LXR调节剂的制作方法

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/786,974的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文中。

发明领域

本发明涉及调节肝X受体(LXRs)活性的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物和使用那些组合物的方法，例如，用于治疗和/或预防冠心病、动脉粥样硬化、心力衰竭和相关的心血管疾病。特别地，提供用于调节LXRs活性的吡唑异构体和衍生物。

发明背景

血液胆固醇是冠心病(CHD)的主要危险因素，这是由于胆固醇代谢在该疾病中起核心作用。循环低密度脂蛋白(LDL)通过在血管组织中氧化进行修饰。内皮下间隙的巨噬细胞摄取这些富含胆固醇的颗粒并积累大量的胆固醇酯和促炎脂质，从而成为泡沫细胞。这在涉及巨噬细胞、其它炎症细胞、细胞因子和平滑肌细胞的动脉壁中建立了慢性炎症过程，随后破坏动脉内皮表面，血管变窄，并最终血栓形成和血管闭塞，导致心肌梗死(MI)。降低循环LDL会减少氧化的LDL被巨噬细胞摄取，从而限制该病理过程。他汀类通过降低LDL而减少CHD的风险。除了LDL介导的胆固醇递送机制外，还有称作胆固醇逆转运(RCT)的胆固醇消除过程，其中外周组织中的过量胆固醇经输送(trafficked)回到肝脏，在此处胆固醇经由胆汁分泌到肠中，并在粪便中排泄(Cuchel，M.，Rader，D. J. (2006). Circulation 113(21)：2548-2555)。胆固醇转移到肝脏部分地发生于高密度脂蛋白(HDL)，并且RCT中的此关键作用是HDL胆固醇(HDL-C)通常为与流行病学研究中的CHD最密切相关的脂质危险因素的主要原因之一，即HDL-C与疾病风险具有很强的逆相关性(Gordon，D.J.等人，(1989). Circulation 79(1):8-15；Duffy D. & Rader D.J. (2009). Nat Rev Cardiol 6 (7):455-63)。此外，HDL具有抑制促炎氧化的LDL生成的抗氧化活性。

从动脉粥样硬化病变中除去胆固醇被认为减弱疾病进程，因此刺激RCT很可能是有益的治疗方式。这是开发用于治疗动脉粥样硬化的LXR激动剂的主要理由。LXRs(α和β亚型)是控制参与外围细胞胆固醇移动到肝脏和流出身体的所有主要阶段的基因转录的细胞和全身RCT的主要调节因子。

LXRs能够通过结合到特定的氧固醇胆固醇代谢产物并被其反式激活来检测过量的细胞内胆固醇。激活后，LXRs在促进清除过量的细胞和全身胆固醇的多种组织中诱导各种胆固醇流出转运蛋白、载脂蛋白和脂蛋白修饰途径的表达(Fiévet C，Staels B. (2009). Biochem Pharmacol. 77(8):1316-27)。预期泡沫细胞巨噬细胞胆固醇流出、循环中的输送、肝脏中的摄取和代谢以及粪便中的排泄的这种综合性刺激会产生强大的抗动脉粥样硬化的作用。

LXR激动剂在各种组织(包括泡沫细胞巨噬细胞)中诱导的两个重要的靶基因是ABC转运蛋白ABCA1和ABCG1。这些是将胆固醇泵出细胞到HDL受体上，产生HDL-C的脂质流出转运蛋白。他们在帮助巨噬细胞泡沫细胞外排过量的固醇中起至关重要的作用(Jessup，W.，I. C. Gelissen等人 (2006). Curr Opin Lipidol 17(3)：247-57)。LXR激动剂还诱导巨噬细胞中的载脂蛋白E(Laffitte，B. A.，J. J. Repa等人 (2001). Proc Natl Acad Sci U S A. 98(2)：507-12)，这也有助于促进胆固醇从这些细胞中流出。HDL-C可直接由肝脏摄取或胆固醇可首先经由胆固醇酯转移蛋白（CETP）转移到LDL并通过LDL受体递送到肝脏。LXRs还诱导肝脏和脂肪组织中CETP的表达(Luo，Y.和A. R. Tall (2000). J Clin Invest. 105(4)：513-20)，这可能经由LDL途径促进RCT流出。过量的肝胆固醇可转化成胆汁酸或直接分泌到胆汁中用于随后的排出。肝脏分泌和肠道排泄步骤也经两个额外的ABC转运蛋白ABCG5和ABCG8的诱导通过LXR激动剂刺激(Repa，J. J.，K. E. Berge等人 (2002). J Biol Chem. 277(21)：18793-800)。这些转运蛋白将胆固醇泵出肝细胞进入胆汁，并且还限制了通过输送肠上皮细胞胆固醇到肠道内腔中的胆固醇吸收。

LXRs还抑制多种炎性基因诸如iNOS、COX-2和IL-6等的巨噬细胞中的NF-κB–依赖性诱导(Joseph，S. B.，A. Castrillo等人 (2003). Nat Med. 9(2)：213-9)，并且LXR激动剂在体外和体内抑制炎性过程。最近的研究还表明，合成LXR激动剂可能通过限制对激活信号的T细胞增殖反应而影响获得性免疫(Bensinger，S. J.，M.N. Bradley等人 (2008). Cell 134(1)，97-111)。对先天性和获得性免疫的这些效果是LXR激动剂的额外的潜在抗动脉粥样硬化机制。

LXRs还对葡萄糖稳态具有良好的效果。用LXR激动剂处理糖尿病小鼠模型导致肝PGC-1、PEPCK和葡萄糖-6磷酸酶（G6Pase）的抑制和肝葡萄糖激酶的刺激，从而导致肝葡萄糖输出（HGO）的显著抑制(Laffitte，B. A.，L. C. Chao等人 (2003). Proc Natl Acad Sci U S A. 100(9)：5419-24)。此外，脂肪组织中的GLUT4表达通过LXR激动作用上调，从而增加外周葡萄糖处置。与此相一致，培养的脂肪细胞的LXR激动剂处理增加葡萄糖摄取。最后，LXR激动似乎下调肝脏中的糖皮质激素作用。LXR激动剂抑制肝11β-HSD1表达(Stulnig，T. M.，U. Oppermann等人 (2002). Diabetes. 51(8)：2426-33)，其为将非活性可的松转化为活性的皮质酮的酶，从而有可能降低肝脏糖皮质激素。肝糖皮质激素活性的这种下调可能是PEPCK、G-6-Pase和葡萄糖激酶的LXR调节的机制。因此，通过抑制肝葡萄糖输出和促进外周葡萄糖处置二者，LXR处理显著地降低糖尿病啮齿动物模型的血浆葡萄糖。

最近也已显示LXRs是前列腺癌细胞存活的重要调节因子。脂质筏的破坏响应于LXR依赖性胆固醇流出(Dufour J.等人(2012). Curr Opin Pharmacol. 2012 Jul 19)。降低膜胆固醇导致AKT存活途径的抑制，并因此细胞凋亡。因此，刺激LXR-AKT途径对前列腺癌可能是有益的。类似地，已显示LXR激活对治疗包括乳腺(Vedin，L-L.等人，(2009) Carcinogenesis. 30 (4)：575–79)和胰腺(Rasheed等人，(2012) Cancer Research. 72 (8)，Supplement 1，Abstract 3494)的那些在内的多种其他癌症具有效用。

也已显示LXR激动剂通过其对角质细胞和成纤维细胞基因表达的正面效应而可用于预防和治疗光(photo)和时间性(chronological)皮肤老化(Chang，K.C.等人，(2008) Mol Endocrinol. 22(11)：2407-19)。

除了对胆固醇代谢的正面效应外，LXRs主要通过诱导转录因子SREBP-1c来刺激肝脏中的脂肪酸和甘油三酯（TG）合成。因此，大多数LXR激动剂导致肝细胞内脂质的至少某种程度的不良积累和升高的血浆TG和LDL(Groot，P. H.等人 (2005). J Lipid Res. 46(10)：2182-91)，主要归因于LXRα比活度的性质(Peet，D. J.等人 (1998). Cell. 93(5)：693-704；Lund，E. G.等人 (2006). Biochem Pharmacol. 71(4)：453-63)。这是目标类别的基于主要机制的副作用，并且是最明显的全锅(in full pan)激动剂。使不良的脂质作用最小化的策略包括鉴别也是部分激动剂的LXRβ选择性化合物。部分激动剂可显示核受体的组织特异性活化或抑制(Albers，M.等人 (2006). J Biol Chem. 281(8)：4920-30)，如抗雌激素他莫昔芬所证明的，其在乳腺组织中起雌激素信号传导拮抗剂的作用而在子宫中起激动剂的作用(Delmas，P. D.等人 (1997). N Engl J Med 337(23)：1641-1647)。LXR亚型特异性缺失小鼠的表征表明，LXRα是肝脏中LXR活性的主要介导因子(Peet，D. J.等人 (1998). Cell. 93(5)：693-704；Lund，E. G.等人 (2006). Biochem Pharmacol. 71(4)：453-63)。然而，在巨噬细胞中，LXRβ独自足以介导LXR配体对靶基因表达的作用。因此，具有有限的LXRα活性的化合物应具有抗动脉粥样硬化活性同时限制不需要的肝作用。

肝X受体

LXRs是核受体超家族所采用的孤儿成员。有两种LXR亚型，LXRα和LXRβ，并且均与类视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体(Song，C.等人 (1994). Proc Natl Acad Sci U S A.91(23)：10809-13；Apfel，R.等人 (1994). Mol Cell Biol. 14(10)：7025-35；Willy，P. J.等人 (1995). Genes Dev. 9(9)：1033-45)。当与RXR复合时，两个LXRs结合到LXR靶基因的启动子中存在的被称为LXR反应元件（LXREs）的DNA的不同区域。LXR反应元件表现为两个简并六价(hexad)直接重复序列的形式，共有的为AGGTCA，由4个核苷酸分离，统称为DR4重复(Willy，P. J.和D. J. MangelsdorF(1997). Genes Dev. 11(3)：289-98)。LXRα主要发现于肝脏中，并以较低水平发现于肾脏、肠道、脾脏和肾上腺组织中(参见，例如，Willy等人 (1995) Gene Dev. 9(9):1033-1045)。LXRβ在哺乳动物中普遍存在，并且发现于几乎所有检测的组织中。

发明概述

本公开提供可用作肝X受体(LXRs)活性调节剂的新颖化合物，包括其单独异构体、立体异构体或异构体混合物、互变异构体、溶剂合物、同位素或药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：

(I)

或其异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中

L为键、-[C(R¹)2]m-、-环丙基-或–CO-；

m为1或2；

n为0、1、2、3或4；

R¹独立地选自H、C1-3烷基、-OH或卤素；

A为苯基、环己基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基，

其中苯基任选与5或6元杂环基或5或6元杂芳基稠合，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代，其中

每个R^A独立地为R^A1、-C1-C6烷基-R^A1、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或杂环基，其中环烷基或杂环基各自任选被1、2、3或4个独立地为R^A1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-R^A1的基团取代，其中

每个R^A1独立地为卤素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R或-C(O)OR；

或者，相邻碳上的2个R^A可联合形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-或–O-CF2-O-、-CH2-CH2-CH2-；

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基(pyrrazolyl)、噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、CF3、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-O-C1-3烷基、C1-3烷基-NR2；C1-3烷基-CO2H、C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR、C1-3烷基-吡咯烷基取代；

R^B1为氢、C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；

R^B2为氢、C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基

R^B3为氢、C1-4烷基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、-C(O)-C1-3烷基、-CO-NH2、-CO-NR2或-C1-3烷基-OH，

每个R^D1和R^D2独立地为R^D3、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R^D3、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或杂环基，其中环烷基和杂环基各自任选被1、2、3或4个独立地为R^D3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-R^D3的基团取代，其中

每个R^D3独立地为卤素、氰基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2或-S(O)2N(R)C(O)NR2；且

R^C为氢、卤素、氰基或C1-C3烷基；

每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R²、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R²、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，其中

每个R²独立地为氰基、-OR³、-N(R³)2、-N(R³)S(O)2R³、-N(R³)S(O)2OR³或-N(R³)S(O)2N(R³)2，其中每个R³独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及下式化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

L为键、-[C(R¹)2]m-、-环丙基-或–CO-；

m为1或2；

R¹独立地选自H、C1-3烷基、-OH或卤素；

A为苯基、环己基、苯并呋喃基、2,3-二氢-1H-茚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、二氢苯并呋喃基、吡啶-2(1H)-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶基或哌啶基，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代；其中

每个R^A独立地为卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R、NR2、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基-C3-6环烷基、-S-R、-CO-R、-C(O)O-R、-C1-C6烷基-CO-NR2、吡咯烷酮或吡咯烷基；

或者，相邻碳上的2个R^A可联合形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-或-O-CF2-O-；

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-CF3、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C1-3烷基-NR2；-C1-3烷基-CO2H、-C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR或-C1-3烷基-吡咯烷基取代；

R^B1为氢、C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；

R^B2为氢、甲基或卤素；

R^B3为氢、C1-4烷基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、环丙基、-CO-NH2、-CO-NR2或-C1-3烷基-OH，

R^C为氢、卤素或氰基；

n为0、1、2、3或4；且

R^D1为-SO2-C1-6烷基、-SO2-C1-6卤代烷基、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C1-6烷基-OH、-SO2-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C(Me)2-COOH、C(Me)2-CONR2、-环丙基-CONR2、-SO2NR2、-SO2NR-C1-6烷基-OH、-SO2-吡咯烷基或-CONR2

R^D2独立地为C1-6卤代烷基、–C1-6烷基-OH、卤素、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NHSO2-C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-O-C1-6烷基-O-C1-6卤代烷基，

每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R²、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R²、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基；

每个R²独立地为-OR³，其中每个R³独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物：

(I)

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

L为键、-[C(R¹)2]m-、-环丙基-或–CO-；

m为1或2；

n为0、1、2、3或4；

R¹独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH和卤素；

A为苯基、环己基、5或6元杂环或5或6元杂芳基，

其中苯基任选与5或6元杂环或5或6元杂芳基稠合，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代，其中

每个R^A独立地为R^A1、-C1-C6烷基-R^A1、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或杂环基，其中环烷基或杂环基各自任选被1、2、3或4个独立地为R^A1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-R^A1的基团取代，其中

每个R^A1独立地为卤素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R或-C(O)OR；

或者，相邻碳上的2个R^A可联合形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-或–O-CF2-O-；

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基(pyrrazolyl)和噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-CF3、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C1-3烷基-NR2、-C1-3烷基-CO2H、-C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR、或-C1-3烷基-吡咯烷基取代；

R^B1为氢、C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；

R^B2为氢或卤素

R^B3为氢、C1-3烷基、卤素、CN、C1-3卤代烷基、-C(O)-C1-3烷基、-CO-NH2、-CO-NR2或-C1-3烷基-OH，

每个R^D1和R^D2独立地为R^D3、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R^D3、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C8环烷基或杂环基，其中环烷基或杂环基各自任选被1、2、3或4个独立地为R^D3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-R^D3的基团取代，其中

每个R^D3独立地为卤素、氰基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2或-S(O)2N(R)C(O)NR2；

R^C为氢、卤素、C1-C6烷基、氰基或硝基；和

每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R²、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R²、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，其中

每个R²独立地为氰基、-OR³、-N(R³)2、-N(R³)S(O)2R³、-N(R³)S(O)2OR³或-N(R³)S(O)2N(R³)2，其中每个R³独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：

(I)

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

L为键、-[C(R¹)2]m-、-环丙基-或–CO-；

m为1或2；

R¹独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH和卤素；

A为苯基、环己基、萘基、苯并呋喃基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、二氢苯并呋喃基、吡啶-2(1H)-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶基或哌啶基，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代；其中

每个R^A独立地为卤素、CN、C1-6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R、-NR2、-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C3-6环烷基、-S-R、-CO-R、-C(O)O-R、-C1-C6烷基-CO-NR2、吡咯烷酮或吡咯烷基；

或者，相邻碳上的2个R^A可联合形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-或-O-CF2-O-；

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-CF3、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C1-3烷基-NR2；-C1-3烷基-CO2H、-C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR或-C1-3烷基-吡咯烷基取代；

R^B1为氢、C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；

R^B2为氢或卤素；

R^B3为氢、C1-3烷基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、环丙基、-CO-NH2、-CO-NR2或-C1-3烷基-OH，

R^C为氢、卤素或氰基；

n为0、1、2、3或4；且

R^D1为-SO2-C1-6烷基、-SO2-C1-6卤代烷基、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C1-6烷基-OH、-SO2-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C(Me)2-COOH、-C(Me)2-CONR2、-环丙基-CONR2、-SO2NR2、-SO2NR-C1-6烷基-OH、-SO2-吡咯烷基、-CONR2

R^D2独立地为-C1-6卤代烷基–C1-6烷基-OH、卤素、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NHSO2-C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-O-C1-6烷基-O-C1-6卤代烷基，

每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R²、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R²、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基；和

每个R²独立地为-OR³，其中每个R³独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。

本发明的另一方面涉及组合物，所述组合物包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。当水为载体或稀释剂时，组合物任选进一步包含另一种药学上可接受的载体或稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂。这种药用组合物在此方面内。

本发明的另一方面涉及治疗、抑制或改善疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症受LXR活性调节或以其它方式影响，或者在所述疾病或病症中涉及LXR活性，所述方法包括向需要其的个体给予治疗有效量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及调节需要其的个体的胆固醇代谢的方法，包括给予有效胆固醇代谢调节量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及在需要其的个体中预防或治疗动脉粥样硬化的方法，包括给予有效胆固醇代谢调节量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及调节需要其的个体的LXR活性的方法，包括使核受体与本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐接触。

本发明的另一方面涉及从需要其的个体的细胞中增加胆固醇流出的方法，包括给予有效胆固醇流出增加量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及增加ATP-结合盒A1(ABCA1)和ATP-结合盒G1(ABCG1)在需要其的个体的细胞中的表达的方法，包括给予有效ABCA1和ABCG1表达增加量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及治疗、抑制或改善受胆固醇影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向需要其的个体给予治疗有效量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的另一方面涉及在需要其的个体中对人类疾病病理学中涉及的胆固醇逆转运和炎性信号转导通路的调节，所述疾病病理学包括动脉粥样硬化和相关疾病诸如心肌梗死、外周动脉疾病和缺血性中风，包括给予有效胆固醇逆转运和炎性信号转导通路调节量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及在需要其的个体中代谢综合征的治疗，所述代谢综合征包括代谢病症群，其包括肥胖、高血压、胰岛素抵抗(insulin resistance)和糖尿病，包括治疗由代谢和免疫力受损所导致的疾病(包括动脉粥样硬化和糖尿病以及自身免疫病症和疾病)的治疗，包括给予治疗有效量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及在有需要的个体中的动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、骨关节炎、中风、高血糖症、血脂异常、牛皮癣、老化和UV皮肤起皱、糖尿病、癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫病症、脂质紊乱(lipid disorders)、肥胖、糖尿病肾病、特征为表皮屏障功能紊乱的疾病状态、表皮或粘膜分化紊乱或过度增殖的疾病状态或心血管病症的治疗，包括给予治疗有效量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面涉及动脉粥样硬化的治疗，包括给予治疗有效量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。

本发明化合物可用于疗法中。

本发明化合物可用于制备治疗和/或预防与LXR活性调节相关的疾病或病症的药物。

本发明化合物可单独地、与本发明其它化合物组合或与一种或多种，优选1-2种其它试剂组合使用。

本发明的其它特征和优点将根据以下详述和权利要求而显而易见。

发明详述

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物

(I)

或其异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：

L为键、-[C(R¹)2]m-、-环丙基-或–CO-；

m为1或2；

n为0、1、2、3或4；

R¹独立地选自H、C1-3烷基、-OH和卤素；

A为苯基、环己基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基，其中苯基任选与5或6元杂环基或5或6元杂芳基稠合，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代，其中

每个R^A独立地为R^A1、-C1-C6烷基-R^A1、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或杂环基，其中环烷基或杂环基各自任选被1、2、3或4个独立地为R^A1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-R^A1的基团取代，其中

每个R^A1独立地为卤素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R或-C(O)OR；

或者，相邻碳上的2个R^A可联合形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-或-O-CF2-O-；

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基和噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-CF3、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C1-3烷基-NR2、-C1-3烷基-CO2H、-C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR或-C1-3烷基-吡咯烷基取代；

R^B1为氢、C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；

R^B2为氢或卤素；

R^B3为氢、C1-3烷基、卤素、CN、C1-3卤代烷基、-C(O)-C1-3烷基、-CO-NH2、-CO-N(R)2或-C1-3烷基-OH，

R^D1和R^D2各自独立地为R^D3、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R^D3、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或杂环基，其中环烷基或杂环基各自任选被1、2、3或4个独立地为R^D3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-R^D3的基团取代，其中

每个R^D3独立地为卤素、氰基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2或-S(O)2N(R)C(O)NR2；且

R^C为氢、卤素、C1-C6烷基、氰基或硝基；

每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R²、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R²、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，其中

每个R²独立地为氰基、-OR³、-N(R³)2、-N(R³)S(O)2R³、-N(R³)S(O)2OR³或-N(R³)S(O)2N(R³)2，其中每个R³独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物

(I)

或其异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：

L为键、-[C(R¹)2]m-、-环丙基-或–CO-；

m为1或2；

R¹独立地选自H、C1-3烷基、-OH和卤素；

A为苯基、环己基、萘基、苯并呋喃基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、二氢苯并呋喃基、吡啶-2(1H)-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶基或哌啶基，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代；其中

每个R^A独立地为卤素、CN、C1-6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R、-NR2、-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C3-6环烷基、-S-R、-CO-R、-C(O)O-R、-C1-C6烷基-CO-NR2、吡咯烷酮或吡咯烷基；

或者，相邻碳上的2个R^A可联合形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-或–O-CF2-O-；

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基和噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-CF3、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C1-3烷基-NR2；-C1-3烷基-CO2H、-C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR或-C1-3烷基-吡咯烷基取代；

R^B1为氢、C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；

R^B2为氢或卤素；

R^B3为氢、C1-3烷基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、环丙基、-CO-NH2、-CO-NR2或-C1-3烷基-OH，

R^C为氢、卤素或氰基；

n为0、1、2、3或4；且

R^D1为-SO2-C1-6烷基、-SO2-C1-6卤代烷基、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C1-6烷基-OH、-SO2-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C(Me)2-COOH、-C(Me)2-CONR2、-环丙基-CONR2、-SO2NR2、-SO2NR-C1-6烷基-OH、-SO2-吡咯烷基、-CONR2

