本发明涉及疤痕修复技术领域，尤其涉及一种增生性疤痕修复的贴膜及其制备方法。
背景技术：
增生性疤痕，多发于损伤深度仅及真皮的创伤及深度烧伤的创面愈合后。增生性疤痕与正常疤痕的病理组织差别仅在于疤痕深部胶原纤维的增厚，表现为排列不规则，或呈波澜形，或缠绕成绳索状。增生性疤痕自从发生之时起，就在不停的发生变化。在初起之时，疤痕的纤维增生很快、很多，纤维增生过多以后常将疤痕内部的血管压闭，使其逐渐缺血，增生性疤痕表现为突出表面，外形不规则，高低不平，潮红充血，质实韧，有灼痛及瘙痒感。常见的有切口经缝合后的切口疤痕就属于这一种。
目前，国内外治疗增生性疤痕多采用局部药物封闭、皮肤移植、手术切除植皮、压迫疗法、晶体磨疤术等疗法，在临床上都不是很成熟，疗效有待观察。而且有的所需时间长，痛苦大，容易反复，出现不良后果等，许多都不尽如人意。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种增生性疤痕修复贴膜及其制备方法，能够在湿气或出汗的情况下保持良好的粘合性和粘结性，并且同时具有良好的亲水性和亲脂性，更有利于药物穿透皮肤，促进药物的吸收，可以获得更高的药物透过皮肤率。
本发明的另一个目的是提供一种所述贴膜的制备方法。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种增生性疤痕修复贴膜及其制备方法，包括依次粘接的背衬层、黏性聚合物层和隔离层，所述黏性聚合物层包括黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分。
所述黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分的重量份配比为：黏性聚合物200-550份、脂质体促渗透剂100-300份、祛疤活性组分1-10份、甘油500-1500份。
所述黏性聚合物采用聚丙烯酸酯压敏胶。
所述脂质体促渗透剂包括卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺，所述卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺的重量份配比为：卵磷脂60-80份、胆酸钠10-20份、硬脂酰胺1-7份。
所述祛疤活性组分包括γ-干扰素、Va酸和Ve，所述γ-干扰素、Va酸和Ve的重量份配比为：γ-干扰素70-650份、Va酸1-12份、Ve 5-11份。
所述γ-干扰素采用重组人γ-干扰素。
所述背衬层为聚氨基甲酸酯膜，所述隔离层采用离型纸。
一种上述贴膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制γ-干扰素溶液：
a.取所述重量份的γ-干扰素，用含人血蛋白0.5-1.0%的PBS稀释至γ-干扰素的活性为0.3-0.6×108 IU/ml，除菌过滤后备用；
2）制备所述重量份的脂质体促渗透剂：
b.取所述重量份配比的卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺溶解在80-400份的乙醇中，在28-33℃下进行减压旋转蒸发，转速控制在90-110rpm，至乙醇完全蒸发；
3）将γ-干扰素包封于脂质体中，制得γ-干扰素脂质体液：
c.加入步骤a所配制的γ-干扰素稀释液，制得脂质体悬液并进行超声分散；
d.采用葡聚糖凝胶（sephadexG-50）进行柱层析，收集第一个洗脱峰液；
e.采用0.20-0.24μm的微孔滤膜对所收集到的洗脱峰液进行除菌过滤，即得γ-干扰素脂质体液，保存于4℃下备用；
4）制备粘性聚合物层混合液：
f.将制得的γ-干扰素脂质体液与所述重量份配比的粘性聚合物、甘油、Va酸和Ve混合均匀；
5）涂布成型、切片得成品：
g.将混合均匀的粘性聚合物层混合液均匀涂布在所述背衬层上，在38-40℃下干燥处理1-3h，冷却至常温，切片，并覆盖上所述隔离层即得成品。
所述步骤e中，所述γ-干扰素脂质体液中γ-干扰素（活性单位）的含量为104-109IU/1ml。
所述步骤e中，所述γ-干扰素脂质体液中γ-干扰素脂质体的包封率在85%以上。
