割或化学蚀刻的技术在管或片中形成。然后，所述支架可以被卷曲在气囊或导管上以递送到身体管腔中。本发明的可植入医疗装置可以部分地或完全地由生物可降解的、生物可再吸收的、生物可吸收的、或生物稳定的聚合物制造。用于制作可植入医疗装置的聚合物可以是生物稳定的、可生物可再吸收的、生物可吸收的、生物可降解的或生物可腐蚀的。“生物稳定的”表示聚合物不是生物可降解的。术语生物可降解的、可生物再吸收的、生物可吸收的、和生物可腐蚀的可以互换使用并且表示当暴露于体液(例如血液)时能够被完全降解和/或腐蚀成为不同程度的分子水平并通过身体再吸收、吸收和/或除去的聚合物。聚合物分解和吸收的过程可以由例如水解过程或新陈代谢过程引起。由生物可降解的聚合物制造的支架旨在在身体中保留一段时间直到完成其预期功能(例如维持血管开放和/或药物递送)。在降解、腐蚀、吸收和/或再吸收的过程完成以后，将不会保留生物可降解支架的部分或支架的生物可降解部分。在一些实施方案中，可能会留下非常微不足道的痕迹或残留物。治疗期的持续时间取决于待治疗的身体病症。在涉及在患病血管中使用支架的冠心病的治疗中，持续时间可以为数月至数年。持续时间通常可达约6个月、12个月、18个月或2年。在一些情况中，治疗期可能长至超过两年。如上所指出的，支架具有某些机械性要求例如高径向强度、高刚性或高模量(highmodulus)以及高断裂韧性。满足这样要求的支架极大地有利于递送、展开和患病脉管的治疗。至于径向强度和刚度，支架必须具有足够的径向强度去承受施加在支架上的结构载荷(被称为径向压缩力)，使得所述支架可以选定的直径支持血管壁一段期望的时间。具有不充分径向强度和/或刚性的聚合物支架可导致在植入血管后无法以期望的直径维持血管足够的时间。另外，支架必须拥有对断裂的足够韧性或耐受性(resistance)以允许卷曲、扩张和周期性载荷。支架使用的这些方面涉及支架多个部分的形变。足够的韧性和耐受性对于防止使用期间的破裂或断裂是重要的，所述破裂或断裂将会导致支架过早的机械性失效。聚合物的强度重量比(strengthtoweightratio)通常小于金属。为了补偿这一点，相比于金属支架，聚合物支架可需要显著更厚的支柱，这导致了不想要的大的外形。在本发明中，通过在支架制作过程中加入形变步骤解决了支架的强度不足问题，所述形变步骤是通过使聚合物结构经受形变实现的。使聚合物形变趋向于增加沿形变方向的强度，据信这是由于诱导的沿形变方向的聚合物链取向所致。例如，聚合物管构建体的径向扩张提供了所述管中聚合物链的优选的圆周取向。另外，将管拉长提供了在管中聚合物链的优选的轴取向。因此，支架制作过程可包括使聚合物管径向形变以及从形变的管上切下支架。所述形变过程也导致张力诱导的结晶化，增加了结构的结晶性，其导致聚合物强度的增加。半晶体聚合物在生理条件或在人体内的条件下是硬的或刚性的，非常适用于骨架材料。特别地，具有充分高于人体温(约37℃)的玻璃化转变温度(Tg)的聚合物在植入后将会是刚性的。聚(L-丙交酯)(PLLA)是这种聚合物的一个例子。然而，这些聚合物可表现出脆性断裂机制，其中在故障之前很少或没有塑性形变。因此，在制造装置时不仅提高此聚合物强度是重要，而且提高断裂韧性对于支架使用的范围(特别是对于支架使用期间的形变范围)来说也是重要的。特别地，在支架使用的整个期间中(即卷曲、递送、展开以及展开后的期望治疗阶段期间)具有高断裂耐受性对于支架是非常重要的。可利用的具有生物可吸收聚合物骨架的示例性生物可降解聚合物包括聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D-丙交酯)(PDLA)、聚乙交酯(PGA)、和聚(L-乙交酯-共-丙交酯)(PLGA)。对于PGLA，支架骨架可以由具有5至15摩尔％之GA摩尔％的PLGA制成。PLGA可具有85∶15(或82∶18至88∶12的范围)、95∶5(或93∶7至97∶3的范围)的(LA∶GA)摩尔％或者鉴定为85∶15或95∶5PLGA的可商购PLGA产品。用于本文所述治疗方法的生物可吸收支架的制作方法可包括下列步骤：(1)使用挤出形成聚合物管，(2)使所形成的管径向形变，(3)通过使用激光切割在形变的管中激光加工出支架图案，从而从形变的管形成支架骨架，(4)任选地在骨架上形成治疗性涂层，(5)将支架卷曲在递送球囊上，以及(6)使用电子束(E-束)辐射来灭菌。在以上步骤(2)中，挤出的管可以径向形变以增加管的径向强度，并由此增加完成后支架的径向强度。强度的增加减少了支架在植入部位展开支持管腔时支柱所需要的厚度。在一些示例性实施方案中，支柱厚度可为100至200微米或更狭窄地为120至180、130至170或140至160微米。生物可吸收支架的制造方法的详细讨论可以在其他地方找到，例如美国专利公开号20070283552，其通过参考并入本文。对包装的支架和导管灭菌以减少支架和递送系统的生物负荷(Bioburden)至指定的水平。生物负荷一般指对象所沾染的微生物数目。灭菌程度通常通过无菌保证水平(sterilityassurancelevel，SAL)衡量...