R^D2独立地为-C1-6卤代烷基–C1-6烷基-OH、卤素、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NHSO2-C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-O-C1-6烷基-O-C1-6卤代烷基，

每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R²、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R²、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基；

每个R²独立地为-OR³，其中每个R³独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物

(I)

或其异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐。

在一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中

R^B1为H、烷基或卤代烷基；

R^B2为H、烷基或卤素；且

R^C为氢或卤素。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中

L为键；且

A为苯基、吡啶基或嘧啶基。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中

L为键；且

A为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基和噁唑基的5元杂环；其中当环C为噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、CF3、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-O-C1-3烷基、C1-3烷基-NR²；C1-3烷基-CO2H、C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR、C1-3烷基-吡咯烷基取代。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中

R^D1为-SO2-烷基、SO2NR2、-C(Me)2-CONH2或；且

R^D2为–C1-6烷基-OH或卤素。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、CF3、环丙基、C1-3烷基-N(CH3)2；C1-4烷基-OH、C1-4烷基-O-C1-3烷基取代。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为噁唑基时，则环C任选被CH3、CF3、环丙基取代。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中

R^D1为-SO2-CH3或SO2NR2。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中

R^D1为-SO2-CH3。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中化合物为式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的化合物

(Ia)、 (Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)或(If)。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中化合物为式Ia化合物

Ia。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中化合物为式Id化合物

Id。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中化合物为式Ie化合物

Ie。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中L为键。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中A为苯基、吡啶基或嘧啶基。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中A为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中A为苯基。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中A为苯基，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中每个R^A独立地为R^A1、-C1-C6烷基-R^A1、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或5或6元杂环基，其中环烷基或杂环基各自任选被1、2、3或4个独立地为R^A1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-R^A1的基团取代，其中

每个R^A1独立地为卤素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R或-C(O)OR；

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中A为苯基且R^A为O-CF²-O-、-O-CF³或卤素。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中A为苯基–4-R^A。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中A为吡啶基且R^A为-OCH3、卤素。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、CF3、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-O-C1-3烷基、C1-3烷基-NR²；C1-3烷基-CO2H、C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR或C1-3烷基-吡咯烷基取代。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、CF3、环丙基、C1-3烷基-N(CH3)2；C1-4烷基-OH或C1-4烷基-O-C1-3烷基取代。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为噁唑基时，则环C任选被CH3、CF3或环丙基取代。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中R^C为氢或卤素。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中R^C为氢。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中R^B2为H、烷基或卤素。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中R^B1为H、烷基或卤代烷基。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中R^D1为-SO2-烷基、-SO2NR2、-C(Me)2-CONH2或。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中R^D1为-SO2-CH3或-SO2NR2。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中R^D1为-SO2-CH3。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中R^D2为–C1-6烷基-OH或卤素。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R²、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R²、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，其中

每个R²独立地为氰基、-OR³、-N(R³)2、-N(R³)S(O)2R³、-N(R³)S(O)2OR³或-N(R³)S(O)2N(R³)2或C3-6环烷基，其中每个R³独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中R¹独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH或卤素。

在另一个方面，本发明包含式(I)化合物，其中每个R^A1独立地为卤素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)NR²或-C(O)OR。

在另一实施方案中，本发明提供式(I)化合物：

(I)

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

L为键、-[C(R¹)2]m-、-环丙基-或–CO-；

m为1或2；

n为0、1、2、3或4；

R¹独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH和卤素；

A为苯基、环己基、5或6元杂环或5或6元杂芳基，

其中苯基任选与5或6元杂环或5或6元杂芳基稠合，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代，其中

每个R^A独立地为R^A1、-C1-C6烷基-R^A1、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或杂环基，其中环烷基或杂环基各自任选被1、2、3或4个独立地为R^A1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-R^A1的基团取代，其中

每个R^A1独立地为卤素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R或-C(O)OR；

或者，相邻碳上的2个R^A可联合形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-或–O-CF2-O-；

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基(pyrrazolyl)和噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-CF3、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C1-3烷基-NR2、-C1-3烷基-CO2H、-C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR、或-C1-3烷基-吡咯烷基取代；

R^B1为氢、C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；

R^B2为氢或卤素

R^B3为氢、C1-3烷基、卤素、CN、C1-3卤代烷基、-C(O)-C1-3烷基、-CO-NH2、-CO-NR2或-C1-3烷基-OH，

每个R^D1和R^D2独立地为R^D3、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R^D3、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C8环烷基或杂环基，其中环烷基或杂环基各自任选被1、2、3或4个独立地为R^D3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-R^D3的基团取代，其中

每个R^D3独立地为卤素、氰基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2或-S(O)2N(R)C(O)NR2；

R^C为氢、卤素、C1-C6烷基、氰基或硝基；和

每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R²、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R²、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C8环烷基，其中

每个R²独立地为氰基、-OR³、-N(R³)2、-N(R³)S(O)2R³、-N(R³)S(O)2OR³或-N(R³)S(O)2N(R³)2，其中每个R³独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物：

(I)

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

L为键、-[C(R¹)2]m-、-环丙基-或–CO-；

m为1或2；

R¹独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH和卤素；

A为苯基、环己基、萘基、苯并呋喃基、2,3-二氢-1H-茚基、1H-吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、二氢苯并呋喃基、吡啶-2(1H)-酮、咪唑并[1,2-a]吡啶基或哌啶基，其中A任选被1、2或3个R^A基团取代；其中

每个R^A独立地为卤素、CN、C1-6烷基、C1-C6卤代烷基、-O-R、-NR2、-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C3-6环烷基、-S-R、-CO-R、-C(O)O-R、-C1-C6烷基-CO-NR2、吡咯烷酮或吡咯烷基；

或者，相邻碳上的2个R^A可联合形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-或-O-CF2-O-；

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、和噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-CF3、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-C1-3烷基、-C1-3烷基-NR2；-C1-3烷基-CO2H、-C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR或-C1-3烷基-吡咯烷基取代；

R^B1为氢、C1-3烷基、卤素或C1-3卤代烷基；

R^B2为氢或卤素；

R^B3为氢、C1-3烷基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、环丙基、-CO-NH2、-CO-NR2或-C1-3烷基-OH，

R^C为氢、卤素或氰基；

n为0、1、2、3或4；且

R^D1为-SO2-C1-6烷基、-SO2-C1-6卤代烷基、-SO2-C3-6环烷基、-SO2-C1-6烷基-OH、-SO2-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C(Me)2-COOH、-C(Me)2-CONR2、-环丙基-CONR2、-SO2NR2、-SO2NR-C1-6烷基-OH、-SO2-吡咯烷基、-CONR2

R^D2独立地为-C1-6卤代烷基–C1-6烷基-OH、卤素、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-NHSO2-C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-O-C1-6烷基-O-C1-6卤代烷基，

每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-R²、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R²、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基；和

每个R²独立地为-OR³，其中每个R³独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。

在另一实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、CF3、环丙基、C1-3烷基-N(CH3)2；C1-4烷基-OH、C1-4烷基-O-C1-3烷基取代。

在另一实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中

环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被CH3、CF3、环丙基取代。

在另一实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、C2-3烯基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、CF3、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-O-C1-3烷基、C1-3烷基-NR²；C1-3烷基-CO2H、C1-3烷基-NHSO2-C1-3烷基、-NH-C1-3烷基-OR或C1-3烷基-吡咯烷基取代。

在另一实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被C1-4烷基、CF3、环丙基、C1-3烷基-N(CH3)2；C1-4烷基-OH、或C1-4烷基-O-C1-3烷基取代。

在另一实施方案中，本发明包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中环C为选自三唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基的5元杂环；其中当环C为吡唑基、咪唑基或噁唑基时，则环C任选被CH3、CF3、或环丙基取代。

本文所述的各种化合物或它们的药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心并可因此产生异构体，诸如对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。这些形式可以以绝对立体化学的方式定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸而言定义为(D)-或(L)-。本发明意图包括所有这样可能的单独立体异构体及其混合物，包括它们的外消旋体和光学纯的对映异构体形式或非对映异构体形式。所述化合物通常被制备成外消旋体并且其可以便利地依原样使用，或光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体或相应的非对映异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者它们可以使用常规技术(诸如手性色谱法或反相HPLC)从外消旋混合物中拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何学上不对称的中心时，并且除非另有说明，所述化合物意图包括E和Z几何异构体。

本发明也包括同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序数，但不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所代替。适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢(诸如²H或D和³H或T)、碳(诸如¹¹C、¹³C和¹⁴C)、氯(诸如³⁶Cl)、氟(诸如¹⁸F)、碘(诸如¹²³I和¹²⁵I)、氮(诸如¹³N和¹⁵N)、氧(诸如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O)、磷(诸如³²P)和硫(诸如³⁵S)的同位素。某些同位素标记的本发明化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物的组织分布的研究。考虑到它们掺入的容易性及现成的检测手段，放射性同位素氚(³H)和碳-14(¹⁴C)对于该目的而言是特别有用的。用更重的同位素诸如氘(²H或D)取代可提供某些治疗上的由更好的代谢稳定性(例如，体内半衰期的增加或剂量需求的降低)所导致的优势，并因此在一些情况下可能是优选的。用放射正电子的同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可用于检查底物受体占位的正电子断层扫描(PET)研究。

通常同位素标记的本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的那些方法使用适当的同位素标记的试剂代替在其它情况下使用的非标记的试剂来制备。

本发明可以其它具体形式体现而不背离其精神或基本属性。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任何和所有方面或实施方案可结合任何其它方面或一个或多个实施方案来描述额外的实施方案。也应理解，实施方案的每个单独要素为自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意图与任何实施方案的任何和所有其它要素组合来描述额外的实施方案。

定义

本文所用的以下术语和表达具有所指明的含义。

本文所用的术语前面和/或后面可以加单破折号，“-”，或双破折号，“＝”，以表明被命名取代基及其母体部分之间键的键序；单破折号表示单键，双破折号表示双键。在没有单破折号或双破折号时，应认为在取代基及其母体部分之间形成单键；此外，取代基的目的是被“从左到右”阅读，除非破折号另有指明。例如，C1-C6烷氧基羰基氧基和-OC(O)OC1-C6烷基表示相同的功能；同样，芳基烷基和–烷基芳基表示相同的功能。

本文所用的术语“烯基”是指含有2至10个碳原子(除非另有规定)并含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基和3,7-二甲基辛-2,6-二烯基。

本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的本文所定义的烷基基团。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

本文所用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子或1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子(除非另有规定)的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。当“烷基”基团为两个其它部分之间的连接基团时，则其也可能为直链或支链；实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-。

本文所用的术语“烷基氧基羰基”是指–C(O)OR⁰基团，其中R⁰为本文所定义的烷基基团。

本文所用的术语“烷基羰基氧基”是指–OC(O)R⁰基团，其中R⁰为本文所定义的烷基基团。

本文所用的术语“烷基硫代”是指–SR⁰基团，其中R⁰为本文所定义的烷基基团。

本文所用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

本文所用的术语“氨基”是指–NH2基团。

本文所用的术语“芳基”是指苯基(即，单环芳基)或者是含有至少一个苯环的双环系统或在芳族双环系统中只含有碳原子的芳族双环。双环芳基可以是薁基(azulenyl)、萘基或稠合到单环环烷基、单环环烯基或单环杂环基的苯基。双环芳基通过双环系统的苯基部分内含有的任何碳原子或萘基或薁基环的任何碳原子连接到母体分子部分。双环芳基的稠合单环环烷基或单环杂环基部分任选被一或两个氧代和/或硫杂基团取代。双环芳基的代表性实例包括但不限于薁基、萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、二氢茚-3-基、二氢茚-4-基、2,3-二氢吲哚-4-基、2,3-二氢吲哚-5-基、2,3-二氢吲哚-6-基、2,3-二氢吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氢萘-2-基、二氢萘-3-基、二氢萘-4-基、二氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、2H-色稀-2-酮-5-基、2H-色稀-2-酮-6-基、2H-色稀-2-酮-7-基、2H-色稀-2-酮-8-基、异吲哚啉-1,3-二酮-4-基、异吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹噁啉-2(1H)-酮-5-基、喹噁啉-2(1H)-酮-6-基、喹噁啉-2(1H)-酮-7-基、喹噁啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些实施方案中，双环芳基是稠合到5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基或5或6元单环杂环基的(i)萘基或(ii)苯基环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。

本文所用的术语“芳基烷基”和“-烷基芳基”是指通过本文所定义的烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义的芳基基团。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。

本文所用的术语“羧基”是指-CO2H基团。

本文所用的术语“氰基”和“腈”是指-CN基团。

本文所用的术语“环烷基”是指单环或双环环烷基环系统。单环系统是含有3至8个碳原子的环烃基团，其中这种基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。在某些实施方案中，环烷基基团是完全饱和的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系统是桥接的单环或稠合的双环。桥接的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一至三个额外碳原子的亚烷基桥连接(即，-(CH2)w-形式的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系统含有稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环环烷基环。桥连或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内含有的任何碳原子连接到母体分子部分。环烷基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方案中，稠合的双环环烷基是稠合到苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环环烷基环，其中稠合的双环环烷基任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。

本文所用的“环烯基”是指单环或双环环烯基环系统。单环系统是含有3至8个碳原子的环烃基团，其中这种基团是不饱和的(即，含有至少一个环状碳-碳双键)，但不是芳族的。单环系统的实例包括环戊烯基和环己烯基。双环环烯基环是桥接的单环或稠合的双环。桥接的单环含有单环环烯基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一至三个额外碳原子的亚烷基桥连接(即，-(CH2)w-形式的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环烯基的代表性实例包括但不限于降冰片烯基和双环[2.2.2]辛-2-烯基。稠合的双环环烯基环系统含有稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环环烯基环。桥接或稠合的双环环烯基通过单环环烯基环内含有的任何碳原子连接到母体分子部分。环烯基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。

本文所用的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指-Cl、-Br、-I或-F。

本文所用的术语“卤代烷基”是指通过本文所定义的烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义的至少一个卤素。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。

本文所用的术语“杂芳基”是指含有至少一个杂芳环的单环杂芳基或双环系统。单环杂芳基可以是5或6元环。5元环由两个双键和一、二、三或四个氮原子以及任选一个氧或硫原子组成。6元环由三个双键和一、二、三或四个氮原子组成。5或6元杂芳基通过杂芳基内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环杂芳基组成。双环杂芳基基团的稠合环烷基或杂环基部分任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。当双环杂芳基含有稠合的环烷基、环烯基或杂环基环时，则双环杂芳基基团通过双环系统的单环杂芳基部分内含有的任何碳或氮原子连接到母体分子部分。当双环杂芳基是稠合到苯基环的单环杂芳基时，则双环杂芳基基团通过双环系统内的任何碳原子或氮原子连接到母体分子部分。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并氧杂硫杂二唑基(benzoxathiadiazolyl)、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。在某些实施方案中，稠合的双环杂芳基是稠合到苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环杂芳基环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。

本文所用的术语“杂芳基烷基”和“-烷基杂芳基”是指通过本文所定义的烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基甲基(fur-3-ylmethyl)、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。

本文所用的术语“杂环基”是指单环杂环或双环杂环。单环杂环是3、4、5、6或7元环，含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子，其中环为饱和或不饱和的，但不是芳族的。3或4元环含有1个选自O、N和S的杂原子。5元环可含有零或一个双键和一、两或三个选自O、N和S的杂原子。6或7元环含有零、一或两个双键和一、两或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环通过单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基(dioxanyl)、1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、1,3-二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基的单环杂环。双环杂环通过双环系统的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。双环杂环基的代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。杂环基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方案中，双环杂环基是稠合到苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环杂环基环，其中双环杂环基任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。

本文所用的术语“硝基”是指-NO2基团。

本文所用的术语“氧代”是指=O基团。

本文所用的术语“饱和的”是指所引用的化学结构不含有任何多重碳碳键。例如，本文所定义的饱和环烷基基团包括环己基、环丙基等。

本文所用的术语“硫代(thia)”是指=S基团。

本文所用的术语“不饱和的”是指所引用的化学结构含有至少一个多重碳碳键，但不是芳族的。例如，本文所定义的不饱和环烷基基团包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。

“核受体”是指通常与其它转录因子联合来激活或抑制核内一个或多个基因的转录(但也能具有第二信使信号传导作用)的受体。核受体由该受体的天然同源配体激活。核受体通常发现于胞浆或核内，而不是膜结合的。核受体是调节蛋白超家族的成员，所述调节蛋白是各种内源性小分子(例如，类固醇、类视黄醇、维生素D和甲状腺激素)的受体。这些蛋白与其靶标基因的启动子中的顺式作用单元结合并从而应答于配体来调节基因表达。核受体可以基于其DNA结合性质来进行分类。例如，糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕激素和盐皮质激素受体作为同二聚体与作为反转重复单元的激素应答单元(HRE)结合。另一个实例是与普通伴侣类视黄醇X受体(RXR)一同作为异二聚体与HRE结合的受体，包括由视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增殖物和蜕皮激素激活的那些受体。LXR属于后一种受体。

“肝X受体”或“LXR”是指参与胆固醇生物合成的核受体。本文所用的术语LXR是指LXRα和LXRβ二者，在哺乳动物中发现的该蛋白的两种形式。肝X受体-α或LXRα是指在美国专利号5,571,696、5,696,233和5,710,004以及Willy等人(1995) Gene Dev. 9(9)：1033-1045中描述的受体。肝X受体-β或LXRβ是指在Peet等人(1998) Curr. Opin. Genet. Dev. 8(5)：571-575；Song等人(1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 761：38-49；Alberti等人(2000) Gene 243(1-2)：93-103；和其中引用的参考文献；以及美国专利号5,571,696、5,696,233和5,710,004中描述的受体。

“药学上可接受的”是指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在可靠的医学评判范围内适合于与人类和动物的组织接触而不产生过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的利益/风险比相称的其它问题或并发症，或者它们已经另行被美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration)许可从而在人类或家畜中应用是可接受的。

本文所述的化合物可形成盐或溶剂合物，所述盐或溶剂合物也在本发明范围内。除非另外指明，否则提及本文所述的化合物应理解为包括提及其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸及碱形成的酸式和/或碱式盐。另外，当本文所述的化合物含有碱性部分和酸性部分时，可形成两性离子(“内盐”)且包括在本文所用的术语“盐”中。在一个实施方案中，盐为药学上可接受的(即，无毒、生理学上可接受的)，但其它盐也可用在例如制备过程中使用的分离或纯化步骤中。可例如通过以下方式制备本文所述化合物的盐：在介质(诸如盐于其中析出的一种介质)或水性介质中使化合物与一定量酸或碱(诸如等量)反应，随后冷冻干燥。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质、不是在生物学或其它方面不合需要的且与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

“碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质、不是在生物学上或其它方面不合需要的那些盐。这些盐从无机碱或有机碱与所述游离酸的加成来制备。源自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。在一个方面，无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于伯胺、肿胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。在另一个方面，有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

非药学上可接受的“酸加成盐”和“碱加成盐”可用于制备和/或纯化化合物。

本发明意欲涵盖呈中性状态的化合物、那些化合物的盐或呈中性状态的化合物与一种或多种盐形式的混合物或盐形式的混合物。

“治疗有效量”是指当给药于个体时，足以对本文所述的疾病或病症产生治疗作用的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重性和待治疗的个体的年龄而变化，但可由本领域普通技术人员常规地确定。

“调节(modulating)”或“调节(modulate)”是指对功能、状况或病症的治疗、预防、抑制、增强或诱导。例如，据信本发明化合物能够通过刺激胆固醇从人体内粥样硬化病变的清除从而调节动脉粥样硬化。

本文所用的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在个体(诸如人类)中对本文所述的疾病或病症的治疗、预防性治疗和/或降低其风险，并包括：

i. 抑制疾病或病症，即，阻止其发展；或

ii.缓解疾病或病症，即，导致病症的复原。

“个体”是指遭受本文所述的一种或多种疾病和病症或存在遭受所述疾病和病症的可能性的温血动物，诸如哺乳动物，诸如人类或人类儿童。

“动脉粥样硬化”是指其中动脉硬化性斑块在动脉壁内层形成从而导致动脉粥样硬化性心血管疾病的过程。动脉粥样硬化性心血管疾病可以由在相关医学领域中实践的医师识别和理解，并且包括但不限于再狭窄、冠心病(也称为冠状动脉心脏病或缺血性心脏病)、脑血管疾病包括缺血性中风、多发性脑梗死性痴呆以及外周血管疾病包括间歇性跛行和勃起功能障碍。

“血脂异常”是指血浆中脂蛋白的异常水平，包括降低的和/或升高的水平的脂蛋白(例如，升高水平的低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和降低水平的高密度脂蛋白(HDL))。

“EC50”是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，所述特定测试化合物在受其诱导、激发或加强的特定应答的50%最大表达时引发剂量依赖的应答。

“胆固醇”是指作为细胞膜和髓鞘的重要成分的类固醇，并且如本文所用合并了其普通用途。胆固醇还充当类固醇激素和胆汁酸的前体。

“甘油三酯”或“TG”是指与甘油分子酯化的三个脂肪酸分子并用于储存脂肪酸，所述脂肪酸被肌肉细胞用来产生能量或被摄取并储存在脂肪组织中。

“IC50”是指特定测试化合物的量、浓度或剂量，所述化合物在测定诸如包括LXRα或LXRβ活性的核受体调节的应答的测试中达到最大应答的50%抑制。

“LXR”或“LXRs”是指LXRα和LXRβ二者。

“LXRα”(LXR alpha)是指包括例如替代性剪接亚型和天然存在的亚型的这样的受体的所有哺乳动物形式。代表性LXRα种类包括但不限于该受体的大鼠(Genbank登录号NM_031627)、小鼠(Genbank登录号BC012646)和人类(GenBank登录号U22662)形式。

“LXRβ”(LXR beta)是指包括例如替代性剪接亚型和天然存在的亚型的这样的受体的所有哺乳动物形式。代表性LXRβ种类包括但不限于该受体的大鼠(GenBank登录号NM_031626)、小鼠(Genbank登录号NM_009473)和人类(GenBank登录号U07132)形式。