本发明采用黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分的均匀混合物作为黏性聚合物层物质，黏性聚合物采用聚丙烯酸酯压敏胶，具有较好的耐低温、耐高温，可凝挥发物和质量损失率低，并且无有害气体逸出的特性，耐油性和耐溶剂性优良，粘附力和内聚力高，透明性好，在长期应力作用下耐蠕变性能也优良，作为缓释载体，具有良好的缓释效果和自粘性；脂质体促渗透剂将干扰素包封于脂质体中，对干扰素起到缓释和控释的作用，同时也提高了干扰素的稳定性，脂质体双分子层与生物膜有较大的相似性，并具有良好的组织相容性，易于组织吸收，有效地促进了皮肤对干扰素的吸收，在湿气或出汗的情况下也能保护良好的自粘性和促渗透作用；因此，有效地实现了在湿气或出汗的情况下保持良好的粘合性和粘结性，并且同时具有良好的亲水性和亲脂性，更有利于药物穿透皮肤，促进药物吸收的作用。
覆盖在具有良好柔韧性的背衬层上，贴在皮肤上柔软舒适，背衬层具有覆盖和保护药物贮库的作用，避免黏性聚合物层的祛疤活性组分向外扩散，使药物成分更多地向皮肤方向渗透，提高药效。隔离层对黏性聚合物层具有良好的保护作用，避免被污染，既能粘住黏性聚合物层又易于二者分开。
γ-干扰素、Va酸、Ve均对增生性疤痕具有良好抑制效果。γ-干扰素属II型干扰素，主要由活化T细胞、NK细胞产生，可抗病毒，抗细胞增殖，激活巨噬细胞，促进HLAI和II类分子表达，促进Th0细胞分化为Th1细胞，抑制Th2细胞增殖；促进细胞毒性T细胞成熟及杀伤活性，促进B细胞分化、产生抗体及免疫球蛋白类别转换，激活中性粒细胞，促进NK细胞杀伤活性，激活血管内皮细胞等，是一种高效的抗病毒生物活性物质，具有广泛免疫调节作用。Va酸渗透到皮肤里层可以改善粗糙肤质，促进生长，并能促进表皮层角质层细胞分裂正常化，使上皮保持正常。Va酸促进皮肤新陈代谢，改善皮肤的粗糙、干燥，使灰暗的皮肤看起来具有光泽；健全皮肤角质层组织，增强肌肤的弹性、透明感，使肌肤看起来柔嫩、白皙，更加健康；清除堆积在毛孔内的脏物，收缩毛孔，具有抗菌作用。但有一定刺激性，要注意浓度不能太高，过度使用反而会让皮肤角质层太薄而引起过敏。Ve具有抗氧化作用，可防止脂肪化合物、Va酸的氧化，提高Va酸的作用；是一种很重要的血管扩张剂和抗凝血剂；能够清除自由基、保护肌肤组织、促进皮肤微血管循环，让皮肤中的血液永远明亮干净，皮肤自然红润有活力。
本发明用于修复增生性疤痕的祛疤凝胶膜，背衬层具有良好的柔韧性、贴在皮肤上柔软舒适，具有覆盖和保护药物贮库的作用；粘性聚合物层以有机硅压敏胶类粘性聚合物为控释骨架材料，一定剂量的祛疤活性组分含于脂质体促渗透剂之后，以微库的形式均匀分布于骨架中，通过改变粘性聚合物中药物的含量、微库的密度，脂质体的状态来调节祛疤凝胶膜中祛疤活性组分的释放速率。脂质体促渗透剂采用卵磷脂和胆酸钠作为脂质体结构，为柔性脂质体，一体两性，同时具有良好的亲水性和亲脂性，亲水性基质透皮给药系统具有较高的含水量，可以供给柔性脂质体一个水化环境，更有利于药物穿透皮肤，卵磷脂本身也作为透皮促进剂，促进药物的吸收，因此可以获得更高的药物透过皮肤率；亲脂系统可以有效吸收患处分泌物，加速硬块软件化、修复疤痕。本发明的用于修复增生性疤痕的贴膜见效快、疗程短且不易复发。
具体实施方式
本发明用于修复增生性疤痕的贴膜，具有良好的自粘性和缓释、控释、透皮功效，能够在湿气或出汗的情况下保持良好的粘合性和粘结性，并且同时具有良好的亲水性和亲脂性，更有利于药物穿透皮肤，促进药物的吸收，可以获得更高的药物透过皮肤率，它包括依次粘接的背衬层、黏性聚合物层和隔离层，所述黏性聚合物层包括黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分。背衬层柔韧、舒适，覆盖和保护药物贮库，使祛疤活性组分向皮肤方向渗透，提高药效；黏性聚合物层缓释、控释，在湿气或出汗的情况下保持良好的粘合性、粘结性、亲水性和亲脂性，利于药物穿透皮肤，促进药物的吸收；
作为本发明的优选方案：所述黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分的重量份配比为：黏性聚合物200-950份、脂质体促渗透剂100-500份、祛疤活性组分1-20份、甘油500-1500份；所述黏性聚合物采用聚丙烯酸酯压敏胶。经申请人多年实验研究和临床实践应用，采用所述重量份配比的黏性聚合物层，可以同时兼具良好的亲水性和亲脂性，能够在湿气或出汗的情况下保持良好相对更好的的粘合性和粘结性。