“肥胖的”和“肥胖”是指体重指数(BMI)对男性大于27.8 kg/m²和对女性大于27.3 kg/m²(BMI等于体重(kg)/(身高)²(m²))。

“稳定化合物”和“稳定结构”意指足够强健从而可从反应混合物中分离出达到可用纯度且可配制成有效治疗剂的化合物。本发明意欲涵盖稳定化合物。

用途

本发明化合物展示出有价值的药理学性质，并且特别可用作LXR激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分激动剂和拮抗剂，或对LXRα或LXRβ是选择性的。本发明化合物可用于治疗本文所述的疾病或病症，诸如与胆固醇转运改变、逆向胆固醇转运、脂肪酸代谢、胆固醇吸收、胆固醇重吸收、胆固醇分泌、胆固醇排泄或胆固醇代谢有关，或具有从其并发症引发的症状的那些。

这些疾病包括，例如，动脉粥样硬化，动脉粥样硬化性心血管疾病(参见，例如，国际专利申请公开号WO 00/57915和WO 00/37077)、血脂异常、高血糖症、胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖、X综合征(美国专利申请公开号20030073614，国际专利申请公开号WO 01/82917)、诸如皮肤的周围组织中的过度脂质沉积(黄色瘤)(参见，例如，美国专利号6,184,215和6,187,814)、中风、周围血管闭塞性疾病、失忆症(Brain Research (1997)，第752卷，第189-196页)、视神经和视网膜病变(即，黄斑退化、视网膜色素变性)、对中央或周围神经系统的外伤性损伤的修复(Trends inNeurosciences (1994)，第17卷，第525-530页)、对衰老造成的退化过程的预防(American Journal of Pathology (1997)，第151卷，第1371-1377页)或阿尔茨海默病(参见，例如，国际专利申请公开号WO 00/17334；Trends inNeurosciences (1994)，第17卷，第525-530页)、对诸如糖尿病性神经病变的疾病中出现的退行性神经病变的预防(参见，例如，国际专利申请公开号WO01/82917)、多发性硬化(Annals of Clinical Biochem. (1996)，第33卷，第2期，第148-150页)和自身免疫疾病(J. Lipid Res. (1998)，第39卷，第1740-1743页)。

还提供了使用所要求的化合物和组合物来增加ATP结合盒(ABCA1)的表达(参见，例如，国际专利申请公开号WO 00/78972)从而增加哺乳动物细胞中的逆向胆固醇转运的方法。

因此，在另一个方面，本发明还包括从组织沉积物中除去胆固醇的方法，所述组织沉积物诸如在患有动脉粥样硬化或动脉粥样硬化性心血管病的个体中由这样的疾病的临床表现所显现的动脉粥样硬化斑块或黄色瘤，其中所述方法包括对个体给予治疗有效量的本发明化合物或组合物。此外，本发明还提供预防或减少包括缺血性心脏病、缺血性中风、多发性脑梗死性痴呆和间歇性跛行的动脉粥样硬化性心血管病事件的首次或后续发作的风险的方法，所述方法包括对处于这类事件的风险中的个体给予预防有效量的本发明化合物或组合物。

本发明化合物还可以用在用于降低高血糖症和胰岛素抵抗的方法，即用于治疗糖尿病的方法中(国际专利申请公开号WO 01/82917)，并用在治疗、预防或改善与糖尿病、高血糖症或胰岛素抵抗有关或由其引发为并发症的病症的方法中，所述病症包括构成“X综合征”的疾病症态、状况或病症的集聚(参见美国专利申请号20030073614)，所述方法包括对需要这样的治疗的个体给予治疗有效量的本发明化合物或组合物。此外，本发明还提供预防或降低在个体中发展高血糖症、胰岛素抵抗、糖尿病或X综合征的风险的方法，所述方法包括对处于这类事件的风险中的个体给予预防有效量的本发明化合物或组合物。

糖尿病(diabetes mellitus)(一般称为糖尿病(diabetes))是指源自多重诱发因素且特征为升高的血浆葡萄糖水平(称为高血糖症，参见，例如，LeRoith，D.等人，(eds.)，DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa. U.S.A. 1996))的疾病过程。未控制的高血糖症由于增加了大血管疾病的风险从而与增加的和过早的死亡率有关，所述疾病包括肾病、神经病变、视网膜病变、高血压、脑血管病和冠心病。因此，葡萄糖体内平衡的控制是糖尿病治疗的极为重要的手段。

糖尿病有两种主要形式：1型糖尿病(以前称为胰岛素依赖型糖尿病或IDEM)；和2型糖尿病(以前称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。2型糖尿病是特征为伴随相对而不是绝对的胰岛素缺乏的胰岛素抵抗的疾病。2型糖尿病的范围可从具有相对的胰岛素缺乏的显著胰岛素抵抗到具有一些胰岛素抵抗的显著胰岛素缺乏。胰岛素抵抗是胰岛素在宽广的浓度范围内发挥其生物作用的能力的减弱。在胰岛素抵抗的个体中，身体分泌出异常高的胰岛素量以补偿这种缺陷。当存在不适当的胰岛素量以补偿胰岛素抵抗和适当的葡萄糖控制时，发展葡萄糖耐量降低的状态。在大量个体中，胰岛素分泌进一步降低而血浆葡萄糖水平升高，从而造成糖尿病的临床状态。2型糖尿病可以是由于对主要胰岛素敏感的组织：肌肉、肝脏和脂肪组织中在葡萄糖和脂质代谢上的胰岛素刺激的调节效果的极深抵抗引起的。这种对胰岛素响应性的抵抗造成了肌肉中葡萄糖摄取、氧化和储存的胰岛素激活不足，和脂肪组织中脂肪分解以及肝脏中葡萄糖生成和分泌的胰岛素抑制不当。在2型糖尿病中，游离脂肪酸水平往往在肥胖和某些不肥胖的个体中升高并且脂质氧化增加。

动脉粥样硬化的过早发展以及心血管和周围血管疾病的患病率增加是糖尿病个体的特征性特点。高脂血症是这些疾病的重要产生因素。高脂血症是通常特征为血流中例如胆固醇和甘油三酯的血清脂质的异常增加的病症，并且是动脉粥样硬化和心脏病的发展中的重要风险因素。对脂质代谢病症的综述参见，例如，Wilson，J.等人，(ed.)，Disorders of Lipid Metabolism，第23章，Textbook of Endocrinology，第9版，(W. B. Sanders Company，Philadelphia，Pa. U.S.A. 1998)。

高脂血症通常分为原发性或继发性高脂血症。原发性高脂血症通常由遗传缺陷造成，而继发性高脂血症通常由诸如各种疾病症态、药物和饮食因素的其它因素造成。或者，高脂血症可能由高脂血症的原发性和继发性原因的组合造成。升高的胆固醇水平与多种疾病状态有关，包括冠心病、心绞痛、颈动脉疾病、中风、脑动脉硬化和黄色瘤。

血脂异常，或血浆中脂蛋白水平异常，在糖尿病中频繁出现，且据显示为糖尿病个体中冠心病事件和死亡的发病率增加的主要贡献者之一(参见，例如，Joslin，E. Ann. Chim. Med. (1927)，第5卷，第1061-1079页)。从那时以来的流行病学研究已经证实了该相关性并显示了糖尿病个体中的冠心病死亡与非糖尿病个体相比增加了七倍(参见，例如，Garcia，M.J.等人，Diabetes (1974)，第23卷，第105-11页(1974)；以及Laakso，M.和Lehto，S.，Diabetes Reviews (1997)，第5卷，第4期，第294-315页)。已经对糖尿病个体中几种脂蛋白异常进行了描述(Howard B.等人，Arteriosclerosis (1978)，第30卷，第153-162页)。

本发明进一步提供了使用本发明化合物来治疗肥胖以及肥胖并发症的方法。肥胖与包括糖尿病和高脂血症的多种医学病症相关联。肥胖也是发展2型糖尿病的已知风险因素(参见，例如，Barrett-Conner，E.，Epidemol. Rev. (1989)，第11卷，第172-181页；和Knowler等人，Am. J Clin. Nutr. (1991)，第53卷，第1543-1551页)。

给药和制剂

可以通过任何接受的给药途径将本发明化合物给予需要其的个体。可接受的给药途径包括但不限于颊、经表皮、子宫颈内、窦内(endosinusial)、气管内、肠内、硬脑膜外、经间质(interstitial)、腹内、动脉内、支气管内、粘液囊内(intrabursal)、大脑内、池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、牙龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、瘤内、子宫内、血管内、静脉内、经鼻、经鼻胃、口服、胃肠外、经皮、硬膜外、经直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜(transmucosal)、经气管(transtracheal)、经输尿管、经尿道和经阴道。

本发明化合物可以以任何可接受的固体、半固体、液体或气体剂型给药。可接受的剂型包括但不限于气雾剂、胶囊剂、霜剂、乳剂、气体、凝胶剂、颗粒剂、搽剂、洗剂、软膏剂、糊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和片剂。可接受的递送系统包括但不限于生物可降解的植入剂(例如，聚(DL-丙交酯)、丙交酯/乙交酯共聚物和丙交酯/己内酯共聚物)、胶囊剂、灌洗液(douches)、灌肠剂、吸入剂、子宫内装置、喷雾器、贴剂、泵和栓剂。

本发明的剂型可以仅包括本发明化合物，或者本发明化合物可以与常规赋形剂、药物载体、辅剂和/或其它医用或药用试剂一起配制。可接受的赋形剂包括但不限于(a)抗粘着剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素、淀粉和滑石；(b)粘合剂，诸如纤维素、明胶、羟丙基纤维素、乳糖、麦芽糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、糖、蔗糖和木糖醇；(c)包衣，诸如纤维素、虫胶、玉米蛋白和肠溶剂(enteric agents)；(d)崩解剂，诸如纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和淀粉；(e)填充剂，诸如碳酸钙、纤维素、磷酸氢钙、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖；(f)调味剂；(g)着色剂；(h)助流剂，诸如硬脂酸钙、胶体二氧化硅、二十二烷酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氢化植物油、硬脂酸镁、三硅酸镁、矿物油、聚乙二醇、二氧化硅、淀粉、硬脂酸盐(stearate)、硬脂酸、滑石、硬脂基富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、苯甲酸钠和锌；(i)润滑剂，诸如硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠、硬脂酸甘油酯、硬脂酸和滑石；以及(j)防腐剂，诸如三氯丁醇、柠檬酸、半胱氨酸、蛋氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚(phenol)、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、硒、柠檬酸钠、山梨酸、维生素A、维生素C和维生素E。胶囊剂可含有任何前面列出的赋形剂，并且可以另外含有半固体或液体载体，诸如聚乙二醇或基于植物的油。药物载体包括可溶性聚合物、不溶或生物可降解的天然和合成聚合物形成的微粒、微囊或微球、脂蛋白、脂质体和胶束。

药物组合物可以为液体的形式，例如，酏剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或其它类似的形式或可以呈现为用于在使用之前用水或其它合适的媒介物进行重构的干燥产品。液体制剂可含有常规添加剂，诸如(a)液体稀释剂，诸如水、盐水、林格氏溶液(Ringer’s溶液)、不挥发油诸如合成甘油单酯或甘油二酯，或聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；(b)表面活性剂、悬浮剂或乳化剂，诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、饱和聚二元醇甘油酯，甘油一酯，脂肪酸酯，环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物、硬脂酸聚氧乙烯酯(polyoxyl stearates)、乙氧基化蓖麻油和乙氧基化羟硬脂酸；(c)缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；(d)螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；(e)抗菌剂，诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；(f)抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；(g)等渗剂，氯化钠或右旋糖；以及甜味剂和调味剂、染料和防腐剂。

本发明的药物组合物将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为单独的立体异构体或立体异构体的混合物，所述药物组合物的剩余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂构成。通常，对于口服给药，本发明化合物(所述化合物为单独的立体异构体或立体异构体的混合物)或其药学上可接受的盐将构成药学上可接受的组合物的1%-99%重量，所述组合物的剩余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂构成。典型地，本发明化合物(所述化合物为单独的立体异构体或立体异构体的混合物)或其药学上可接受的盐将构成药学上可接受的组合物的5%-75%重量，所述组合物的剩余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂构成。对于胃肠外给药，本发明化合物(所述化合物为单独的立体异构体或立体异构体的混合物)或其药学上可接受的盐将会构成药学上可接受的组合物的0.01%-1%重量。用于制备本发明的剂型的方法是已知的，或对于本领域技术人员而言将是显而易见的；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。

本发明化合物的治疗有效量将随多种因素而变化，所述因素包括活性、代谢稳定性、排泄率和化合物作用的持续时间、个体的年龄、体重、一般健康、性别、饮食和物种、化合物的给药方式和时间、辅剂的存在或组合物中额外的治疗活性成分，以及寻找对其疗效的疾病的严重度。

可以将本发明化合物以每天约0.1至约10,000mg范围内的剂量水平给予人类个体。可以对具有约70千克体重的正常成年人每天给予约0.15μg至约150mg每千克体重范围内的剂量。典型地，正常成年人将每天给予约0.1mg至约25mg，或0.5mg至约10mg每千克体重。可以以一个或多个单位剂量的形式给予本发明化合物。可以每天给予1-4次，或每天两次，或每天1次单位剂量。在描述有效剂量的替代方法中，口服单位剂量为对在个体中实现约0.05至20μg/ml或约1至20μg/ml的血清水平而言是必需的剂量。对于特定的个体，本发明化合物的最适剂量可以通过本领域普通技术人员来确定。

本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐还可以同时与、先于或后于下面描述的一种或多种治疗剂的给药而给药。这样的组合疗法包括含有本发明化合物和一种或多种额外活性试剂的单一药用剂量制剂的给药，以及本发明化合物和各个活性试剂以其自身单独的药用剂量制剂的给药。例如，可以将本发明化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂一起给药至个体，所述给药是以诸如片剂或胶囊的单一口服剂量组合物或各个试剂以单独口服剂量制剂给药而进行的。当使用单独剂量制剂时，本发明化合物和一种或多种额外活性试剂可以在基本相同的时间即并行地，或在分开的交错时间即依次地给药；组合疗法被理解为包括所有这些方案。

在一个实施方案中，本发明化合物与下述的治疗剂中的一种或多种组合使用来治疗动脉粥样硬化：抗高血脂剂、血浆HDL升高剂、抗高胆固醇血症剂、胆固醇生物合成抑制剂(诸如HMG CoA还原酶抑制剂，诸如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西伐他汀(rivastatin))，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、普罗布考、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺，胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸多价螯合剂(诸如阴离子交换树脂，或季胺(例如，考来烯胺或考来替泊))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、cipofibrate、吉非贝齐、维生素B6、维生素B12、抗氧化维生素、β-阻滞剂、抗糖尿病剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白素原受体拮抗剂、阿司匹林或纤维酸衍生物。

在另一个实施方案中，本发明化合物与下述的治疗剂中的一种或多种组合用于治疗：胆固醇生物合成抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂。术语HMG-CoA还原酶抑制剂意图包括所有的药学上可接受的盐、酯、游离酸和内酯形式的具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物，并且因此这样的盐、酯、游离酸和内酯形式的用途包括在本发明的范围内。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物可以容易地使用本领域公知的测定来鉴定。例如，合适的测定方法描述或公开于美国专利号4,231,938和WO 84/02131中。适合的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR®；参见，美国专利号4,231,938)；辛伐他汀(ZOCOR®；参见，美国专利号4,444,784)；普伐他汀钠(PRAVACHOL®；参见，美国专利号4,346,227)；氟伐他丁钠(LESCOL®；参见，美国专利号5,354,772)；阿托伐他汀钙(LESCOL®；参见，美国专利号5,273,995)和西伐他汀(也称为西立伐他汀；参见美国专利号5,177,080)。可以与本发明化合物组合使用的这些和额外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述于M. Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs，” Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页中。在目前优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀。

在额外的实施方案中，取决于所需的靶标疗法，本发明化合物与下述的治疗剂中的一种或多种组合用于治疗：一种或多种额外的活性糖尿病剂(参见，例如，Turner，N.等人，Prog. Drug Res. (1998)，第51卷，第33-94页；Haffner，S.，Diabetes Care (1998)，第21卷，第160-178页；和DeFronzo，R.等人(eds.)，Diabetes Reviews (1997)，第5卷，第4期)。许多研究已经调查了与口服药剂组合治疗的益处(参见，例如，Mahler，R.，J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999)，第84卷，第1165-71页；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group：UKPDS 28，Diabetes Care (1998)，第21卷，第87-92页；Bardin，C. W.(ed.)，Current Therapy In Endocrinology And Metabolism，第6版(Mosby--Year Book，Inc.，St. Louis，Mo. 1997)；Chiasson，J.等，Ann. Intern. Med. (1994)，第121卷，第928-935页；Coniff，R.等，Clin. Ther. (1997)，第19卷，第16-26页；Coniff，R.等，Am. J. Med. (1995)，第98卷，第443-451页；Iwamoto，Y.等，Diabet. Med. (1996)，第13卷，第365-370页；Kwiterovich，P.，Am. J. Cardiol (1998)，第82(12A)卷，第3U-17U页)。这些研究显示糖尿病和高脂血症的调节可以通过在治疗方案中加入第二种药剂而进一步地改善。

在进一步的实施方案中，本发明化合物与下述的治疗剂中的一种或多种组合使用来治疗糖尿病：磺脲类(诸如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列齐特、格列本脲微粉(glynase)、格列美脲和格列吡嗪)、双胍类(诸如二甲双胍)、噻唑烷二酮类(诸如环格列酮、吡格列酮、曲格列酮和罗格列酮)和相关的胰岛素增敏剂，诸如PPARα、PPARβ和PPARγ的选择性和非选择性活化剂；脱氢表雄酮(也称为DHEA或其共轭硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素类；TNFα抑制剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)、普兰林肽(人激素支链淀粉(amylin)的合成类似物)、其它胰岛素促分泌剂(诸如瑞格列奈、格列喹酮和那格列奈)、胰岛素以及上述讨论的用于治疗动脉粥样硬化的治疗剂。

在又一个实施方案中，本发明化合物与下述的治疗剂中的一种或多种组合使用来治疗肥胖或肥胖相关的病症。这样的药剂包括但不限于苯基丙醇胺、芬特明、安非拉酮、马吲哚、芬氟拉明、右芬氟拉明、非尼拉敏、β3肾上腺素受体激动剂；西布曲明、胃肠脂肪酶抑制剂(诸如奥利司他)和来普汀。其它用于治疗肥胖或肥胖相关的病症的药剂包括神经肽Y、肠抑素、胆囊细胞分裂素(cholecytokinin)、铃蟾肽、支链淀粉、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、促黑激素、促肾皮素释放因子、促生长激素神经肽和γ-氨基丁酸(GABA)。

实施例A 闪烁迫近测定(SPA)

SPA测定测量³H-24,25-环氧胆固醇与LXRα-RXRα或LXRβ-RXRα异二聚体的结合产生的放射性信号。该测定的基础是含有闪烁体的SPA珠子的使用，以至于当结合至受体使标记的配体进入到珠子附近时，来自标记物的能量刺激闪烁体发光。使用标准的微量培养板闪烁阅读器测量光线。可以通过评价化合物能够竞争掉对受体具有已知亲和力的放射性标记的配体的程度来测量配体与受体结合的能力。

所需的物质：

1.标记物：24(S),25-[26,27-(3H)]-环氧-胆固醇(Perkin Elmer)

2.LXRα裂解物：作为粗制裂解物制备的杆状病毒表达的LXRα/RXR异二聚体，每个具有6-HIS标记

3.LXRβ裂解物：作为粗制裂解物制备的杆状病毒表达的LXRβ/RXR异二聚体，每个具有6-HIS标记

4.SPA珠子：Ysi铜His-标记SPA珠子(Perkin Elmer)

5.板：Optiplate，不透明的，384-孔板(Perkin Elmer)

6.蛋白裂解物稀释缓冲液：(20 mM Tris-HCl pH 7.9，500 mM NaCl，5 mM咪唑)。

7.2x SPA缓冲液：(40 mM K2HPO4/KH2PO4 pH7.3，100 mM NaCl，0.05%吐温20，20%甘油，4 mM EDTA)

8.2x SPA缓冲液w/o EDTA：(40 mM K2HPO4/KH2PO4 pH7.3，100mM NaCl，0.05%吐温20，20%甘油)。

储备液

0.5 M K2HPO4/KH2PO4 pH 7.3

0.6 0.5 M EDTA pH 8.0

5 M NaCl

6 10%吐温-20

甘油。

蛋白裂解物的制备

遵循标准的程序，通过将合适的全长cDNA克隆至pBacPakhis2载体(Clontech，CA)中来制备人RXR α(登记号NM_002957)、LXRα (登记号U22662)和LXRβ(登记号U07132)的杆状病毒表达质粒。cDNA向pBAcPakhis2载体聚合接头中的插入产生cDNA与pBacPakhis1中存在的N-末端聚His标记之间的框内融合。通过限制性内切酶图谱法和/或测序来证实恰当的克隆。

细胞裂解物是通过感染健康的Sf9昆虫细胞来制备的，所述细胞在27℃下以大约2.0x10⁶ /ml的密度，在每3L大小的摇瓶中以1L的总体积，在标准条件下培养。为制备LXRα裂解物，昆虫细胞与含有比例为2:1的LXRα和RXRα的重组病毒共转染。为制备LXRβ裂解物，昆虫细胞与含有比例为2:1的LXRβ和RXRα的重组病毒共转染。在两种情况下，在收获之前将细胞在27℃下在不断振摇下孵育68小时。

孵育后，通过离心和制粒(pelleted)收获细胞。将细胞颗粒(pellets)重新悬浮于每1 L培养物40 ml新鲜制备的冰冷提取缓冲液(20mM Tris pH 8.0，10mM咪唑，400mM NaCl，10%甘油，0.1mM DTT和不含EDTA的蛋白酶抑制剂片(Sigma目录号：S8830))中。

使用Dounce匀浆器缓慢地将细胞在冰上进行匀浆以实现80-90%的细胞裂解。在4℃下将匀浆在预先冷冻的旋转器(Ti50或Ti70，或等价物)中以45,000 rpm离心40分钟。将上清液的等分试样在干冰上冷冻并在-80℃下冷冻储存直到进行定量和质量控制。

筛选试剂的制备

[³H] 24,25环氧胆固醇(EC)溶液：对于单个384孔板，将52.26 μL的[³H] EC (比活度76 Ci/mmol，浓度1 mCi/mL)加入到4.5 mL的2x SPA缓冲液中以提供76.25 nM的终浓度。对于每个额外的384孔板，将额外的52.27 μL的[³H] EC加入到4.5 mL额外的2x SPA缓冲液中。[³H] EC在孔中的终浓度为25 nM。

将LXRα裂解物(如上述制备的)用蛋白裂解物稀释缓冲液稀释。每个384孔板制备9000 μL的稀释的LXRα裂解物且每个额外的384孔板制备9000 μL的稀释的LXRα裂解物。

将LXRβ裂解物(如上述制备的)用蛋白裂解物稀释缓冲液稀释。每个384孔板制备9000 μL的稀释的LXRβ裂解物且每个额外的384孔板制备9000 μL的稀释的LXRβ裂解物。

SPA珠子溶液：将4.5 mL 2x SPA缓冲液w/o EDTA、3.6 mL H2O和0.9 mL Ysi His-标记SPA珠子(取用前充分涡旋)一起混合以制备涉及LXRα裂解物的384孔板的10% SPA珠子溶液。将4.5 mL 2x SPA缓冲液w/o EDTA、2.7 mL H2O和1.8 mL Ysi His-标记SPA珠子(取用前充分涡旋)一起混合以制备涉及LXRβ裂解物的384孔板的20% SPA珠子溶液。

程序：

在384孔板中制备每种化合物的适当稀释液并吸量至两个384孔板的适当的孔中(每孔l μL)。

将20 μl的[³H] EC加入到两个384孔板的每个孔中。

将20 μl的稀释的LXRα裂解物加入到第一个384孔板的每个孔中。

将20 μl的稀释的LXRβ裂解物加入到第二个384孔板的每个孔中。

将20 μl的10% SPA珠子溶液加入到第一个384孔板的每个孔中。将20 μl的20% SPA珠子溶液加入到第二个384孔板的每个孔中。

将板用澄清的封闭剂(sealer)覆盖并置于振荡器(300 RPM)上10分钟，然后在环境温度下培养10分钟，然后在环境温度下以1000 RPM旋转10分钟。

将板使用发光板阅读器(MicroBeta，Wallac)(使用程序projectAD 3H_384CPM)进行分析。n projectAD 3H_384CPM的设置为：

计数模式：CPM；

样品种类：顶读；

计数时间：1分钟。

LXRα和LXRβ的测定以相同的方式进行。所确定的Ki表示至少三个独立的剂量响应实验的平均值。每种化合物的亲合力可以通过非线性回归分析使用单部位竞争公式(one site competition formula)来确定以确定IC50，其中：

Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^X-logIC50)。

然后使用Cheng和Prusoff方程(Cheng and Prusoff equation)计算Ki，其中：

Ki＝IC50/(1+[配体浓度]/配体Kd)。

对于该测定，典型地，配体浓度＝25 nM且受体的EC的Kd为200 nM，通过饱和结合确定。

当在该测定中进行测试时，本发明化合物显示出结合LXRβ和/或LXRα的能力。

实施例B 共转染测定

为测量化合物在基于细胞的测定中活化或抑制LXR的转录活性的能力，使用共转染测定。已经显示LXR以与RXR的异二聚体的形式发挥作用。对于共转染测定，通过与含有被LXR-RXR异二聚体束缚的DNA序列的一个拷贝的萤光素酶报告质粒一起瞬时转染至哺乳动物细胞中将LXRα和LXRβ的表达质粒分别引入(LXRE；Willy，P.等人 1995)。LXR与内源性RXR形成异二聚体。用LXR激动剂处理转染的细胞增加LXR的转录活性，其通过萤光素酶活性的增加来测量。类似地，可以通过确定化合物竞争性抑制LXR激动剂的活性的能力来测量LXR拮抗剂活性。

所需的物质

CV-1非洲绿猴肾细胞

共转染表达质粒，包含全长LXRα (pCMX-h LXRα或LXRβ(pCMX-hLXRβ)、报告质粒(LXREx1-Tk-萤光素酶)和对照(pCMX-半乳糖苷酶表达载体)(Willey等人 Genes & Development 9 1033-1045 (1995))。

转染试剂诸如FuGENE6(Roche)或Transit 2020 (Mirus Bio)。

1x细胞裂解缓冲液：

22.4 mM Tricine pH 8.0

0.56 mM EGTA pH 8.0

5.6 mM MgSO4

0.6% Triton X-100

5.6%甘油

10x萤光素酶底物溶液：

10 mM HEPES pH 6.5

2.75 mM D-荧光素

0.75 mM辅酶-A

3.7 mM ATP

96 mM DTT。

筛选试剂的制备

在实验之前24小时，CV-1细胞通过将其涂板(plating)于T-175烧瓶或500 cm²皿中来制备，从而在转染当天实现70-80%的融合。通过要进行筛选的板的数目来确定要被转染的细胞的数目。384孔板的每个孔需要1.5x10⁴个细胞。按照所述试剂提供的说明书，通过混合CV1的所需质粒DNA与阳离子脂质转染试剂Transit 2020 (Mirus Bio)来制备DNA转染试剂。根据要转染的每个细胞系和容器的尺寸，以经验确定最适的DNA量。对于每个T175 cm²烧瓶，混合并加入总共59 ug CV1的DNA、133 uL Transit2020和4.5 mL CV1的DMEM。然后将细胞在37℃下孵育至少5小时以制备筛选细胞。

通过在使用前合并下述试剂来制备萤光素酶测定试剂(Promega的*Steady-Glo 荧光素酶测定系统，CAT# E2550)：

1份10x萤光素酶底物溶液

9份1X细胞裂解缓冲液。

程序

通过在384孔板中分配每孔5μL的化合物来制备测定板，以实现化合物终浓度为10μM且DMSO不超过0.5%。将介质从筛选细胞中移除，用胰蛋白酶处理细胞，通过离心收集细胞，计数，并以大约1.5x10⁴个细胞的密度以约95uL的体积涂板于上面制备的384孔测定板中。将含有化合物和筛选细胞(总体积100 μL)的测定板在37℃下孵育20小时。

与化合物一起孵育后，从细胞中移除介质并加入萤光素酶测定试剂(50 μL/孔)。在环境温度下~2分钟后，将测定板在发光计(PE Biosystems Northstar读数器，具有器载注射器(on-board injectors)，或Envision(Perkin Elmer)或等价物)上读数。

LXR/LXRE共转染测定可用于确定效价的EC50/IC50值和有效性的百分比活性或百分比抑制。有效性定义化合物相对于高对照1-(2,4-二氟苄基)-2-氧代-6-(4-苯氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-腈或低对照(DMSO/载体)的活性。从浓度以½ LOG单位区分的11点曲线产生剂量应答曲线。各点代表来自两份384孔板的2孔数据的平均值。

将来自该测定的数据套入下述方程中，从该方程可以解出EC50值：

Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^{((logEC50-X)*HillSlope)})。

因此，EC50/IC50被定义为激动剂或拮抗剂引发了在顶部(最大)值和底部(基线)值之间的中间值的应答的浓度。EC50/IC50值表示至少2次并且通常是3次独立实验的平均值。对激动剂的相对有效性或%对照是通过比较由1-(2,4-二氟苄基)-2-氧代-6-(4-苯氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-腈达到的最大应答来确定，所述最大应答在各个剂量应答实验中独立测定。

一般方法

LCMS方法A：柱：PUROSPHER@Star RP-18 (4.0 X 55 mm)，3 µm

流动相A： 90% H2O，10% MeCN中的20 mM NH4OAc

流动相B： 10% H2O，90% MeCN中的20 mM NH4OAc

流速：2.5 mL/min

LCMS方法B：柱：ZORBOX SB C18 (4.6 X 50 mm)，5 µm (正离子模式)

流动相A：10% MeOH；90% H2O；0.1% TFA

流动相B：90% MeOH；10% H2O；0.1% TFA

流速：5 mL/min

HPLC方法A：柱：SUNFIRE C18 (4.6 x 150 mm)，3.5微米BBRC/LC/011

水中的0.05% TFA，使用稀氨水调节pH至2.5

流动相A：缓冲液：MeCN(95:5)

流动相B：MeCN：缓冲液(95:5)

流速：1mL/min

时间　　　　　% B

0　　　　　　 10

12　　　　　　100

15　　　　　　100。

合成

本发明化合物可以用本领域技术人员公知的多种方法来制备，包括但不限于下面描述的那些，或通过运用有机合成领域的技术人员已知的标准技术来对这些方法进行修饰来制备。所述化合物使用ChemBioDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft)来命名。试剂和起始原料是可商购的或本领域普通技术人员通过公知技术容易合成的。应理解的是，在下面的描述中，所描述的式的取代基和/或变量的组合仅当这样的贡献导致形成稳定化合物时才是容许的。除非另有指明，制备了所有与NMR和/或质谱数据有关的化合物并测量了NMR和质谱。

缩写

Ac：乙酸的(AcOH：乙酸，EtOAc：乙酸乙酯，KOAc：乙酸钾，Ac2O：乙酸酐，AcCl：乙酰氯)

Accufluor®：1-氟-4-羟基-1,4-重氮化双环[2,2,2]辛烷双(四氟硼酸盐)

AIBN：偶氮二异丁腈

aq：水性的

CAN：硝酸铈铵

Cp*Ru(COD)Cl：1,5-环辛二烯(五甲基环戊二烯基)氯化钌(II)

DAST：

DCE：1,2-二氯乙烷

DCM：二氯甲烷

Dess-Martin高碘烷(DMP)：1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮

DMA：N,N-二甲基乙酰胺

DME：1,2-二甲氧基乙烷

DMF：二甲基甲酰胺

DMS：二甲硫醚

DMSO：二甲亚砜

dppF(例如： PdCl2(dppf))：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁

EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

EPO：嗜酸性粒细胞过氧化物酶

ESI：电喷雾电离

Et：乙基(EtOH：乙醇，EtOAc：乙酸乙酯，NaOEt：乙醇钠，Et3N：三乙胺)

GCMS：气相色谱–质谱

HOBt：1-羟基苯并三唑

HPLC：高效液相色谱

hrs：小时

Hx：己烷

IR：红外光谱

LCMS：液相色谱–质谱

LDA：二异丙基氨基锂

LHMDS：六甲基二硅基胺基锂

m-CPBA：间氯过氧苯甲酸

Me：甲基(MeOH：甲醇，MeCN：乙腈，MeMgBr：甲基溴化镁，MeTHF：2-甲基四氢呋喃，NaOMe：甲醇钠)

min：分钟

MPO：髓过氧化物酶

MS：质谱

MW (或μwave)：微波

NBS：N-溴琥珀酰亚胺

NCS：N-氯琥珀酰亚胺

NIS： N-碘琥珀酰亚胺

NFTh：1-氟-4-羟基-1,4-二重氮化双环[2,2,2]辛烷双(四氟硼酸盐)

NMR：核磁共振

ppm：百万分之一

pTSA(或pTsOH)：对甲苯磺酸

PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓

RAP：相对面积百分比

rt：室温

RT：保留时间

TBABr：四丁基溴化铵

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

TLC：薄层色谱

TMSCN：三甲基硅氰

TosMIC：甲苯磺酰基甲基异腈。

中间体

在本发明的实施方案中，需要各种硼酸和硼酸酯用于组装化合物。在一个一般方法中，使用Pd-介导的与双-频哪醇合-二硼的反应将芳基溴化物转化为所需的偶联配偶体诸如硼酸酯(I-1d)。可由本领域技术人员在I-1d上并入许多官能团。苯基砜类似物的一般合成示于下面的中间体方案1中。I-1d型中间体可通过用适当的碱诸如LHMDS处理适当取代的1-溴-3-氟苯(I-1a)，随后加入硫醇试剂(RSNa)来制备以得到I-1b。可用mCPBA实现砜的氧化以得到I-1c。随后用钯硼化条件诸如PdCl2(dppf)、双(频哪醇合)二硼和KOAc处理溴化物得到中间体I-1d。可实现对本领域技术人员已知的该路线的修改以在R^D2处获得各种取代基。例如，用试剂诸如THF中的BH3还原羧酸提供甲基醇。

中间体方案1.

a) i. LHMDS，THF；ii. R4SNa，回流；b) mCPBA，CH2Cl2；c) PdCl2(dppf)，双(频哪醇合)二硼，KOAc，DMSO，80 ℃。

中间体1

(2-氟-6-(甲磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)甲醇

中间体1a

4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯甲酸的制备

向连接有冷凝器的500 mL圆底烧瓶中加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸(16.0 g，67.5 mmol)和无水THF(110 mL)。将反应烧瓶在冰浴中冷却，然后滴加1.0 M LHMDS (74.0 mL，1.1当量)。将反应悬浮液在rt下搅拌20 min，然后加入甲硫醇钠(5.21 g，74.2 mmol)。使反应溶液在回流下搅拌3 hr。将反应等分试样在稀HCl水溶液中淬灭并运行GCMS：实测m/z = 265，267母离子后，确定反应完全。冷却的反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc(200 mL)稀释。将反应混合物转移到分液漏斗中，并加入1.0 N HCl水溶液以得到pH = 2-3的溶液。分离EtOAc层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩以得到14.6 g (81%收率)呈蜡状白色固体的中间体6-氟-4-溴-2-甲基硫基-苯甲酸。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.18 (s，1H)，7.12 (dd，J = 8 Hz，1H)，2.49 (s，3H)；GCMS m/z = 265，267 [M]⁺。

或者，中间体6-氟-4-溴-2-甲基硫基-苯甲酸如下制备：

向20L 烧瓶中装入二甲基甲酰胺(14.5 L，10.0体积)，随后装入NaOH(294 g，1.2 eq)并将反应物冷却至-15至-10 ℃。在-15至-10 ℃下经10-15 min的时间加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸(1450 g，1.0当量)并再搅拌10-15 min。在-10至-5 ℃下经5-10 min 的时间加入甲硫醇钠(515 g，1.2当量)。加入完成后，经45至60 min的时间将反应温度升至25-28 ℃并在此温度下保持1.5-2h。然后经30-60 min的时间将反应温度升至60-65 ℃并在60-65 ℃下保持5 hrs直至认为反应完全。然后将反应混合物冷却至20-25 ℃并用冷(5-10 ℃)的2N HCl(5.05 L 12N HCl在30.3 L水中)溶液淬灭。淬灭后，加入EtOAc(14.5 L，10体积)并将混合物搅拌10-15 min。分离各相并将水层用EtOAc(7.25 L，5体积)萃取。分离两相并将合并的有机层用盐水溶液(725 g NaCl在3.63 L水中)洗涤。分离各相并将有机层用水(7.25 L，5体积)洗涤。分离各相并将有机层经硫酸钠(1450 g)干燥。过滤有机层以除去硫酸钠，然后将其用EtOAc(2.90 L，2体积)洗涤。在45-50 ℃/ 30-40 mm Hg下减压浓缩有机层至~1至1.2体积并在40-45 ℃下经15-20 min的时间加入石油醚(7.25 L，5体积)。经20-25 min的时间将溶液冷却至20-25 ℃。过滤固体并用石油醚(2.90 L，2体积)洗涤并将产物在25-28 ℃、0.4至0.7 mbar 下真空干燥以得到1410 g (87%收率，99.4面积%)中间体6-氟-4-溴-2-甲基硫基-苯甲酸。

中间体1b

(4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯基)甲醇的制备

向连接有冷凝器的N2吹扫的500 mL圆底烧瓶中加入6-氟-4-溴-2-甲基硫基-苯甲酸(14.6 g，55.0 mmol)和无水THF(70.0 mL)。使反应溶液冷却至0℃，然后滴加THF 中的1.0 M BH3-THF(83.0 mL，1.5当量)溶液。将反应溶液在rt下搅拌，然后在回流下再搅拌2hr。将反应溶液冷却，然后用1:1 H2O/THF溶液淬灭。将反应溶液转移到具有EtOAc(100 mL)的分液漏斗中并加入K2CO3水溶液。分离EtOAc相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物通过110g SiO2柱色谱使用100% Hx至55% EtOAc的溶剂梯度纯化。获得呈固体白色蜡状的纯化的标题产物(13.7 g，99%收率)。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.13 (s，1H)，7.06 (dd，J1 = 8 Hz，J2 = 2 Hz，1H)， 4.77 (s，2H)，2.51 (s，3H)，2.20-2.05 (br s，1H)；GCMS m/z = 251，253 [M]⁺。

或者，中间体(4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯基)甲醇如下制备：

在氮气下向20 L烧瓶中装入4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯甲酸(1400 g，1.0 eq)，随后装入THF(14 L，10体积)。在25-28 ℃下经30-45 min的时间向该溶液中加入硼烷二甲硫醚络合物(800 g，1000 mL)。经30-45 min的时间将反应温度升至60-65 ℃并保持该温度直至HPLC显示<1%的4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯甲酸(~ 3-4 hrs)。反应完成后，经30-40 min的时间将混合物冷却至10-15 ℃。然后在10-15 ℃下经1至1½ hrs的时间用MeOH(2.1 L，1.5体积)淬灭反应。然后将反应物在40-50 ℃/ 0.4至0.7 mbar下真空浓缩至1至1.5体积。将所得混合物溶于DCM(8.4 L，6体积)。有机层用氯化铵溶液(560 g NH4Cl在2.8 L 水中，2体积)洗涤。分离各相并将有机层用10% NaHCO3溶液(2.8 L，2体积)、饱和盐水溶液(2.1 L，1.5体积)和水(4.2 L，3体积)洗涤。分离有机层并经硫酸钠(700 g)干燥。通过过滤除去硫酸钠并用DCM(2.8 L，2体积)洗涤。在40-45 ℃/ 0.4至0.7 mbar下真空浓缩有机层至1至1.2体积以得到产物，将其在45-50 ℃/ 0.4至0.7 mbar下真空干燥。获得90%收率(1200 g)和90.1面积%的标题产物。

中间体1c

(4-溴-2-氟-6-(甲磺酰基)苯基)-甲醇的制备

向500 mL烧瓶中加入(4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯基)甲醇 (13.7 g，54.6 mmol)和无水DCM(125 mL)。将溶液在冰浴中冷却至0-3 ℃，然后分批加入3-氯过苯甲酸(77% max.，Aldrich) (18.8 g，2当量)。然后使反应溶液升温至rt并在该温度下保持18 hrs。然后将反应真空浓缩以除去DCM并用EtOAc和1 M NaOH水溶液将残留物洗涤至分液漏斗中。分离EtOAc层，用1 M NaOH水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残留物通过快速色谱(Biotage，65 x 200 mm SiO2柱，从100% Hx至90% EtOAc/Hx梯度洗脱)纯化。合并适当的级分并真空浓缩以得到呈无色、半结晶固体状的标题化合物，收率：8.10 g (52%)。¹H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.98 (dd，J = 8 Hz，1H)，7.91 (s，1H)，5.45 (t，J = 8 Hz ，1H)，4.88 (dd，J1 = 8 Hz ，J2 = 2 Hz， 2H)，3.42 (s，3H)；¹⁹F NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ -111.8 ppm；GCMS m/z = 283，285 [M]⁺。

中间体1

(2-氟-6-(甲磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)甲醇的制备

向干N2冲洗的100 mL圆底烧瓶中称量(4-溴-2-氟-6-(甲磺酰基)苯基)-甲醇 (1.98 g，6.99 mmol)、双(频那醇合)二硼(2.13 g 1.2当量)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II) DCM加合物(560 mg，10 mol%)、碳酸钾(2.06 g，3当量)和DMSO(25.0 mL)。使所得悬浮液在90 ℃下搅拌3 hrs。发现反应溶液的等分试样不再含有起始溴化物(通过LCMS分析确定)。冷却的反应悬浮液用EtOAc(50 mL)和水(50 mL)稀释并通过填塞了硅藻土的布氏漏斗过滤。将所得滤液转移到分液漏斗中，并分离有机相。水相用EtOAc萃取，并将合并的EtOAc相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶快速色谱(Biotage SP-1，40g SiO2柱，从100% Hx至60% EtOAc/Hx梯度洗脱)纯化以得到澄清的粘稠油状物。通过溶于DCM和再沉淀(加入Hx之后导致的)分离呈无定形白色粉末状的产物。分离呈固体白色粉末状的标题化合物，收率：1.90 g (82%收率)。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.28 (s，1H)，7.79 (d，J = 8 Hz，1H)，5.03 (d，J = 8 Hz，2H)，3.23 (s，3H) 3.05 (t，J = 8 Hz，1H)，1.35 (s，6H)；¹⁹F NMR (400 MHz，CDCl3) δ -116.3 ppm。

或者，中间体(2-氟-6-(甲磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)甲醇如下制备：

向装备有搅拌棒、温度探针、回流冷凝器和氮气入口的500 mL夹套反应器中装入甲基四氢呋喃(MeTHF)(75 mL，5体积)，随后装入乙酸钾(5.2 g，53 mmol，1 当量)、(氧基二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦) (320 mg；600 µmol，0.011 当量)和双(频那醇合)二硼(18 g，69 mmol，1.3 当量)。将反应烧瓶抽真空至小于150托，然后用氮气回充。将该脱气程序重复3次。将Pd(OAc)2 (94 mg；420 µmol，0.0075 当量)装入到反应器中并将反应烧瓶抽真空至小于150托，然后用氮气回充并重复该顺序3次。使所得浆状物在20-25 ℃下老化15 min。15 min老化完成后，将浆状物加热至80 ℃的内部温度。当反应器中的混合物加热至该温度时，在单独的烧瓶中装入(4-溴-2-氟-6-(甲磺酰基)苯基)-甲醇 (15 g，53 mmol，1 当量)，随后装入MeTHF(75 mL，5体积)。在使用之前，将所得溶液通过在液面下用氮气鼓泡至少15min来脱气。一旦催化剂混合物已经达到回流状态，将 (4-溴-2-氟-6-(甲磺酰基)苯基)-甲醇在MeTHF中的脱气溶液以单独的部分加入到反应中并使其反应。在加入底物之后，典型地花费~20 hrs以完成反应。完成(典型地< 0.75 RAP的起始原料)之后，将反应冷却至20-25 ℃。一旦处于rt，反应用MeTHF(75 mL，5体积)稀释并用5 wt% NaCl溶液(7.5体积，110 mL)洗涤至少15 min。分离各相并将上面的富含产物的MeTHF流通过硅藻土过滤以除去不溶性的钯残留物。硅藻土饼用MeTHF(75 mL，5体积)洗涤。反应用功能化硅胶(30当量)处理以除去钯和颜色。将浆状物搅动至少 60 min，然后过滤以除去硅胶。使用过的硅胶用MeTHF(5体积，75 mL)洗涤。合并的有机相用水(5体积，75 mL)洗涤。将有机物在真空(60-70托，浴温为30 ℃)下蒸馏至5体积(75 mL)。当到达75 mL界标时，停止蒸馏并将庚烷(75 mL，5体积)滴加到反应溶液中。已经加入~35 mL庚烷后，产物开始从溶液中结晶。加入完成后，通过过滤分离产物并将湿饼用MeTHF-庚烷(1:9)溶液(2 x 75 mL)洗涤并在50 ℃下干燥。获得白色固体状的标题产物，14 g，(78%收率)和99.6面积%。