作为本发明进一步优化方案：所述脂质体促渗透剂包括卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺，所述卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺的重量份配比为：卵磷脂60-90份、胆酸钠10-30份、硬脂酰胺1-10份。采用所述重份配比的脂质体促渗透剂，祛疤活性组分中干扰素的封包率达到84.6以上，祛疤活性组分的释放速率和渗透速率可达到最佳的兼容状态，使用贴膜药见效快且药效期长；同时可保持良好的亲水性和亲脂性，互为补助，促进药物吸收、加速伤口愈合。
作为本发明的再一步优化方案：所述祛疤活性组分包括γ-干扰素、Va酸和Ve，所述γ-干扰素、Va酸和Ve的重量份配比为：γ-干扰素70-750份、Va酸1-20份、Ve 5-20份。采用所述配比的祛疤活性组分，使用γ-干扰素的药效得到最大发挥，且Va酸和Ve的协同作用达到最理想状态，疤痕修复效率更佳。
进一步优化本发明的技术方案：所述γ-干扰素采用重组人γ-干扰素。疗效好、成本低；所述背衬层为聚氨基甲酸酯膜，柔韧性更好、贴于皮肤舒适更佳；所述隔离层采用离型纸，既能粘住黏性聚合物层，又易于使两者分离，不与树脂体系发生化学反应或污染树脂体系，在环境温湿度发生变化时，离型纸的长度、宽度都应保持不变，有效地避免了因离型纸起皱而使黏性聚合物层皱折、以及在制备过程中由于牵伸不同步而引起变形或扭曲情况的发生，具有良好的致密性，防止水分等通过，保护黏性聚合物层不受污染。
上述贴膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制γ-干扰素溶液：
a.取所述重量份的γ-干扰素，用含人血蛋白0.5-1.0%的PBS稀释至γ-干扰素的活性为0.3-0.6×108 IU/ml，除菌过滤后备用；PBS为磷酸盐缓冲液，用于分子克隆及细胞培养，pH=7.4，与人体血液等渗，主要成分为磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、氯化钠以及氯化钾。
2）制备所述重量份的脂质体促渗透剂：
b.取所述重量份配比的卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺溶解在80-400份的乙醇中，在28-33℃下进行减压旋转蒸发，转速控制在90-110rpm，至乙醇完全蒸发；
3）将γ-干扰素包封于脂质体中，制得γ-干扰素脂质体液：
c.将步骤a所配制的γ-干扰素稀释液加入到步骤b所制备的脂质体促渗透剂中，制得脂质体悬液并进行超声分散；采用超声分散技术，效率高，且效果好，极大地提高了γ-干扰素的包封率；
d.采用葡聚糖凝胶（sephadexG-50）进行柱层析，收集第一个洗脱峰液；通过柱层析可有效将脂质体促渗透剂和包封于其中的γ-干扰素分离出来。
e.采用0.20-0.24μm的微孔滤膜对所收集到的洗脱峰液进行除菌过滤，即得γ-干扰素脂质体液，保存于4℃下备用；所述γ-干扰素脂质体液中γ-干扰素（活性单位）的含量为104-109IU/1m、包封率在85%以上；极大地保障了贴膜的药效，见效快且药效期长。
4）制备粘性聚合物层混合液：
f.将制得的γ-干扰素脂质体液与所述重量份配比的粘性聚合物、甘油、Va酸和Ve混合均匀，即可制得粘性聚合物层混合液。
5）涂布成型、切片得成品：
g.将混合均匀的粘性聚合物层混合液均匀涂布在背衬层上，在38-40℃下干燥处理1-3h，即可制得粘性聚合物层，冷却至常温，切片，并覆盖上隔离层即得成品贴膜。
实施例一
一种用于修复增生性疤痕的贴膜，它包括依次粘接的背衬层、黏性聚合物层和隔离层，所述黏性聚合物层包括黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分。
所述黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分的重量份配比为：黏性聚合物200份、脂质体促渗透剂100份、祛疤活性组分1份、甘油500份；
所述脂质体促渗透剂包括卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺，所述卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺的重量份配比为：卵磷脂60份、胆酸钠10份、硬脂酰胺1份。