中间体2

4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-3-(甲磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷

中间体2以类似于中间体1d的程序从4-溴-1-甲基-2-(甲磺酰基)苯制备。MS (ESI) 297.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.46 (s，1H)，7.92 (d，1 H，J=7.4 Hz)，7.35 (d，1 H，J=7.4 Hz)，3.08 (s，3 H)，2.74 (s，3 H)，1.31 (s，12 H)。

中间体3

N,N-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯甲酰胺

中间体3a

3-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备

在0℃下向3-溴苯甲酸(2.7 g，14 mmol)、1-羟基苯并三唑(3.6 g，27 mmol)、EDC (5.1 g，27 mmol)和二异丙基乙胺(8.7 mL，47 mmol)在DMF(50 mL)中的混合物中加入二甲胺(1.2 g，14 mL，27 mmol)并将反应混合物在rt下在氮气氛下搅拌过夜。反应混合物用水(40 mL)稀释并用EtOAc(2 x 50 mL)萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物。粗物质用石油醚研磨并过滤，并将固体在真空下干燥以得到标题化合物(2.9 g，95%收率)。MS (ESI) 229.1 [M+H]⁺。

中间体3以类似于中间体1d的程序从中间体3a制备。MS (ESI) 276.2 [M+H]⁺。

中间体4

1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺

中间体4a

1-(3-溴苯基)环丙烷甲酰胺的制备

在0℃下向1-(3-溴苯基)环丙烷甲酸(0.5 g，2.074 mmol)、1-羟基苯并三唑(0.364 g，2.70 mmol)、EDC (0.517 g，2.70 mmol)和三乙胺(0.867 mL，6.22 mmol)在DMF(8 mL)中的混合物中加入碳酸铵(0.239 g，2.489 mmol)。将反应混合物在rt下在氮气氛下搅拌过夜。反应混合物用水(40 mL)稀释并用EtOAc(2 x 50 mL)萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物。粗物质用石油醚研磨并过滤。将固体在真空下干燥以得到呈米白色固体状的1-(3-溴苯基)环丙烷甲酰胺 (0.4 g，1.666 mmol，80%收率)。MS (ESI) [M+H]⁺：241.0。

中间体4

1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺的制备

向中间体4a (200 mg，0.833 mmol)、双(频那醇合)二硼(275 mg，1.083 mmol)和乙酸钾(245 mg，2.50 mmol)在二噁烷 (5 mL)中的混合物中加入dppF(23.09 mg，0.042 mmol)和PdCl2(dppf) (30.5 mg，0.042 mmol)。将反应混合物在85 ℃下在氮气氛下搅拌12 h。将反应混合物冷却至rt，用水(30 mL)稀释并用EtOAc(2 x 25 mL)萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物。粗固体用己烷(20 mL)中的10% EtOAc洗涤，过滤，并在真空下干燥以得到呈米白色固体状的1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺 (150 mg，0.522 mmol，62.7%收率)。MS (ESI) [M+H]⁺：288.1。

中间体5

2-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷

中间体5a

(3-溴苯基)(环丙基)硫烷的制备

在氮气氛下向叔丁醇钾(0.36 g，2.9 mmol)在DMSO(12 mL)中的冷却的(0 ℃)溶液中加入3-溴苯硫酚(0.50 g，2.6 mmol)并将反应混合物搅拌15 min。滴加环丙基溴(0.96 g，7.8 mmol)在DMSO(1.0 mL)中的溶液。使反应混合物升温至rt，随后加热至80 ℃并保持48 hrs。将反应混合物冷却至rt并用冷水(10 mL)和EtOAc(10 mL)稀释。分离各层并将水层用EtOAc(20 mL x 2)萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到标题化合物(0.40 g，66%收率)。MS (ESI) 230.1 [M+H]⁺。

中间体5使用类似于中间体1的程序从中间体5a制备。MS (ESI) 309.1 [M+H]⁺。

中间体6

2-(3-((二氟甲基)磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷

中间体6a

(3-溴苯基)(二氟甲基)硫烷的制备

将3-溴苯硫酚(0.50 g，2.6 mmol)、碳酸钾(0.73 g，5.3 mmol)和二氟氯乙酸钠(0.81 g，5.3 mmol)在DMF(4.5 mL)和水(0.50 mL)中的溶液加热至130 ℃并保持1 hr。将反应混合物冷却至rt并用乙醚 (25 mL)稀释。有机溶液用柠檬酸溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩以得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱使用EtOAc ：Hx (2:8)作为洗脱液进行纯化以得到标题化合物(0.60 g，95%收率)。MS (ESI) 239.8 [M+H]⁺。

中间体6使用类似于中间体1的程序从中间体6a制备。MS (ESI) 319.1 [M+H]⁺。

中间体7

(2-氯-6-(甲磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)甲醇

中间体7可通过上述类似化学从市售2-氯-6-氟苯甲醛制备；然而，使用[Ir(OMe)(COD)]2的铱硼化(iridium borylation)可用于在羟甲基取代基的对位安装硼酸酯。

中间体8

2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)丙酰胺

中间体8a

2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈的制备

向装有U形管(用于氮气氛)和隔片的干燥的1 L双颈圆底烧瓶中加入2-(3-溴苯基)乙腈(25 g，128 mmol)。加入THF(350 mL)并将反应溶液冷却至0 ℃。然后将NaH (18.36 g，383 mmol)分批(每次5g)加入到反应混合物中。将反应混合物在0 ℃下搅拌2 h。在0 ℃下通过加料漏斗滴加MeI (39.9 mL，638 mmol)并将混合物在0 ℃下搅拌0.5 h，然后升温至rt。在rt下3 h后，基于TLC确定起始原料消耗完全。在-10 ℃下用冰冷的水(400 mL)淬灭反应混合物。水相用EtOAc(3 x 250 mL)萃取。有机层用盐水(1 x 200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗棕色产物。该物质通过combiflash使用120 g硅胶柱并用石油醚中的高达10% EtOAc作为洗脱液洗脱进行纯化以得到呈澄清液体状的2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈 (16.1 g，71.8 mmol，56.3%收率)。

¹H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.60 (m，1 H) 7.44 (m，2 H) 7.24 - 7.29 (m，1 H) 1.72 (s，6 H)。

中间体8b

2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺的制备

在rt下向2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈 (870 mg，3.88 mmol)中滴加H2SO4 (2.1 mL，39.4 mmol)并将反应混合物在rt下搅拌过夜。将冰冷的水(15 mL)滴加到反应混合物中，并将混合物搅拌5 min。将反应混合物过滤，并用冷水洗涤直至洗出液变为中性。固体也用石油醚(3 x 20 mL)洗涤，并在高真空下干燥以获得呈白色无定形固体状的2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺 (500 mg，2.065 mmol，53.2%收率)。¹H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.49 (m，1 H) 7.43 (dt，J=7.53，1.51 Hz，1 H) 7.28 - 7.36 (m，2 H) 6.92 - 7.02 (m，2 H) 1.43 (s，6 H)。

中间体8

2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)丙酰胺的制备

在rt下2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺 (5 g，20.65 mmol)、双(频那醇合)二硼(6.29 g，24.78 mmol)和乙酸钾(6.08 g，62.0 mmol)在DME(95 mL)中的悬浮液用氮气吹扫20分钟，随后加入PdCl2(dppf) (0.453 g，0.620 mmol)并用氮气吹扫10 min。将反应混合物在100 ℃下加热1 h，并通过TLC确定起始原料耗尽。将反应混合物冷却至rt，通过硅藻土床过滤，并用EtOAc(3 x 50 mL)洗涤。将滤液浓缩以得到棕色胶状固体，其通过combiflash使用120 g硅胶柱、用石油醚中的60% EtOAc 作为洗脱液洗脱来进行纯化以得到呈白色结晶固体状的中间体8 (2.2 g，7.61 mmol，36.8%收率)。

¹H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.64 (s，1 H)，7.53 (dt，J=7.22，1.04 Hz，1 H)，7.49 (ddd，J=7.84，2.07，1.38 Hz，1 H)，7.32 - 7.37 (m，1 H)，6.90 (d，J=17.32 Hz，2 H)，1.43 (s，6 H)，1.31 (s，12 H)。

中间体9

2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛

中间体9a

4-溴-2-(2-甲基烯丙基)苯酚

向4-溴苯酚(300 mg，1.7 mmol)在丙酮(7 mL)中的溶液中加入 K2CO3 (1.2 g，8.7 mmol)和3-溴-2-甲基丙烯 (192 mL，1.91 mmol)。将反应混合物回流过夜。将所得混合物冷却至环境温度，然后用CH2Cl2稀释。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩以得到1-溴-4-(2-甲基-烯丙氧基)苯(392 mg)，其直接用于下一步骤。1H NMR (CDCl3，300 MHz) δppm 7.36 (t，1H，J=2.7 Hz)，7.33 (t，1H，J=2.8 Hz)，6.80 (t,1H，J=2.8 Hz)，6.77 (t，1H，J= 2.7 Hz)，5.06 (br s，1H)，4.98 (br s,1H)，4.38 (s，2H)，1.80 (s，3H)。

将1-溴-4-(2-甲基烯丙氧基)苯(260 mg，1.1 mmol)在DMF(7 mL)中的溶液回流过夜。冷却至环境温度并用Et2O稀释后，有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/n-己烷= 1:3)纯化以得到4-溴-2-(2-甲基烯丙基)苯酚 (221 mg，87%)。1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ ppm 7.08–7.18 (m，2H)，6.63 (d，1H，J=9.2 Hz)，5.79 (s，1H)，4.82 (s，1H)，4.72 (s，1H)，3.23(s，2H)，1.64 (s，3H)。

中间体9

2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛

向苯酚9a (120 mg，0.53 mmol)在DCM(5 mL)中的溶液中加入I2 (27 mg，0.11 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12 h，然后通过加入饱和Na2S2O3水溶液淬灭并用CH2Cl2稀释。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/n-己烷= 1:3)纯化以得到5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(96 mg)。1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ ppm 7.18–7.27 (m，2H)，6.63 (d，1H，J= 8.4 Hz)，3.00 (s，2H)，1.48 (s，6H)。

在-78 ℃ 下向5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(170 mg，0.75 mmol)在THF(4 mL)中的溶液中滴加t-BuLi (1.7 M在己烷中，885 mL)，然后升温至0 ℃。向反应混合物中加入DMF(64 mL，0.83 mmol)，然后将反应混合物在0 ℃下搅拌30 min，随后用Et2O稀释。有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(EtOAc/n-己烷= 1:3)纯化以得到2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛(114 mg)。1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ ppm 9.77 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.64 (d，1H，J = 8.3 Hz)，6.80 (d，1H，J= 8.3 Hz)，3.02 (s，2H)，1.48 (s，6H)。

实施例

本发明化合物的制备

方案1

(a) SnCl2·2H2O，EtOH，回流；(b) NaNO2；NaN3，TFA/HCl，0 ℃ – rt；(c) Cp*RuCl(cod)，THF；(d) 甲苯，回流；(e) K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80 ℃；(f) SOCl2，CHCl3；(g) TMS-重氮甲烷，ACN /THF；(h) Aq. HBr，HOAc；(i) PPh3，甲苯；(j) NaOH，H2O / CHCl3。

本发明的特定实施方案包含方案1中显示的一般结构 1-05所例示的化合物。通常，1-05型结构通过以2-甲基-4-三氟甲基咪唑与4-溴-1-氟-2-硝基苯的SNAr反应制备中间体(1-01)开始的方法制备(方案1)。可通过SnCl2·2H2O介导的硝基还原转换中间体(1-01)以提供相应的苯胺(1-02)。随后，将1-02在降低的温度下暴露于亚硝酸钠，随后暴露于叠氮化钠并升温，提供中间体叠氮化物(1-03)。然后通过在适当的末端炔(其中A可以为取代的苯基、杂芳基或烷基基团)存在下将叠氮化物(1-03)直接应用于催化量的Cp*RuCl(cod)获得(1-04)型三唑。或者，可使叠氮化物(1-03)与各种三苯基正膦试剂(1-09)反应以得到三唑(1-04)。最后，金属介导的交叉偶联反应，诸如与芳基硼酸或酯衍生物的Suzuki偶联反应用于附加取代的芳环以提供完全阐述的(elaborated)化合物(1-05)。当修改方案1中描述的步骤的顺序时，也可得到(1-05)型结构。

正膦(1-09)可从羧酸(1-05)制备，将其转化为酰基氯，随后用TMS-重氮甲烷将一个碳同系化(homologation)为酮1-07。可将酮1-07溴化以得到α-溴酮(1-06)。将溴化物(1-06)通过与三苯基膦反应，随后用碱诸如CH3Cl中的NaOH处理以两步转化为正膦(1-08)。

可进行本领域技术人员显而易见的R¹、R²和R³取代基的标准操作，以获取相应咪唑环的进一步的官能团多样性。可实施的转换包括但不限于氟化、氯化、酰胺制备、羰基还原。

实施例1

{4'-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-3-氟-5-(甲磺酰基)-3'-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基}甲醇

实施例1a

1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的制备

在500 mL圆底烧瓶中，将2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(9.50 g，63.3 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯(13.9 g，63.3 mmol)和K2CO3 (21.9 g，158 mmol)带入(brought up in) DMF(120 mL)中并在85 ℃下搅拌14 hrs。将反应倒入水(100 mL)中并用乙醚 (100 mL x 3)萃取。将合并的有机相真空浓缩，用Hx/EtOAc混合物再沉淀，并真空浓缩以得到标题化合物(16.3 g，46.3 mmol，73%收率)。MS (ESI) 352.3 [M+H]⁺。

实施例1b

5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺的制备

向装有冷凝器的1 L圆底烧瓶中加入实施例1a (30.0 g，85.7 mmol)、二水合氯化锡(II)(96.7g，429 mmol)和EtOH(300 mL)。使反应在回流下搅拌21 hr。将反应冷却至rt并通过加入溶于水中的NaOH(34.3 g，857 mmol)淬灭。然后再将反应加热至回流，并加入另一份NaOH(34.3 g，857 mmol)。回流1 h后，将反应冷却至rt，并将200 mL DCM加入到剧烈搅拌的混合物中。然后将该混合物转移到分液漏斗中并分离DCM层。然后再将水层用DCM(200 mL×2)萃取，合并DCM层并用水和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，在真空下蒸发溶剂以得到中间体5-溴-2-(甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺 (26.6 g，83.1 mmol)。

或者，实施例1b可如下制备：

向烘干的N2吹扫的Parr烧瓶中，加入实施例1a (16.3 g，46.3 mmol)和无水CH2Cl2(90 mL)，随后加入PtO2-水合物(490 mg，3 wt%)。将烧瓶连接至Parr 振荡氢化器(Shaker Hydrogenator)并抽真空/用50 psi H2回充三次。将最终的H2压力设定为60 psi并将反应混合物振摇4.5 hrs。大多数产物从溶液中析出，呈米白色固体状，将其从溶液中过滤以得到标题化合物(11.0 g，34.1 mmol)。将母液真空浓缩并将剩余粗产物通过SiO2柱色谱使用EtOAc和Hx的流动相梯度纯化以得到标题化合物(14.7 g，45.6 mmol，99%收率)。MS (ESI) 319，321 [M+H]⁺。

实施例1c

1-(2-叠氮基-4-溴苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的制备

在40 mL小瓶中，将实施例1b (1.90 g，5.94 mmol)溶于TFA (10.0 mL)和浓HCl(1.00 mL)，并冷却至0 ℃。将溶于最少量水的NaNO2 (820 mg，11.9 mmol)溶液滴加到小瓶中。使混合物在0 ℃下搅拌30 min后，滴加溶于最少量水的NaN3 (1.16 g，17.8 mmol)溶液。加入完成后，使混合物缓慢升温至rt。将混合物在rt下搅拌1 h后，小心地用饱和NaHCO3水溶液处理以中和溶液。该溶液用EtOAc萃取，并将萃取物用水和盐水洗涤。然后有机物经MgSO4干燥并真空浓缩以得到标题化合物(2.08 g，6.01 mmol)。

实施例1d

1-(2-叠氮基-4-溴苯基)-5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的制备

向40 mL小瓶中装入实施例1c (0.19 g，0.55 mmol)、DMA (5.0 mL)和NCS (0.15 g，1.1 mmol)并加热至80 ℃并保持24 h。然后将混合物冷却至rt，倒入1 M KOH中，并用乙醚萃取。然后乙醚层用1 M KOH、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(0.21 g，0.55 mmol)。

实施例1e

1-(5-溴-2-(5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑的制备

向40 mL小瓶中装入实施例1d (0.21 g，0.55 mmol)、干 THF(10 mL)和4-(三氟甲氧基)苯乙炔(0.13 mL，0.83 mmol)，然后使氩气穿过反应混合物鼓泡15 min。然后将Cp*RuCl(cod) (21 mg，0.055 mmol)加入到反应混合物中并使氩气穿过反应混合物再鼓泡5 min。使反应混合物搅拌3 days，然后蒸发溶剂并将残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(0.18 g，0.32 mmol)。

实施例1f

{4’-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-3-氟-5-(甲磺酰基)-3’-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基}甲醇的制备

向8 mL小瓶中装入实施例1e (58 mg，0.10 mmol)、DME(2.0 mL)和水(0.20 mL)。将该溶液用氩气喷射10 min，然后加入中间体1 (35 mg，0.11 mmol)、K2CO3 (42 mg，0.31 mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(4.0 mg，5.0 μmol)。使反应混合物在60 ℃下搅拌20 h。将反应倒入盐水中并用EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(42 mg，0.060 mmol，60%收率)。MS (ESI) 690.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm 8.22 (d，J = 1.1 Hz，1H)，8.14 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.98 (dd，J= 8.3，2.1 Hz，1H)，7.76 (s，1H)，7.72 (dd，J = 9.7，1.8 Hz，1H)，7.50 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.21 (d，J = 8.1 Hz，2H)，7.11 – 7.03 (m，2H)，5.13 (d，J = 1.6 Hz，2H)，4.88 (s，1H)，3.33 (s，3H)，1.84 (s，3H)。

实施例2

5-(4-氯苯基)-1-{4-[2-氯-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-3'-(甲磺酰基)联苯-3-基}-1H-1,2,3-三唑的制备

实施例2a

在50 mL圆底烧瓶中，将1-(2-叠氮基-4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(使用实施例1中描述的程序制备) (0.22 g，0.67 mmol)溶于DMA (15 mL)。加入NCS (88 mg，0.67 mmol)并将反应混合物加热至100 ℃。通过LCMS监测反应。1 hr后，观察到起始原料与产物的比例为1:1。再加入180 mg NCS并将混合物加热1 h。重复该操作两次。将反应混合物倒入水中并在EtOAc中萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到标题产物，其不经进一步纯化即用于后续化学，(250 mg，0.67 mmol)。MS (ESI) 365，367 [M+H]⁺。

实施例2使用实施例1中描述的类似程序从实施例2a制备。MS (ES) 578 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.29 (s，1H)，8.20 (dd，J = 5.1，2.0 Hz，1H)，8.08 (d，J = 7.8 Hz，1H)，8.06 – 7.93 (m，2H)，7.85 – 7.74 (m，2H)，7.63 – 7.50 (m，1H)，7.34 – 7.27 (m，2H)，6.88 (t，J = 8.1 Hz，2H)，6.79 (s，1H)，3.16 (s，3H)。

实施例3

2-甲基-1-[3’-(甲磺酰基)-3-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

实施例3a

1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯的制备

向1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(通过实施例1a中描述的类似程序从2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛制备)(5.94 g，19.2 mmol)在MeOH(100 mL)和AcOH(1.64 mL，28.7 mmol)中的溶液中加入NaCN(4.69 g，95.8 mmol)、CHCl3(80.0 mL)和MnO2(33.3 g，383 mmol)。在rt下搅拌3 h后，反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。大部分挥发物消失后，用饱和NaHCO3水溶液使剩余溶液成碱性并用DCM(× 3)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩以得到粗标题化合物(6.19 g，20.0 mmol)。

实施例3b

2-甲基-1-(3’-(甲磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸的制备

2-甲基-1-(3’-(甲磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯遵循实施例1b、1e和1f中描述的程序从实施例3a制备。

将 2-甲基-1-(3’-(甲磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.47 g，0.77 mmol)和KOH(1 M，2.0 mL)在THF(20 mL)中的溶液在rt下搅拌6 h。反应溶液用HCl(1 M)酸化，然后用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用H2O、随后盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩以得到标题化合物(0.36 g，0.62 mmol)。

实施例3c

2-甲基-1-[3’-(甲磺酰基)-3-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备

向实施例3b(63.0 mg，0.11 mmol)在DCM(2.0 mL)中的溶液中，加入2,2,2-三氟乙胺(0.010 mL，0.12 mmol)、Et3N(0.050 mL，0.32 mmol)和PyBOP(62 mg，0.12 mmol)。搅拌16 h后，反应混合物用EtOAc稀释，并相继用1 M HCl、H2O、1 M KOH、H2O和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。所得残留物通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(40 mg，0.060 mmol，55%收率)。MS (ESI) 665.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm 8.95 – 8.58 (m，1H)，8.24 (s，1H)，8.08 – 8.09 (m，2H)，8.03. (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.92 (d，J= 7.4 Hz，1H)，7.83. (s，1H)，7.78 (dd，J = 8.8，6.7 Hz，1H)，7.57 (s，1H)，7.23 (s，2H)，7.07 (d，J = 7.0 Hz，2H)，6.85 (s，1H)，4.03 (dd，J = 15.5，9.0 Hz，2H)，3.15 (s，3H)，2.10 (s，3H)。

实施例4

5-[4-(氟甲基)苯基]-1-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1H-1,2,3-三唑

实施例4a

4-(羟甲基)苯甲酸甲酯的制备

向装有热电偶探头的1 L三颈圆底烧瓶中加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(16.6 g，100 mmol)和EtOH(250 mL)。将溶液在冰浴中冷却并在保持内部温度低于 5 ℃的情况下经30 min分批加入NaBH4(1.17 g，31.0 mmol)。搅拌1 hr后，通过加入少量丙酮，随后加入AcOH(10 mL)淬灭反应。然后使反应混合物升温至rt，并搅拌16 hrs。淬灭的反应混合物用H2O稀释并通过小心地加入固体Na2CO3而成碱性。将混合物真空浓缩以除去大多数EtOH。所得残留物用EtOAc和额外的H2O稀释。分离各层并将碱性水层进一步用EtOAc(3 x)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物(16.5 g，99.4 mmol，99%收率)。MS (ESI) 166 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 8.00 (d，J = 8.3 Hz，2H)，7.41 (d，J = 8.5 Hz，2H)，4.74 (s，2H)，3.90 (s，3H)，2.34 (s，1H)。

实施例4b

4-(氟甲基)苯甲酸甲酯的制备

向1 L圆底烧瓶中加入实施例4a(10.4 g，62.6 mmol)和CH2Cl2(250 mL)。将所得溶液在冰浴中冷却并滴加DAST(12.5 mL，95.4 mmol)。在0 ℃下搅拌几分钟后，除去冰浴并使反应混合物升温至rt。在rt下90 min后，将反应混合物在冰浴中冷却并通过在剧烈搅拌下加入NaHCO3溶液小心地淬灭。升温至rt并静置16 hrs后，分离各层并将碱性水层进一步用CH2Cl2(3 x)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到深棕色油状物。粗产物通过300 g硅胶柱上的色谱，用100% Hx至100% EtOAc的梯度洗脱进行纯化以得到呈棕色油状的标题化合物(4.03 g，24.0 mmol，38%收率)。MS (ESI) 168 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 8.07 (d，J = 7.9 Hz，2H)，7.43 (d，J = 7.8 Hz，2H)，5.45 (d，J(H-F) = 47.2 Hz，2H)，3.93 (s，3H)。

实施例4c

4-(氟甲基)苯甲酸的制备

向实施例4b(4.0 g，24 mmol)在MeOH(100 mL)中的溶液中加入水(10 mL，50 mmol)中的20%(w/v) NaOH。在rt下搅拌16 hrs后，通过加入AcOH(2.0 mL)淬灭反应，并真空浓缩以得到米白色糊状物。将该糊状物溶于最少量的MeOH，并加入20%(w/v) NaOH以得到棕色溶液。将该棕色溶液缓慢加入到 20 mL浓HCl在200 mL冰水中的剧烈搅拌的溶液中。将所得悬浮液过滤，并将所得固体用冷水洗涤，在过滤器上干燥，然后在真空下干燥以得到呈米色粉末状的标题化合物(3.2 g，21 mmol，87%收率)。¹H NMR (400 MHz，DMSO) δ ppm 7.97 (d，J = 7.6 Hz，2H)，7.51 (d，J = 7.0 Hz，2H)，5.50 (d，J(H-F) = 47.2 Hz，2H)。

实施例4d

2-溴-1-(4-(氟甲基)苯基)乙酮的制备

向250 mL圆底烧瓶中加入实施例4c(3.2 g，21 mmol)和CH2Cl2(80 mL)。所得溶液用草酰氯(3.0 mL，34 mmol)处理，随后加入几滴DMF。在rt下搅拌64 hrs后，将棕色溶液真空浓缩以得到呈棕色油状的中间体4-(氟甲基)苯甲酰氯。将粗中间体溶于THF(30 mL)和MeCN(30 mL)的混合物，并将所得溶液在冰浴中冷却。将冷溶液搅拌并用三甲基硅烷基重氮甲烷溶液(乙醚中的20 mL 2.0 M溶液，40 mmol)逐滴处理。在0 ℃下搅拌1 hr后，将溶液真空浓缩以得到深色固体。将该固体溶于AcOH(20 mL)，在冰浴中冷却并用48% HBr水溶液(剧烈放出气体)逐滴处理。在0 ℃下搅拌2 hrs后，将反应混合物小心地加入到Na2CO3在冰水中的搅拌悬浮液中(剧烈放出气体)。碱性混合物用EtOAc稀释并转移到分液漏斗中。分离各层并将碱性水层再用EtOAc(3 x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈深棕色油状的标题化合物，其不经纯化即用于下一步骤(5.1 g，21 mmol)。MS (ESI) 230，232 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 8.01 (d，J = 7.7 Hz，2H)，7.49 (d，J = 8.0 Hz，2H)，5.47 (d，J(H-F) = 47.0 Hz，2H)，4.45 (s，2H)。

实施例4e

(2-(4-(氟甲基)苯基)-2-氧代乙基)三苯基溴化膦的制备

向实施例4d(5.1 g，21 mol)在MeCN(30 mL)中的溶液中加入三苯基膦(5.4 g，21 mmol)以得到淡棕色溶液。在rt下搅拌16 hrs后，将反应混合物真空浓缩以得到呈深色浆状的标题化合物。该粗盐不经纯化即用于形成正膦。MS (ESI)：413.1 [M+H]⁺ (对于膦阳离子)。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 7.97 (d，J = 8.1 Hz，2H)，7.77 – 7.61 (m，9H)，7.54 (td，J = 7.7，3.4 Hz，6H)，7.45 (d，J = 7.9 Hz，2H)，5.44 (d，J(H-F) = 47.2 Hz，2H)，2.61 (s，2H)。

实施例4f

1-(4-(氟甲基)苯基)-2-(三苯基亚正膦基)乙酮的制备

向实施例4e(3.6 g，7.4 mmol)在CH2Cl2(15 mL)中的溶液中加入20%(w/v) NaOH水溶液。将所得混合物在rt下剧烈搅拌2 hrs，然后分离各层并将碱性水层用CH2Cl2(3 x)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到呈深色浆状的标题化合物。该粗正膦不经纯化即用于后续步骤中。

实施例4g

5-(4-(氟甲基)苯基)-1-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-3'-(甲磺酰基)联苯-3-基)-1H-1,2,3-三唑的制备

向5 mL微波反应小瓶中加入1-(3-叠氮基-3'-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(通过实施例1中描述的类似程序制备)(75 mg，0.18 mmol)、实施例4F(380 mg，0.93 mmol)、K2CO3(120 mg，0.87 mmol)和甲苯(2.0 mL)。将所得混合物在微波反应器中在100 ℃下加热30 min。反应不完全并将反应小瓶在120 ℃下在微波反应器中再加热1 hr。冷却至rt后，将反应混合物过滤并真空浓缩以得到棕色固体。粗产物通过25 g硅胶柱上的色谱用100% Hx至100% EtOAc的梯度洗脱进行纯化以得到部分纯化的产物，其进一步通过制备型HPLC纯化以得到呈澄清无色油状的标题化合物(17 mg，0.031 mmol，17%收率)。MS (ESI) 556.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 8.31 (t，J = 1.7 Hz，1H)，8.24 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.10 – 8.02 (m，2H)，7.96 (dd，J = 8.3，2.1 Hz，1H)，7.83 – 7.76 (m，2H)，7.43 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.33 (d，J = 7.1 Hz，2H)，6.96 (d，J = 7.7 Hz，2H)，6.23 (s，1H)，5.37 (d，J(H-F) = 47.2 Hz，2H)，3.16 (s，3H)，1.66 (s，3H)。

实施例5

5-[4-(二氟甲基)苯基]-1-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1H-1,2,3-三唑

实施例5a

4-(二氟甲基)苯甲酸甲酯的制备

向4-甲酰基苯甲酸甲酯(9.0 g，55 mmol)在CH2Cl2(250 mL)中的冷却的(0 ℃)溶液中滴加DAST(11 mL，84 mmol)。搅拌2 hrs后，除去冷却浴并使反应混合物升温至rt。在rt下6 hrs后，通过GC/MS分析判断反应不完全。反应混合物再用DAST(4.4 mL，33 mmol)处理。在rt下搅拌16 hrs后，将混合物倒至冰上来淬灭反应。通过在剧烈搅拌下小心地加入固体Na2CO3使水层变成碱性。分离各层并再用CH2Cl2(3 x)萃取碱性水溶液。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到呈棕色固体状的标题化合物。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 8.13 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.59 (d，J= 8.2 Hz，2H)，6.69 (t，J(H-F) = 56.1 Hz，1H)，3.95 (s，3H)。

实施例5通过实施例4中描述的程序从实施例5a制备。MS (ESI)：574.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.31 (t，J = 1.7 Hz，1H)，8.25 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.06 (m，2H)，7.97 (dd，J = 8.3，2.1 Hz，1H)，7.84 – 7.76 (m，2H)，7.46 (m，3H)，7.03 (d，J = 8.1 Hz，2H)，6.63 (t，J(H-F) = 56.0 Hz，1H)，6.22 (s，1H)，3.16 (s，3H)，1.64 (s，3H)。

实施例6

1-(4-(4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑

实施例6a

1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑的制备

向1-(4-溴-2-硝基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(通过实施例1a中描述的类似程序从2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛制备)(7.2 g，23 mmol)在CH2Cl2(84 mL)中的冷却的(0 ℃)溶液中滴加DAST(6.0 mL，46 mmol)。10 min后，除去冰浴并使反应升温至rt。在rt下搅拌20 hrs后，GC/MS分析显示剩余未反应的醛。然后将反应混合物加热至40 ℃并保持2 hrs，此时仍有未反应的醛存在。加入另一份DAST(2.0 mL，15 mmol)，在40 ℃下1 hr后，停止加热。冷却的反应通过加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液小心地淬灭。将所得深色悬浮液过滤以除去不溶物并将滤液转移到分液漏斗中。分离各层并将水层用EtOAc(3 x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗深色油状物。粗物质通过160 g硅胶上的快速色谱用100% CH2Cl2至50% MeCN/CH2Cl2的梯度洗脱进行纯化以得到呈深色固体状的标题化合物(4.2 g，13 mmol，57%收率)。MS (ESI) 331，333 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.26 (d，J = 2.2 Hz，1H)，7.92 (dd，J = 8.4，2.2 Hz，1H)，7.34 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.13 (t，J = 2.1 Hz，1H)，6.67 (t，J(H-F) = 55.8 Hz，1H)，2.23 (s，3H)。

实施例6b

5-溴-2-(4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的制备

向玻璃Parr耐压瓶中装入实施例6a(5.5 g，17 mmol)、EtOH(50 mL)和Degussa XBV/W氢化催化剂(3% Pt / 0.6% V于碳上)(890 mg，16重量%)。将黑色悬浮液在Parr振荡氢化器上在69 psi氢气压力下振摇3 hrs。此时反应不完全。然后将反应瓶在70 psi氢气压力下振摇，同时加热至50 ℃。16 hrs后，反应仍不完全，其中MS中可见中间体羟胺。反应再用 600 mg氢化催化剂处理，并在70 psi氢气压力下在60 ℃下振摇。再20 hrs后，反应完全，其中看不见MS中存在中间体羟胺的迹象。将反应悬浮液冷却，并通过硅藻土垫过滤。该垫用EtOH充分洗涤并将滤液真空浓缩以得到呈黄色固体状的标题化合物(5.0 g，17 mmol，99%收率)。MS (ESI) 302，304 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.13 (t，J = 2.1 Hz，1H)，7.02 (d，J = 1.8 Hz，1H)，6.96 – 6.89 (m，2H)，6.66 (t，J(H-F) = 55.8 Hz，1H)，3.76 (s，2H)，2.24 (s，3H)。

实施例6c

1-(5-溴-2-(4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑的制备

向50 mL圆底烧瓶中放入1-(2-叠氮基-4-溴苯基(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑(通过实施例1c中描述的类似程序从实施例6b制备)(470 mg，1.4 mmol)、三苯基亚正膦基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(690 mg，1.5 mmol) (通过类似于实施例4d、4e和4f中描述的程序从4-(三氟甲氧基)苯甲酸制备)和甲苯(12 mL)。将金色溶液在回流下加热6 hrs，然后在rt下搅拌过夜。反应混合物用少量4-溴苯甲醛处理并加热至回流并保持1 hr以消耗剩余的三苯基亚正膦基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮。将反应混合物真空浓缩以得到棕色-橙色油状物。该粗物质通过40 g硅胶上的快速色谱用0 - 100% EtOAc/Hx的梯度洗脱进行纯化以得到标题化合物(660 mg，1.3 mmol，90%收率)。MS (ESI) 514，516 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 8.15 (d，J = 2.2 Hz，1H)，7.85 (dd，J = 8.5，2.2 Hz，1H)，7.72 (s，1H)，7.20 (m，3H)，6.99 – 6.91 (m，2H)，6.40 (t，J = 55.4 Hz，1H)，6.13 (s，1H)，1.59 (s，3H)。

实施例6使用类似于实施例1f中描述的程序(除了将反应在120 ℃下微波加热20 min以外)从实施例6c和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备。MS (ESI) 590.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 8.32 (s，1H)，8.23 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.06 (m，2H)，7.96 (dd，J = 8.3，2.1 Hz，1H)，7.83 – 7.73 (m，2H)，7.44 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.18 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.97 (d，J = 8.7 Hz，2H)，6.43 (t，J(H-F) = 55.5 Hz，1H)，6.19 (s，1H)，3.16 (s，3H)，1.65 (s，3H)。

方案2

(a) Cs2CO3，DMF；(b) NaN3，DMSO；(c) 甲苯，80 ℃；(d) SnCl2.2H2O，EtOH；(e) tBuONO，CuBr2，ACN；(f) PdCl2dppf，K2CO3，DME，H2O；(g) R¹CN，二噁烷中的4M HCl，pTSA；(h) R³COCH2Br，NaHCO3，THF；(i) 甲苯，pTSA。

本发明的其它化合物由含有R⁵所代表的各种取代基基团的一般结构(2-07)所例示(方案2)。使取代的咪唑与2,3-二氟-5-硝基苯衍生物(2-01)在DMF中的Cs2CO3存在下进行SNAr反应以得到硝基苯基咪唑(2-02)。通过与NaN3在DMSO中反应将芳基氟(2-02)转化为叠氮化物(2-03)。使正膦衍生物(1-09)与叠氮化物(2-03)反应以得到三唑(2-04)。硝基苯基 (2-04)用SnCl2-2H2O在EtOH中还原为苯胺(2-05)。通过与 t-BuONO和CuBr2在ACN中反应将苯胺咪唑(2-05)转化为溴化物(2-06)。芳基溴(2-06)与芳基硼酸或酯衍生物之间的Suzuki偶联产生最终的三唑产物(2-07)。

或者，结构的R⁵处含有取代基的化合物诸如2-07可从苯胺(2-08)制备，其与R¹CN在HCl和pTSA存在下反应以得到脒(2-09)。脒(2-09)用α-溴酮烷基化以提供2-10。酮亚胺(2-10)在催化量的pTSA存在下环化以形成咪唑(2-11)。然后可通过方案1中显示和实施例1中描述的类似步骤将硝基苯基溴(2-11)转化为最终的三唑产物(2-07)。

实施例7

1-(5-氯-3'-(甲磺酰基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)联苯-3-基)-5-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑

实施例7a

1-(2-氯-6-氟-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的制备

将4-(三氟甲基)-1H-咪唑(2.20 g，27.1 mmol)、1-氯-2,3-二氟-5-硝基苯(5.00 g，25.8 mmol)和Cs2CO3 (25.0 g，77.4 mmol)带入DMF(50.0 mL)中并在70 ℃下搅拌2 hrs。将反应混合物倒入水(100 mL)中并用EtOAc(100 mL x 3)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗产物(7.80 g，25.2 mmol，98%收率)。MS (ESI) 310 [M+H]⁺。

实施例7b

1-(2-叠氮基-6-氯-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的制备

将实施例7a(3.70 g，11.9 mmol)和NaN3(850 mg，13.1 mmol)带入DMSO(50 mL)中并在100 ℃下搅拌1 hr。将反应混合物倒入水(50 mL)中并用EtOAc(50 mL x 2)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤到圆底烧瓶中并真空浓缩以得到呈粗棕色油状的标题化合物(3.10 g，9.32 mmol，78%收率)。MS (ESI) 333 [M+H]⁺。

实施例7c

1-(3-氯-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑的制备

将1-(4-氯苯基)-2-(三苯基亚正膦基)乙酮(通过类似于实施例4d、4e和4f中描述的程序从4-氯苯甲酸制备)(2.00 g，4.96 mmol)和实施例7b(1.50 g，4.50 mmol)在无水甲苯(30 mL)中的溶液加热至回流并保持1 hr。在真空下从反应中除去溶剂并将粗残留物通过25 g SiO2柱色谱使用20 - 80% EtOAc/Hx的流动相梯度纯化以得到标题化合物(1.30 g，2.77 mmol，62%收率)。MS (ESI) 470 [M+H]⁺。

实施例7d

3-氯-5-(5-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯胺的制备

将实施例7c(1.30 g，2.77 mmol)和SnCl2-2H2O(2.50 g，110 mmol)在EtOH(30 mL)中的溶液加热至80 ℃并保持1 hr。向该溶液中加入 NaOH(1M，40 mL)并将反应混合物在80 ℃下搅拌10 min。反应混合物通过硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。分离各层并将水层用CH2Cl2萃取。合并的有机物用水(50 mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈淡橙色固体状的标题化合物(700 mg，1.59 mmol，58%收率)。MS (ESI) 440 [M+H]⁺。

实施例7e

1-(5-溴-3-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑的制备

在0 ℃下向CuBr2(430 mg，1.92 mmol)和t-BuONO(320 μL，2.70 mmol)在无水MeCN(20 mL)中的溶液中加入实施例7d(700 mg，1.60 mmol)并将混合物在rt下搅拌1 hr。将混合物倒入冰冷的1M HCl(30 mL)中并分离各层。水层用DCM(40 mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物(400 mg，0.795 mmol，50%收率)。MS (ESI) 501，503 [M+H]⁺。

实施例7使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例7e和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备。MS (ESI) 579 [M+H]+。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.28 (s，1H)，8.17 – 8.04 (m，3H)，8.01 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.81 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.76 (s，1H)，7.34 (dd，J = 8.7，2.1 Hz，2H)，6.87 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.86 – 6.75 (m，1H)，6.52 (m，1H)，3.15 (s，3H)。¹⁹F NMR (376 MHz，CDCl3) δ -63.24 (d，J = 15.3 Hz，3F)。

实施例8

5-(2,4-二氯苯基)-1-{5-氟-3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1H-1,2,3-三唑

实施例8a

(Z)-N'-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)乙脒的制备

在高压密封烧瓶中，将4-溴-2-氟-6-硝基苯胺(10.0 g，42.5 mmol)带入二噁烷 (50 mL)和pTSA(50.0 mg)中的4M HCl中。将反应溶液加热至100 ℃并保持2天。在真空下除去溶剂并将粗残留物通过160 g SiO2柱色谱使用流动相DCM中的10% MeOH/1% NH2OH纯化以得到标题化合物(11.0 g，39.8 mmol，94%收率)。MS (ESI) 275，277 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，DMSO) δ ppm 7.98 (t，J = 2.1 Hz，1H)，7.76 (dd，J = 10.8，2.3 Hz，1H)，7.46 (s，2H)，2.51 (s，3H)。

实施例8b

(Z)-N'-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-N-(3,3,3-三氟-2-氧代丙基)乙脒的制备

将实施例8a(5.40 g，19.6 mmol)、NaHCO3(5.00 g，58.8 mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(4.10 mL，39.2 mmol)在THF(50 mL)中的溶液加热至80 ℃并保持40 min。在真空下除去溶剂并将粗残留物通过80 g SiO2柱色谱使用30 - 100% EtOAc/Hx的流动相梯度纯化以得到标题化合物(3.20 g，8.29 mmol，44%收率)。MS (ESI) 385，387 [M+H]⁺。

实施例8c

1-(4-溴-2-氟-6-硝基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的制备

将实施例8b(3.20 g，8.29 mmol)和pTSA(50 mg)在甲苯(30 mL)中的溶液加热至回流过夜。在真空下从反应中除去溶剂并将粗残留物通过50 g SiO2柱色谱使用10 - 30% EtOAc/Hx的流动相梯度纯化以得到标题化合物(1.60 g，4.35 mmol，52%收率)。MS (ESI) 367，369 [M+H]⁺。

实施例8通过类似于实施例1中描述的程序从实施例8c制备。MS (ESI) 610，612 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ ppm 8.22 (s，1H)，8.09 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.96 (m，2H)，7.89 – 7.69 (m，3H)，7.45 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.2 (m，1H)，6.72 (d，J = 8.3 Hz，1H)，6.49 (s，1H)，3.15 (s，3H)，1.76 (s，3H)。

实施例9

(3-氟-3'-{5-[1-(4-甲基苯基)乙基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-5-(甲磺酰基)-4'-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-4-基)甲醇

实施例9a

3-(对甲苯基)-1-(三苯基亚正膦基)丁-2-酮的制备

将1-溴-3-对甲苯基丁-2-酮(使用实施例4d中描述的类似程序从2-对甲苯基丙酸制备)(4.09 g，17.0 mmol)和PPh3(4.45 g，17.0 mmol)在无水甲苯(25 mL)中的溶液加热至80 ℃并保持40 min。将溶液冷却至rt，并从溶液中过滤所得的白色沉淀以得到膦盐。将粗膦盐带入CHCl3(20 mL)和NaOH水溶液(816 mg，20.4 mmol，10 mL)中，并将反应混合物在rt下搅拌2 hrs。分离各层并将有机层用水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤到圆底烧瓶中并真空浓缩以得到粗内鎓盐(3.51 g，8.31 mmol，49%收率)。MS (ESI) 423.3 [M+H]⁺。

实施例9b

1-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(1-对甲苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑的制备

将实施例9a(858 mg，2.03 mmol)和实施例1c(700 mg，2.03 mmol)在无水甲苯(20 mL)中的溶液加热至回流并保持2.5 hrs。在真空下从反应中除去溶剂并将粗残留物通过25 g SiO2柱色谱使用0 - 55% EtOAc/Hx的流动相梯度纯化以得到标题化合物(404 mg，0.824 mmol，41%收率)。MS (ESI) 490.3 [M+H]⁺。

实施例9使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例9b和中间体1制备。MS (ESI) 614.2 [M+H]⁺。