所述祛疤活性组分包括γ-干扰素、Va酸和Ve，所述γ-干扰素、Va酸和Ve的重量份配比为：γ-干扰素70份、Va酸1份、Ve 5份。
所述γ-干扰素采用重组人γ-干扰素，所述背衬层为聚氨基甲酸酯膜，所述隔离层采用离型纸。
其制备方法，包括以下步骤：
1）配制γ-干扰素溶液：
a.取所述重量份的γ-干扰素，用含人血蛋白0.5%的PBS稀释至γ-干扰素的活性为0.3×108 IU/ml，除菌过滤后备用；
2）制备所述重量份的脂质体促渗透剂：
b.取所述重量份配比的卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺溶解在80份的乙醇中，在28℃下进行减压旋转蒸发，转速为90rpm，至乙醇完全蒸发；
3）将γ-干扰素包封于脂质体中，制得γ-干扰素脂质体液：
c.将步骤a所配制的γ-干扰素稀释液加入到步骤b所制备的脂质体促渗透剂中，制得脂质体悬液并进行超声分散；
d.采用葡聚糖凝胶（sephadexG-50）进行柱层析，收集第一个洗脱峰液；
e.采用0.20μm的微孔滤膜对所收集到的洗脱峰液进行除菌过滤，即得γ-干扰素脂质体液，保存于4℃下备用；所述γ-干扰素脂质体液中γ-干扰素（活性单位）的含量为104-109IU/1m、包封率在85%以上；
4）制备粘性聚合物层混合液：
f.将制得的γ-干扰素脂质体液与所述重量份配比的粘性聚合物、甘油、Va酸和Ve混合均匀，即可制得粘性聚合物层混合液。
5）涂布成型、切片得成品：
g.将混合均匀的粘性聚合物层混合液均匀涂布在背衬层上，在38℃下干燥1h，冷却至常温，切片，并覆盖上隔离层即得成品贴膜。
实施例二
一种用于修复增生性疤痕的贴膜，它包括依次粘接的背衬层、黏性聚合物层和隔离层，所述黏性聚合物层包括黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分。
所述黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分的重量份配比为：黏性聚合物550份、脂质体促渗透剂300份、祛疤活性组分10份、甘油8500份；
所述脂质体促渗透剂包括卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺，所述卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺的重量份配比为：卵磷脂80份、胆酸钠20份、硬脂酰胺7份。
所述祛疤活性组分包括γ-干扰素、Va酸和Ve，所述γ-干扰素、Va酸和Ve的重量份配比为：γ-干扰素650份、Va酸12份、Ve 11份。
所述γ-干扰素采用重组人γ-干扰素。
所述背衬层为聚氨基甲酸酯膜；所述隔离层采用离型纸。
其制备方法，包括以下步骤：
1）配制γ-干扰素溶液：
a.取所述重量份的γ-干扰素，用含人血蛋白0.8%的PBS稀释至γ-干扰素的活性为0.5×108 IU/ml，除菌过滤后备用；
2）制备所述重量份的脂质体促渗透剂：
b.取所述重量份配比的卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺溶解在300份的乙醇中，在31℃下进行减压旋转蒸发，转速为100rpm，至乙醇完全蒸发；
3）将γ-干扰素包封于脂质体中，制得γ-干扰素脂质体液：
c.将步骤a所配制的γ-干扰素稀释液加入到步骤b所制备的脂质体促渗透剂中，制得脂质体悬液并进行超声分散；
d.采用葡聚糖凝胶（sephadexG-50）进行柱层析，收集第一个洗脱峰液；通过柱层析可有效将脂质体促渗透剂和包封于其中的γ-干扰素分离出来。
e.采用0.22μm的微孔滤膜对所收集到的洗脱峰液进行除菌过滤，即得γ-干扰素脂质体液，保存于4℃下备用；所述γ-干扰素脂质体液中γ-干扰素（活性单位）的含量为106 IU/1m、包封率在87%以上；
4）制备粘性聚合物层混合液：
f.将制得的γ-干扰素脂质体液与所述重量份配比的粘性聚合物、甘油、Va酸和Ve混合均匀，即可制得粘性聚合物层混合液。
5）涂布成型、切片得成品：
g.将混合均匀的粘性聚合物层混合液均匀涂布在背衬层上，在39℃下干燥处理2h，即可制得粘性聚合物层，冷却至常温，切片，并覆盖上隔离层即得成品贴膜。
实施例三