实施例10

(4-氯苯基)(1-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮

实施例10a

正膦的制备

向1-(4-氯苯基)丙烷-1,2-二酮(4.63 g，25.3 mmol)在CHCl3(25.0 mL)和HOAc (1.00 mL)中的溶液中，滴加CHCl3(5.0 mL)中的Br2(1.30 mL，25.3 mmol)。将反应混合物在55 ℃下搅拌1 hr，直至红色Br2耗尽。有机溶液用水(25 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤到圆底烧瓶中并真空浓缩以得到粗3-溴-1-(4-氯苯基)丙烷-1,2-二酮(5.31 g，20.3 mmol，80%收率)。将粗二酮(5.31 g，20.3 mmol)带入无水甲苯(40.0 mL)中并向其中加入PPh3(5.32 g，20.3 mmol)。将混合物在回流下搅拌40 min。将溶液在冰浴中冷却，并从溶液中过滤所得的固体黑色盐以得到膦盐。MS (ESI) 443.4 [M+H]⁺ 465.3 [M+Na]⁺。

将粗膦盐带入CHCl3(25.0 mL)和NaOH水溶液(1.00 g，25.0 mmol，15.0 mL)中，并将反应混合物在rt下搅拌2 hrs。分离各层，有机层用水(25 mL)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤到圆底烧瓶中并真空浓缩以得到粗内鎓盐(5.84 g，13.2 mmol，65%收率)。

实施例10b

(1-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)(4-氯苯基)甲酮的制备

将实施例10a(1.32 g，2.98 mmol)和实施例1c(1.03 g，2.98 mmol)在无水甲苯(30.0 mL)中的溶液加热至回流并保持2.5 hrs。在真空下从反应中除去溶剂并将粗残留物通过40 g SiO2柱色谱使用0 - 50% EtOAc/Hx的流动相梯度纯化以得到标题化合物(849 mg，1.66 mmol，56%收率)。MS (ESI) 510.1 [M+H]⁺。

实施例10c

(4-氯苯基)(1-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酮的制备

将实施例10b (420 mg，0.822 mmol)、3-(甲磺酰基)苯基硼酸(172 mg，0.864 mmol)、K2CO3 (341 mg，2.47 mmol)和Pd(PPh3)4 (95.0 mg，82.2 μmol)在DME(20.0 mL)和水(4.00 mL)中的溶液加热至85℃并保持1 hr。冷却的反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(80 mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤到圆底烧瓶中并真空浓缩。粗物质通过25 g SiO2柱色谱使用0 - 85% EtOAc/Hx的流动相梯度纯化以得到标题化合物(390 mg，0.666 mmol，81%收率)。MS (ESI) 586.2 [M+H]⁺。

实施例11

1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟-1-(1-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醇

实施例11a

1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟-1-(1-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醇的制备

在N2吹扫的气氛下向实施例10 (133 mg，0.227 mmol)在无水甲苯(5.0 mL)中的溶液中加入TMS-CF3 (97.0 mg，0.681 mmol)，随后加入1.0 M TBAF-THF溶液(0.227 mmol，0.227 mL)。将反应混合物在70 ℃下搅拌2 hrs。通过LCMS监测反应进程并发现有SM剩余。加入另一份TMS-CF3 (97.0 mg，0.681 mmol)和1.0 M TBAF-THF溶液(0.400 mmol，0.400 mL)，并将反应混合物在70 ℃下搅拌18 hrs。将反应溶液冷却至rt并用EtOAc(20 mL)稀释，用饱和aq NH4Cl (20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤到圆底烧瓶中并真空浓缩。粗物质通过制备型HPLC采用以下条件纯化：柱：Phenomenex Luna AXIA C18，21.2 x 100 mm，5-μm颗粒；流动相A：10% MeCN – 90% H2O - 0.1% TFA；流动相B：90% MeCN– 10% H2O- 0.1% TFA；梯度：30-100% B经10 min，然后100% B保持4分钟；流速：20 mL/min。将含有产物的级分真空浓缩以得到标题化合物(20.0 mg，0.0305 mmol，13%收率)。MS (ESI) 656 [M+H]⁺。

实施例12

5-[(4-氯苯基)(二氟)甲基]-1-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1H-1,2,3-三唑的制备

实施例12a

5-[(4-氯苯基)(二氟)甲基]-1-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1H-1,2,3-三唑的制备

在N2吹扫的气氛下向实施例10 (201 mg，0.343 mmol)在DCE (2.0 mL)中的溶液中加入DAST(2.00 mL，15.3 mmol)并将反应混合物在60 ℃下搅拌6 hrs。通过LCMS监测反应进程并发现具有起始原料：剩余产物的1:1混合物。加入另一份DAST(1.50 mL，11.4 mmol)，并将反应混合物在75 ℃下搅拌16 hrs。将反应溶液冷却至rt并用DCM(50 mL)稀释，用饱和aq NaHCO3 (30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤到圆底烧瓶中并真空浓缩。粗物质通过制备型HPLC采用以下条件纯化：柱：Phenomenex Luna AXIA C18，21.2 x 100 mm，5-μm颗粒；流动相A：10% MeCN – 90% H2O - 0.1% TFA；流动相B：90% MeCN – 10% H2O- 0.1% TFA；梯度：30-100% B经17 min，然后100% B保持4分钟；流速：35 mL/min。将含有产物的级分真空浓缩以得到标题化合物(79.0 mg，38%收率)。MS (ESI) 608.3 [M+H]⁺。

以下化合物以类似于前面的实验程序所述的方式制备。如果不能市售获得，起始试剂可使用本领域技术人员容易显而易见的标准技术制成：

方案3

(a) K2CO3，DMF；(b) Bestmann–Ohira 试剂，K2CO3，MeOH；(c) Cp*RuCl(cod)，THF；(d) NCS，DMA，65 ℃；(e) K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80 ℃。

本发明的特定实施方案包含方案3中显示的一般结构 3-04所例示的化合物。使适当取代的咪唑与5-溴-2-氟苯甲醛在DMF中的K2CO3存在下进行SNAr反应以得到3-01。使苯甲醛3-01与Bestmann-Ohira试剂(1-重氮-2-氧代丙基磷酸二甲酯)在K2CO3存在下反应以得到炔(3-02)。在后续步骤中，将炔 3-02在Cp*RuCl(cod)催化下暴露于适当取代的叠氮化合物，以区域选择性方式提供一般三唑 3-03。然后通过将3-03进行钯-介导的偶联反应获得结构 3-04所代表的化合物。

实施例240

{4'-[5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-3'-[1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]-3-氟-5-(甲磺酰基)联苯-4-基}甲醇

实施例240a

1-(4-溴-2-乙炔基苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的制备

向5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(通过类似于实施例1a的程序从2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑和5-溴-2-氟苯甲醛制备) (1.83 g，5.49 mmol)和K2CO3 (1.52 g，11.0 mmol)在MeOH(55 mL)中的溶液中滴加1-重氮-2-氧代丙基磷酸二甲酯(Bestmann-Ohira) (1.26 g，6.58 mmol)，并使反应混合物搅拌18 h。将反应混合物倒入H2O 中并用乙醚萃取。合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(1.24 g，3.77 mmol)。

实施例240b

5-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑的制备

向8 mL小瓶中装入实施例240a (93.3 mg，283 μmol)、1-叠氮基-4-氯苯(48.0 mg，312 μmol)和干THF(2.0 mL)。使氩气穿过反应混合物鼓泡15 min，加入Cp*RuCl(cod) (11.0 mg，28.0 μmol)，然后再使氩气穿过反应混合物鼓泡5 min。将反应混合物搅拌19 hrs后，蒸发溶剂，并将残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(0.110 g，228 μmol)。

实施例240使用类似于实施例1d和1f中描述的程序从实施例240b制备。MS (ESI) 640.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz，DMSO) δ 8.26 – 8.18 (m，2H)，8.14 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.09 (dd，J = 10.7，1.8 Hz，1H)，7.98 (s，1H)，7.87 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.68 – 7.56 (m，2H)，7.40 – 7.31 (m，2H)，5.62 (s，1H)，5.00 (s，2H)，3.48 (s，3H)，1.86 (s，3H)。

以下化合物以类似于前面的实验程序中描述的方式制备：

方案4

(a) MeMgBr，THF；(b) MnO2，CHCl3；(c) Me2NC(OMe)2R1，DMA或DMF；(d) EtOH；(e) K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O。

(4-05)型的化合物可通过方案11中的一般路线所示的方法制备。醛(3-01)用甲基溴化镁处理，以提供醇(4-01)。随后，将该醇(4-01)在回流下暴露于氧化锰(IV)，提供酮4-02。然后通过将酮4-02在所用溶剂相应的二甲缩醛存在下在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中回流，获得4-03型的中间体插烯酰胺。然后在EtOH回流下用适当的苯肼完成4-03的环化以得到4-04。芳基溴(4-04)与芳基硼酸或酯衍生物之间的Suzuki偶联产生最终的吡唑产物4-05。

实施例286

1-(4-氯苯基)-5-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1H-吡唑

实施例286a

1-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙醇的制备

向250 mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(通过类似于实施例1a的程序从2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑和5-溴-2-氟苯甲醛制备) (2.64 g，7.93 mmol)和THF(50 mL)。将溶液冷却至0 ℃，缓慢加入MeMgBr (3.96 mL，11.89 mmol)，然后使混合物升温至rt。3 h后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物倒入H2O中并用EtOAc(x 2)萃取。合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩以得到粗标题化合物(2.98 g，8.54 mmol)，其直接用于下一步骤中。

实施例286b

1-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酮的制备

向500 mL圆底烧瓶中装入实施例286a (2.98 g，8.54 mmol)、CHCl3(100 mL)和MnO2 (14.8 g，171 mmol)，并将混合物加热至回流并保持17 h。反应混合物通过硅藻土垫过滤并在真空下蒸发溶剂以得到粗标题化合物(2.60 g，7.49 mmol)。

实施例286c

1-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮的制备

向250 mL圆底烧瓶中装入实施例286b (4.30 g，12.4 mmol)、DMF(50 mL)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(2.47 mL，18.6 mmol)，并将混合物加热至回流并保持20 h。在真空下蒸发挥发物以得到粗标题化合物(5.40 g，13.4 mmol)。

实施例286d

5-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑的制备

向250 mL圆底烧瓶中装入实施例286c (0.89 g，2.2 mmol)、EtOH(50 mL)和4-氯苯肼盐酸盐(0.59 g，3.3 mmol)，并将混合物加热至回流并保持17 h。在真空下蒸发挥发物，并将所得残留物通过柱色谱纯化以得到标题化合物(0.56 g，1.2 mmol)。

实施例286使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例286d和3-甲磺酰基苯基硼酸制备。MS (ESI) 557.3，559.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8.22 (s，1H)，8.04 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.93 (m，2H)，7.82 (s，1H)，7.76 (m，2H)，7.35 (s，1H)，7.29 (m，2H)，6.94 (d，J = 8.6 Hz，2H)，6.56 (s，1H)，6.47 (s，1H)，3.15 (s，3H)，1.85 (s，3H)。

实施例287

(3'-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-4'-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲醇的制备

实施例287a

(E)-1-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的制备

将5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(通过类似于实施例1a的程序从2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑和5-溴-2-氟苯甲醛制备) (500 mg，1.4 mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺 (320 μL，2.2 mmol)在DMF(4 mL)中的溶液在110 ℃下加热16 h。再加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(320 μL，2.2 mmol)并将溶液继续加热3 h。加入乙醚并将有机层用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空下蒸发挥发物以得到粗标题化合物(460 mg，1.1 mmol，80%收率)。

实施例287b

5-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑的制备

用EtOH(3.5 mL)将实施例287a (460 mg，1.1 mmol)和(4-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐(260 mg，1.2 mmol)带入溶液中并通过微波加热至80 ℃并保持1 h。在真空下蒸发挥发物并将残留物通过柱色谱(洗脱液：30% EtOAc/Hx)纯化以得到标题化合物(150 mg，0.28 mmol，26%收率)。

实施例287使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例287b和中间体1制备。MS (ESI) 651.2 [M+H]。

以下化合物以类似于上面的实验程序中描述的方式制备：

方案5

(a) HCONH2，TMSCl；TolSO2H，PhMe/MeCN，50 ℃；(b) POCl3，Et3N，THF，0 ℃；(c) K2CO3，MeOH/DME，回流；(d) K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80 ℃。

本发明的特定实施方案包含如方案5中显示的一般结构 (5-04)所例示的化合物。通常，结构 (5-04)所代表的化合物通过如下制备：首先使苯甲醛3-01与甲酰胺和三甲基氯硅烷反应，随后与4-甲基苯亚磺酸反应以得到甲酰胺5-01。然后使所得中间体(5-01)与磷酰氯和三乙胺反应以提供5-02。该异氰酸酯与适当取代的苯甲醛在K2CO3存在下反应提供噁唑(5-03)。通过使5-03进行如方案1中所述的钯-介导的偶联反应获得结构 5-04所代表的化合物。

实施例354

5-(4-氯苯基)-4-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1,3-噁唑

实施例354a

N-((5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺的制备

100 mL圆底烧瓶用氩气吹扫，然后装入干MeCN(10 mL)和干甲苯(10 mL)随后装入5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(5.16 g，15.5 mmol)、甲酰胺(1.54 mL，38.7 mmol)和三甲基氯硅烷(2.18 mL，17.0 mmol)。将反应混合物加热至50 ℃并保持3 h，然后加入4-甲基苯亚磺酸(3.63 g，23.2 mmol)并使混合物在50 ℃下搅拌16 h。将混合物冷却至rt，用EtOAc稀释，并用H2O和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩以得到粗标题化合物(8.89 g，17.2 mmol)，其直接用于下一步骤中。

实施例354b

1-(4-溴-2-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的制备

250 mL圆底烧瓶用氩气吹扫并装入粗实施例354a (8.89 g，17.2 mmol)和干THF(100 mL)。加入磷酰氯 (3.15 mL，34.4 mmol)并将反应混合物冷却至0 ℃。然后经45 min缓慢加入三乙胺(14.4 mL，103 mmol)，并将反应容器在0 ℃下在搅拌下再保持45 min。将EtOAc(30.0 mL)和水(30.0 mL)加入到混合物中，并剧烈搅拌5 min。除去水层并将有机物用H2O(×2)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，在真空下除去溶剂以得到粗标题化合物(7.92 g，15.9 mmol)，其直接用于下一步骤中。

实施例354c

4-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-氯苯基)噁唑的制备

向100 mL圆底烧瓶中装入粗实施例354b (2.25 g，4.52 mmol)、4-氯苯甲醛(530 mg，3.76 mmol)、K2CO3 (1.25 g，9.03 mmol)、MeOH(30 mL)和DME(10 mL)。将反应混合物在回流下加热20 h。然后在真空下蒸发溶剂，并将残留物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，在真空下蒸发溶剂，并将所得残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(260 mg，0.540 mmol)。

实施例354使用类似于实施例1f 中描述的程序从实施例354c和3-(甲磺酰基)苯基硼酸制备。MS (ESI) 558.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8.22 (s，1H)，8.03 – 7.92 (m，4H)，7.83 (s，1H)，7.72 (t，J = 7.9 Hz，1H)，7.47 – 7.42 (m，1H)，7.32 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.22 (d，J = 8.5 Hz，2H)，6.80 (s，1H)，3.12 (s，3H)，2.06 (s，3H)。

方案6

(a) HCONH2，TMSCl；TolSO2H，PhMe/ACN；(b) POCl3， Et3N，THF；(c) K2CO3，MeOH/DME，回流；(d) K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80 ℃。

本发明的其它实施方案包含如方案6中显示的一般结构 (6-05)所例示的化合物。通常，结构(6-05)所代表的化合物通过如下制备：首先使适当取代的醛6-01与甲酰胺和三甲基氯硅烷反应，随后与4-甲基苯亚磺酸(TolSO2H)反应以得到(6-02)。使所得中间体6-02与POCl3和Et3N反应以提供6-03。该异氰酸酯(6-03)与咪唑并苯甲醛(3-01)在K2CO3存在下反应提供噁唑(6-04)。通过使(6-04)进行钯-介导的偶联反应获得结构 (6-05)所代表的化合物。

实施例355

{3'-[4-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-5-基]-3-氟-5-(甲磺酰基)-4'-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-4-基}甲醇

实施例355a

N-((4-氯苯基)(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺的制备

500 mL圆底烧瓶用氩气吹扫，装入干ACN(55 mL)和干甲苯(55 mL)，随后装入4-氯苯甲醛(14.8 g，106 mmol)、甲酰胺(10.5 mL，264 mmol)和三甲基氯硅烷(14.7 mL，116 mmol)。将混合物加热至50 ℃并保持3 h，然后加入4-甲基苯亚磺酸(24.7 g，158 mmol)并将反应混合物在50 ℃下搅拌16 h。将反应混合物冷却至rt，加入叔丁基甲基醚(55 mL)，并将反应混合物搅拌5 min。加入水(275 mL)，并将混合物冷却至0 ℃并保持1 h。通过过滤收集沉淀物，用少量叔丁基甲基醚(35 mL)洗涤，并在真空烘箱中干燥以得到标题化合物(25.3 g，78.1 mmol)。

实施例355b

1-氯-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯的制备

1 L圆底烧瓶用氩气吹扫并装入实施例355a(25.3 g，78.1 mmol)和干THF(200 mL)。加入POCl3(14.3 mL，156 mmol)并将反应混合物冷却至0 ℃。经45 min缓慢加入三乙胺(65.3 mL，469 mmol)，并将反应混合物在0 ℃下在搅拌下再保持45 min。将乙酸乙酯(140 mL)和水(140 mL)加入到混合物中并剧烈搅拌5 min。除去水层并将有机物用H2O(2×140 mL)、饱和NaHCO3水溶液(140 mL)和盐水(70 mL)洗涤。经MgSO4干燥后，在真空下除去溶剂以得到粗标题产物，其直接用于下一步骤中。

实施例355c

5-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(4-氯苯基)噁唑的制备

向250 mL圆底烧瓶中装入粗实施例355b(4.32 g，14.1 mmol)、5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(通过类似于实施例1a的程序从2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑和5-溴-2-氟苯甲醛制备)(3.92 g，11.8 mmol)、K2CO3(3.90 g，28.2 mmol)、MeOH(100 mL)和DME(30 mL)。将混合物在回流下加热2 h。然后在真空下蒸发溶剂，并将残留物用EtOAc稀释，然后用H2O和盐水洗涤。经MgSO4干燥后，在真空下蒸发溶剂，并将所得残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(3.71 g，7.69 mmol)。

实施例355使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例355c和中间体1制备。MS (ESI) 606.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz，MeOD) δ 8.38 (d，J = 0.9 Hz，1H)，8.24 (s，1H)，8.20 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.09 (dd，J = 8.3，2.1 Hz，1H)，7.94 (d，J = 10.4 Hz，1H)，7.71 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.37 (m，4H)，7.25 (s，1H)，5.16 (s，2H)，3.42 (s，3H)，2.03 (s，3H)。

实施例356

(4'-(4-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-氟-5-(甲磺酰基)-3'-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)联苯-4-基)甲醇

实施例356a

2-甲基-1H-咪唑-4-腈的制备

在干燥的N2吹扫的三颈圆底烧瓶中，将2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(20.0 g，182 mmol)和盐酸羟胺 (15.2 g，218 mmol)带入吡啶(150 mL)中并在rt下搅拌2 hrs。在80 ℃下使反应混合物达到回流，并经 30 min滴加乙酸酐(34.3 mL，363 mmol)。使反应混合物冷却至rt并用10% NaOH(400 mL)淬灭。溶液用EtOAc(300 mL)稀释并分离各层。水层用EtOAc(300 mL x 2)萃取。合并的有机物用NaCl水溶液(200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤到烧瓶中并真空浓缩。将产物溶于甲苯(200 mL x 2)并再真空浓缩以得到呈淡褐色固体状的标题化合物，(19.5 g，182 mmol，100%收率)。MS (ESI) 108 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，DMSO) δ 7.82 (d，J = 5.0 Hz，1H)，2.30 (d，J = 23.8 Hz，3H)。

实施例356b

1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮的制备

在干燥的N2吹扫的三颈圆底烧瓶中，将乙醚中的MeMgBr (153 mL，458 mmol)冷却至-10 ℃。通过加料漏斗滴加2-甲基-1H-咪唑-4-腈(15.3 g，143 mmol)在甲苯(300 mL)和THF(300 mL)中的溶液。使反应溶液升温至rt并搅拌6 hrs。将反应混合物冷却至0 ℃，用10% H2SO4水溶液(300 mL)淬灭，然后达到pH = 1，从而固体溶于溶液中。蒸发有机层，然后在1M HCl中搅拌过夜。用2M NaOH中和反应溶液至pH = 7。蒸发水并将粗物质通过300 g SiO2柱色谱使用20% MeOH / CH2Cl2(含0.1% NH4OH)的流动相梯度纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(17.0 g，137 mmol，96%收率)。MS (ESI) 125 [M+H]⁺。

实施例356c

2-(4-乙酰基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-溴苄腈的制备

将1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮(8.00 g，64.4 mmol)、5-溴-2-氟苄腈 (12.9 g，64.5 mmol)和Cs2CO3 (63.0 g，193 mmol)带入DMF(40 mL)中并在70 ℃下搅拌2 h。将反应混合物冷却至rt，并加入水(300 mL)以从溶液中沉淀产物。将固体过滤并用水洗涤，随后用异丙醚洗涤。将固体干燥过夜以得到呈灰色固体状的标题化合物(8.20 g，27.0 mmol，42%收率)。MS (ESI) 304，306 [M+H]⁺。

实施例356d

5-溴-2-(2-甲基-4-(2-甲基-1,3-二硫杂环戊-2-基)-1H-咪唑-1-基)苄腈的制备

在干燥圆底烧瓶中，将2-(4-乙酰基-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-溴苄腈 (8.20 g，27.0 mmol)和乙烷-1,2-二硫醇 (3.40 mL，40.4 mmol)带入无水DCE (100 mL)中。向混合物中滴加BF3.OEt2 (8.20 mL，64.7 mmol)并将混合物加热至67 ℃并保持4 h。将反应混合物倒入冰冷的饱和NaHCO3水溶液(100 mL)中，然后用CH2Cl2 (100 mL)稀释。分离各层，并用CH2Cl2 (50 mL x 3)萃取水层。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤到圆底烧瓶中并真空浓缩以得到粗产物。粗物质通过100 g SiO2柱色谱使用20%至100% EtOAc/Hx的流动相梯度纯化以得到呈淡橙色/棕色结晶状的标题化合物(7.70 g，20.3 mmol，75%收率)。MS (ESI) 379，381 [M+H]⁺。