一种用于修复增生性疤痕的贴膜，它包括依次粘接的背衬层、黏性聚合物层和隔离层，所述黏性聚合物层包括黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分。
所述黏性聚合物、脂质体促渗透剂和祛疤活性组分的重量份配比为：黏性聚合物950份、脂质体促渗透剂500份、祛疤活性组分20份、甘油1500份；
所述脂质体促渗透剂包括卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺，所述卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺的重量份配比为：卵磷脂90份、胆酸钠30份、硬脂酰胺10份。
所述祛疤活性组分包括γ-干扰素、Va酸和Ve，所述γ-干扰素、Va酸和Ve的重量份配比为：γ-干扰素750份、Va酸20份、Ve 20份。
所述γ-干扰素采用重组人γ-干扰素。
所述背衬层为聚氨基甲酸酯膜；所述隔离层采用离型纸。
其制备方法，包括以下步骤：
1）配制γ-干扰素溶液：
a.取所述重量份的γ-干扰素，用含人血蛋白1.0%的PBS稀释至γ-干扰素的活性为0.6×108 IU/ml，除菌过滤后备用；
2）制备所述重量份的脂质体促渗透剂：
b.取所述重量份配比的卵磷脂、胆酸钠和硬脂酰胺溶解在400份的乙醇中，在33℃下进行减压旋转蒸发，转速为110rpm，至乙醇完全蒸发；
3）将γ-干扰素包封于脂质体中，制得γ-干扰素脂质体液：
c.将步骤a所配制的γ-干扰素稀释液加入到步骤b所制备的脂质体促渗透剂中，制得脂质体悬液并进行超声分散；
d.采用葡聚糖凝胶（sephadexG-50）进行柱层析，收集第一个洗脱峰液；通过柱层析可有效将脂质体促渗透剂和包封于其中的γ-干扰素分离出来。
e.采用0.24μm的微孔滤膜对所收集到的洗脱峰液进行除菌过滤，即得γ-干扰素脂质体液，保存于4℃下备用；所述γ-干扰素脂质体液中γ-干扰素（活性单位）的含量为109IU/1m、包封率在88%以上；
4）制备粘性聚合物层混合液：
f.将制得的γ-干扰素脂质体液与所述重量份配比的粘性聚合物、甘油、Va酸和Ve混合均匀，即可制得粘性聚合物层混合液。
5）涂布成型、切片得成品：
g.将混合均匀的粘性聚合物层混合液均匀涂布在背衬层上，在40℃下干燥处理3h，即可制得粘性聚合物层，冷却至常温，切片，并覆盖上隔离层即得成品贴膜。
实施例四
2011年3月-7月，选择郑州某医院患者，纳入增生性疤痕者60个受试者，试验采用随机分组、标准对照的临床验证方法，试验组30例和对照组30例。所有病例按照观察周期完成，无剔除、脱落病例。所有参加临床验证的受试都均本着自愿参加临床试验的原则，在了解临床验证的目的、过程和期限，及使用验证器械对临床中的作用与受益和器械使用可能遇到的风险及应采取的措施的情况下，完全征得受试者同意，签署知情同意书。实际入选病例60例，无中途退出或脱落情况。
试验组与对照组受试者性别、年龄、身高、体重情况比较均无统计学意义；对病程、增生性疤痕形成原因、疤痕部位情况比较均无统计学意义。皮肤疤痕的厚度、硬度、感觉、颜色和面积根据指标权重分值对比试验组与对照组比较均无统计学意义，分组合理。试验组与对照组疗效比较无统计学意义，说明试验产品与对照产品有等效性。试验产品用于治疗增生性疤痕者30例，无不良事件发生，说明产品的安全性较高。
典型病例1
张某，女，24岁，在做完剖腹产手术后疤痕增生，经常产生瘙痒并伴有灼热感，用其他药膏软化疤痕，没有效果。经用本发明祛疤凝胶膜对疤痕处进行治疗，未引起不良症状，半个月后，疤痕明显得到改善，两个多月后，皮肤变的细腻平整自然，且无复发。
典型病例2
杜某，男，30岁，车祸中造成小腿外侧划伤，简单治疗后形成10公分增生性疤痕，活动受限、行动不便，四处求医，未果；后在临床试验中使用本发明用于修复增生性疤痕的祛疤凝胶膜进行临床试验，连续使用30天后，疤痕明显缩小，70天后疤痕消失，无明显痕迹，后连续使用15天，完全康复，皮肤恢复正常，后期回访无复发。
典型病例3
朱某，男，41岁，右臂Ⅲ度烫伤，因治疗不当，形成增生性疤痕，局部有硬块，用力时有疼痛感，经人介绍使用本发明的用于修复增生性疤痕的祛疤凝胶膜进行治疗，连续使用20天后，硬块开始软化，40天后硬块消失，疤痕减小，70天后疤痕，皮肤平整、肤色变淡，90天后完全康复，皮肤恢复正常，后期回访无复发。