实施例356e

5-溴-2-(4-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄腈的制备

将NIS (2.5 g，11 mmol)悬浮于DCE (20 mL)中并冷却至-78 ℃，随后滴加HF-吡啶(15.6 g，158 mmol)。使反应混合物进一步在-78 ℃下搅拌30 min。将实施例356d (550 mg，1.4 mmol) 溶于DCE (5.0 mL)并滴加到反应混合物中。将反应溶液在-78 ℃下搅拌15 min，然后用饱和NaHCO3水溶液(25 mL)和饱和Na2S2O3水溶液(20 mL)淬灭。溶液用DCM (40 mL x 2)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤到圆底烧瓶中并真空浓缩以得到粗产物。粗物质通过25 g SiO2柱色谱使用30%至80% EtOAc/Hx 的流动相梯度纯化以得到呈淡橙色固体状的标题化合物(360 mg，1.1 mmol，79%收率)。MS (ESI) 326，328 [M+H]⁺。

实施例356f

5-溴-2-(4-(1,1-二氟乙基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛的制备

将实施例356e (4.46 g，13.7 mmol) 溶于无水DCE (20 mL)和甲苯(20 mL)并冷却至-60 ℃。滴加甲苯中的DIBAL-H (20.5 mL，20.5 mmol)，并将反应混合物在-60 ℃下保持1小时。反应溶液用1 M HCl(40 mL)淬灭，然后加热至80 ℃并保持30 min。冷却至rt后，反应溶液用CH2Cl2 (50 mL x 2)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤到圆底烧瓶中并真空浓缩以得到粗产物。粗物质通过80 g SiO2柱色谱使用30%至100% EtOAc/Hx的流动相梯度纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(2.40 g，7.29 mmol，53%收率)。MS (ESI) 329，331 [M+H]⁺。

实施例356使用类似于实施例355和实施例1f 中描述的程序从实施例356f制备。MS (ESI) 652.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.14 (s，1H)，7.92 (m，2H)，7.88 – 7.79 (m，1H)，7.61 (d，J = 9.8 Hz，1H)，7.56 – 7.40 (m，3H)，7.19 (m，2H)，6.68 (t，J = 7.4 Hz，1H)，5.10 (d，J = 6.6 Hz，2H)，3.29 (s，3H)，2.88 (t，J = 6.6 Hz，1H)，2.03 (s，3H)，1.87 (t，J = 18.2 Hz，3H)。

以下化合物以类似于前面的实施例中描述的方式制备：

方案7

(a) TMSCN，ZnI2，DCM；(b) LHMDS，THF，-78 ℃ – rt；(c) (R2CO)2O或R2COCl，DMAP，DCM；(d) NH4OAc，AcOH，回流；(e) K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80 ℃。

结构 (7-05)所代表的本发明的所选化合物通过如下制备：首先使取代的咪唑并苯甲醛(参见3-01)与三甲基硅氰在催化量的碘化锌存在下反应以得到TMS-氰醇(7-01)。中间体7-01用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂去质子化，随后与适当取代的醛反应以提供苯偶姻(7-02)。7-02与适当取代的酐或酰基氯试剂在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下反应提供酰化物质(7-03)，并用乙酸中的乙酸铵完成环化以得到噁唑7-04。通过使(7-04)进行本领域技术人员已知的钯-介导的偶联反应获得7-05所代表的最终化合物。可在本领域技术人员已知的合成期间实施其它官能团转换以得到本发明化合物。

实施例366

2-甲基-4-{3'-(甲磺酰基)-4-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,3-噁唑

实施例366a

2-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-(三甲基硅氧基)乙腈的制备

向5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(1.29 g，3.88 mmol)在DCM(10 mL)中的溶液中加入三甲基硅氰(0.540 mL，4.07 mmol)，并将反应烧瓶冷却至0 ℃。将碘化锌(62.0 mg，194 μmol)分批加入到反应溶液中，并使反应混合物升温至rt并搅拌17 h。将混合物倒入盐水中，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，并真空浓缩以得到标题化合物(1.68 g，3.89 mmol)，其不经后续纯化即直接使用。

实施例366b

1-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-羟基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮的制备

100 mL圆底烧瓶用氩气吹扫并装入实施例366a (1.68 g，3.89 mmol)和THF(20.0 mL)并冷却至-78 ℃。缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (4.86 mL，4.86 mmol)，并使反应混合物在-78 ℃下搅拌1 h。滴加4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.580 mL，4.08 mmol)，随后使反应混合物升温至rt。在rt下搅拌1 h后，加入1M HCl(5.0 mL)，并使混合物搅拌1 hr。然后将反应混合物用EtOAc萃取，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩以得到粗标题化合物，其直接用于下一步骤。

实施例366c

2-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基乙酸酯的制备

向100 mL圆底烧瓶中装入实施例366b (2.31 g，4.42 mmol)、DCM(20.0 mL)、乙酸酐(1.25 mL，13.3 mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(5.0 mg)。搅拌15 h后，将混合物倒入盐水中，用EtOAc萃取，然后用盐水洗涤。有机物经MgSO4干燥，真空浓缩，并将所得残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(490 mg，0.870 mmol)。

实施例366d

4-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑的制备

向100 mL圆底烧瓶中装入实施例366c (0.49 g，0.87 mmol)、乙酸铵(0.67 g，8.7 mmol)和乙酸(30 mL)。将混合物加热至回流并保持30 h。混合物用KOH处理，用EtOAc萃取，然后用1 M KOH、H2O和盐水洗涤。然后有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。所得残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(0.16 g，290 μmol)。

实施例366使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例366d和3-甲磺酰基苯基硼酸制备。MS (ESI) 622.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8.18 (s，1H)，8.02 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.82 (m，2H)，7.71 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.52 (s，1H)，7.44 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.19 (d，J = 8.2 Hz，2H)，6.92 (s，1H)，3.12 (s，3H)，2.47 (s，3H)，2.17 (s，3H)。

实施例367

5-(4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基-4-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)噁唑

实施例367a

2-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-(三甲基硅氧基)乙腈的制备

向5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(1.29 g，3.88 mmol)在DCM(10 mL)中的溶液中加入三甲基硅氰(0.540 mL，4.07 mmol)，并将反应烧瓶冷却至0 ℃。将碘化锌(62.0 mg，194 μmol)分批加入到反应溶液中，然后使反应混合物升温至rt并搅拌17 h。将混合物倒入盐水中，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，并真空浓缩以得到标题化合物(1.68 g，3.89 mmol)，其不经后续纯化即直接使用。

实施例367b

1-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-羟基乙酮

100 mL圆底烧瓶用氩气吹扫并装入实施例367a (1.50 g，3.47 mmol)和THF(30 mL)并冷却至-78 ℃。缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.47 mL，6.94 mmol)，并使反应混合物在-78 ℃下搅拌1 h。滴加THF(5 mL)中的4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯甲醛(0.722 g，3.47 mmol)，随后使反应混合物升温至rt。在rt下搅拌1 h后，加入1M HCl(5.0 mL)，并使混合物搅拌1 hr。然后将反应混合物用EtOAc萃取，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩以得到粗标题化合物，其直接用于下一步骤。 MS (ESI) 540.60 [M+H]⁺。

实施例367c

2-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基乙酸酯

向100 mL圆底烧瓶中装入实施例367b (1.90 g，3.51 mmol)、DCM(30 mL)、乙酸酐(0.397 mL，4.21 mmol)和三乙胺(1.4 mL，10 mmol)。搅拌6 h后，将混合物倒入盐水中，用EtOAc萃取，然后用盐水洗涤。有机物经MgSO4干燥，真空浓缩，并将所得残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(2.1 g，3.6 mmol)。MS (ESI) 582.80 [M+H]⁺。

实施例367d

4-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯基)-2-甲基噁唑

向100 mL圆底烧瓶中装入实施例367c (2.1 g，3.6 mmol)、乙酸铵(0.278 g，3.60 mmol)和乙酸(25 mL)。将混合物加热至回流并保持6 h。在减压下除去乙酸。混合物用DCM萃取，然后用NaHCO3、H2O和盐水洗涤。有机物经MgSO4干燥并真空浓缩。所得残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(0.30 g，0.53 mmol)。MS (ESI) 566.0 [M+H]⁺。

实施例367使用类似于实施例1f 中描述的程序从实施例367d和3-甲磺酰基苯基硼酸制备。MS (ESI) 640.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.17 (t，1H，J=1.63 Hz)，8.03 (m，1H)，7.94 (d，1H，J=2.00 Hz)，7.85-7.91 (m，2H)，7.71-7.77 (m，1H)，7.55 (d，1H，J=8.25 Hz)，7.06-7.13 (m，2H)，7.01 (d，1 H，J=1.25Hz)，6.43-6.81 (m，1H)，3.12 (s，3H)，2.45 (s，3H)，2.16 (s，3H)。

实施例368

2,2-二氟-5-(2-甲基-4-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-3'-(甲磺酰基)联苯-3-基)噁唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇

实施例368a

3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

向高碘酸(12.8 g，56.1 mmol)在MeCN(120 mL)中的溶液中加入三氧化铬 (3.37 g，33.7 mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯(4.00 g，22. 5 mmol)。立即形成沉淀并伴随放热反应，并将混合物在rt下剧烈搅拌3 hrs。反应混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc(40 mL x 3)洗涤。将滤液真空浓缩并将残留物在水(80 mL)与DCM(80 mL)之间分配。分离各层并将水层用DCM(80 mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和NaHSO3溶液(50 mL x 2)洗涤，随后用盐水溶液(50 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗产物。粗产物通过柱色谱使用40 g硅胶柱并用石油醚中的40% EtOAc洗脱进行纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(1.40 g，7.29 mmol，33%收率)。GC MS (ESI) 192 [M+H]+。

实施例368b

2-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

向实施例368a (200 mg，1.04 mmol)在MeCN(25.0 mL)中的溶液中加入1-氟-4-羟基-1,4-重氮化双环[2,2,2]辛烷双(四氟硼酸盐) (908 mg，2.60 mmol)并将反应溶液在78 ℃下加热至回流并保持3 hrs。在真空下除去MeCN并用DCM(25 mL)将残留物带入溶液中并搅拌5 min。混合物通过硅藻土床过滤并用DCM(20 mL x 3)洗涤。滤液用水(25 mL x 2)洗涤，随后用盐水溶液(25 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到黄色胶状固体作为粗产物。粗产物通过柱色谱使用12 g硅胶柱并用石油醚中的40% EtOAc洗脱进行纯化以得到呈无色油状的标题化合物(148 mg，0.704 mmol，68%收率)。GC MS (ESI) 210 [M+H]+。

实施例368c

2,2-二氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

向实施例368b (1.10 g，5.23 mmol)和TEA(4.38 mL，31.4 mmol)在DCM(40.0 mL)中的冷(0 ℃)溶液中滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯(2.77 g，10.5 mmol)。将反应混合物在0 ℃下搅拌20 min，然后升温至rt并搅拌过夜。反应混合物用DCM(80 mL)稀释，相继用饱和NaHCO3水溶液(70 mL x 2)、1N HCl(50 mL x 2)、饱和NaHCO3水溶液(70 mL)和盐水(50 mL)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到棕色胶状固体作为粗中间体。将中间体残留物溶于MeCN(60.0 mL)并加入1-氟-4-羟基-1,4-重氮双环[2,2,2]辛烷双(四氟硼酸盐) (4.56 g，13.1 mmol)并将溶液在rt下搅拌3 hrs。在真空下除去MeCN，并用DCM(30 mL)将所得残留物带入溶液中并搅拌15 min。溶液通过硅藻土床过滤并用DCM(35 mL x 2)洗涤。滤液用水(50 mL x 3)洗涤，随后用盐水(50 mL)洗涤。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈棕色胶状固体的粗产物。粗物质通过柱色谱使用24 g硅胶柱并用石油醚中的30% EtOAc洗脱进行纯化以得到呈无色粘稠油状的标题化合物 (750 mg，3.29 mmol，63%收率)。GC MS (ESI) 228 [M+H]+。

实施例368d

2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备

向实施例368c (500 mg，2.19 mmol)在EtOAc(30.0 mL)和AcOH(3.00 mL，52.4 mmol)中的溶液中加入Pd/C (150 mg，0.141 mmol)。将烧瓶抽真空并用55 psi H2回充三次。将最终H2压力设定为55 psi。将反应混合物在60 ℃下搅拌18 hrs。通过过滤除去无机固体并用EtOAc洗涤。滤液用水(75 mL x 2)洗涤，随后用饱和NaHCO3水溶液(30 mL x 2)和盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈黄色固体状的标题产物(460 mg，2.00 mmol，91%收率)。GC MS (ESI) 230 [M+H]+。

实施例368e

2,2-二氟-5-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇的制备

在0 ℃下向实施例368d (460 mg，2.0 mmol)在THF(25 mL)中的溶液中加入氢化铝锂(2.0 mL，4.0 mmol)。将反应混合物在0 ℃下搅拌20 min，然后在rt下搅拌2 hrs。反应用酒石酸钾钠饱和溶液(30 mL)淬灭，然后用EtOAc(50 mL x 3)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈米白色固体状的标题产物 (360 mg，1.8 mmol，89%收率)。GC MS (ESI) 202 [M+H]+。

实施例368f

2,2-二氟-3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛的制备

在0 ℃下向实施例368e (360 mg，1.8 mmol)在DCM(20 mL)和THF(5.0 mL)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(1.1 g，2.7 mmol)。将反应混合物在0 ℃下搅拌10 min并在rt下搅拌2 hrs。混合物通过硅藻土床过滤并用DCM(20 mL x 3)洗涤。滤液用饱和NaHCO3水溶液(50 mL x 2)洗涤，随后用水(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到淡棕色粗产物。粗产物通过柱色谱使用40 g硅胶柱并用EtOAc在石油醚中的0-30%梯度洗脱进行纯化以得到产物1和2。主要产物为标题化合物(产物1，实施例368f)并收集为米白色固体(260 mg，1.3 mmol，73%收率)。GC MS 200 [M+H]+。次要产物(产物2)收集为黄色胶状固体(65 mg，0.33 mmol，18%收率)。GC MS (ESI) 198 [M+H]+。

实施例368使用类似于实施例366和367中描述的程序从实施例368f和366a制备。MS (ESI) 632.2 [M+H]+。¹H NMR (400 MHz，CDCl3-d) δ ppm 7.97-8.03 (m，2H)，7.88-7.92 (m，2 H,)，7.77 (d，1H，J=6.00 Hz)，7.72 (dd，1 H，J=10.4，6.4 Hz)，7.52 (t，1 H，J=7.6 Hz)，7.51-7.53 (m，1 H)，7.32-7.38 (m，1 H)，6.99-7.02 (m，1 H)，6.92 (d，1 H，J=8.40 Hz)，5.22 (dd，1 H，J=10.00，3.6 Hz)，3.10 (s，3 H)，2.44 (s，3 H)，2.07 (s，3 H)。

实施例369

(1-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇

实施例369a

2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸的制备

在0 ℃下向2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(10 g，91 mmol)在ACN(60 mL)中的溶液中，加入氨基磺酸(11 g，120 mmol)，并将反应溶液搅拌5 min，然后加入2-甲基-2-丁烯 (13 mL，120 mmol)。将亚氯酸钠 (11 g，120 mmol)在水中的溶液滴加到混合物中，并将溶液在rt下搅拌4 hrs。在真空下除去MeCN，并将反应混合物用1.5N HCl淬灭并用EtOAc(250 mL x 3)萃取。合并的有机物用盐水(200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题产物(9.0 g，71 mmol，79%收率)。¹H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 11.94 (brs，1H) 9.61 (s，1H)，7.88 (s，1H)，1.91 (s，3H)。

实施例369b

2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制备

向实施例369a(9.0 g，71 mmol)在EtOH(80 mL)中的溶液中滴加硫酸(7.6 mL，140 mmol)，并将反应溶液在60 ℃下搅拌过夜。在真空下除去EtOH，并将剩余的混合物用10% NaOH淬灭，并用EtOAc(250 mL x 3)萃取。合并的有机物用盐水(200 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题产物(5.0 g，32 mmol，45%收率)。MS (ESI) 155.1 [M+H]+。

实施例369c

(1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇的制备

1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯使用类似于实施例366和367中描述的程序从实施例369b制备。

在0 ℃下在N2气氛下中向1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.20 g，0.37 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中加入LiAlH4(0.18 mL，0.37 mmol)在THF中的溶液。将反应溶液搅拌1 hr，然后用15 mL饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(20 mL x 3)萃取。合并的有机物用盐水(50 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到呈米白色固体状的标题产物(0.15 g，30 mmol，81%收率)。MS (ESI) 504.0 [M+H]+。

实施例369使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例369c和3-甲磺酰基苯基硼酸制备。 MS (ESI) 580.2 [M+H]+ ¹H NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm 8.17 (s，1 H)，8.01 (d，J=8.00 Hz，1 H)，7.84 - 7.90 (m，2 H) 7.78 - 7.82 (m，1 H)，7.71 (d，1 H，J=15.26 Hz)，7.45 - 7.53 (m，1 H)，7.10-7.15 (m，2 H)，6.99 (s，1 H) 4.41-4.45 (m，2 H)，3.11 (s，3 H)，2.46 (s，3 H)，2.10 (s，3 H)。

实施例370

2-(1-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇

实施例370a

2-(1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇的制备

1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯使用类似于实施例366和367中描述的程序从实施例369b制备。

在0 ℃下在氮气氛下向1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.20 g，0.37 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中加入MeMgBr(0.37 mL，1.1 mmol)在THF中的溶液。将反应溶液在rt下搅拌过夜，用20 mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用EtOAc(20 mL x 3)萃取。合并的有机物用盐水(50 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗产物。粗产物通过柱色谱纯化以得到标题产物(0.15 g，28 mmol，77%收率)。MS (ESI) 532.0 [M+H]+。

实施例370使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例370a和中间体1制备。MS (ESI) 656.2 [M+H]+ ¹H NMR (400 MHz，CDCl3-d) δ ppm 8.11 (s，1 H)，7.86 (d，J=2.00 Hz，1 H) 7.78 (dd，1 H，J=8.25，2.25 Hz)，7.62 (dd，1 H，J=10.01，1.75 Hz)，7.48 - 7.52 (m，1 H)，7.11 - 7.17 (m，2 H)，6.97 - 7.00 (m，1 H)，6.42 (s，1 H)，5.10 (s，2 H)，3.29 (s，3 H)，2.46 (s，3 H)，2.04 (s，3 H)，1.44 (s，6 H)。

实施例371

1-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-(甲磺酰基)联苯-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-腈

实施例371a

1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸的制备

向1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.0 g，1.8 mmol，实施例369)在水(5 mL)和THF(10 mL)中的溶液中加入LiOH(0.44 g，18 mmol)并将反应混合物在rt下搅拌过夜。反应溶液用水(20 mL)稀释，然后用EtOAc(25 mL x 3)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题产物(0.90 g，1.7 mmol，95%收率)。MS (ESI) 518.1 [M+H]+。

实施例371b

1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺的制备

在0 ℃下向实施例371a(0.50 g，0.97 mmol)在DCM(15 mL)中的溶液中滴加SOCl2(0.35 mL，4.8 mmol)，并将反应溶液加热至回流并保持2 hrs。将中间体酰基氯真空浓缩，然后用DCM(15 mL)中的氨水(0.020 mL，0.93 mmol)带入溶液中并在rt下搅拌过夜。将溶液真空浓缩以得到粗产物。粗产物通过柱色谱纯化以得到标题化合物(0.19 g，0.37 mmol，38%收率)。MS (ESI) 519.1 [M+H]+。

实施例371c

1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-腈的制备

在0 ℃下向实施例371b(0.10 g，0.19 mmol)在DCM(10 mL)中的溶液中加入 TEA(0.16 mL，1.2 mmol)和TFAA(0.27 mL，1.9 mmol)。将反应溶液在rt下搅拌过夜。溶液用冰冷的水(15 mL)稀释，然后用DCM(20 mL x 3)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到标题产物(90 mg，0.18 mmol，93%收率)。MS (ESI) 499.2 [M+H]+。

实施例371使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例371c和3-甲磺酰基苯基硼酸制备。MS (ESI) 575.2 [M+H]+。¹H NMR (400 MHz，CDCl3-d) δ ppm 8.14 (t，J=1.63 Hz，1 H) 8.00 - 8.04 (m，1 H)，7.91 (s，1 H)，7.82 - 7.87 (m，2 H)，7.69 - 7.75 (m，1 H)，7.49 (d，J=8.25 Hz，1 H)，7.17 - 7.21 (m，2 H)，7.14 (d，J=1.50 Hz，1 H)，7.05 (d，J=8.25 Hz，1 H)，3.11 (s，3 H)，2.46 (s，3 H)，2.13 (s，3 H)。

实施例372

1-(1-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇

实施例372a

1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛的制备

在0 ℃下向实施例369c(0.23 g，0.46 mmol)在DCM(10 mL)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(0.39 g，0.91 mmol)。将反应溶液搅拌2 hrs。反应混合物通过硅藻土床过滤。滤液用水(35 mL)稀释，并用DCM(20 mL x 3)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗产物，其通过柱色谱使用Hx中的40% EtOAc纯化以得到标题产物(80 mg，0.16 mmol，35%收率)。MS (ESI) 504.1 [M+H]+。

实施例372b

1-(1-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇的制备

在0 ℃下向实施例372a(60 mg，0.12 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中滴加THF(0.20 mL，0.60 mmol)中的 MeMgBr，并将反应溶液在rt下搅拌过夜。反应溶液用20 mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(20 mL x 3)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50 mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到粗产物，其通过柱色谱使用Hx中的70% EtOAc纯化以得到标题产物(50 mg，0.096 mmol，81%收率)。MS (ESI) 520.2 [M+H]+。

实施例372使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例372b和3-甲磺酰基苯基硼酸制备，并通过手性制备型HPLC获得手性产物，RT = 7.22 [手性pak-IA (250 x 4.6 mm 5μ，80% CO2，20% (0.5% DEA methonol)，流速(3.0 g/min)]。MS (ESI) 594.0 [M+H]+ ¹H NMR (400 MHz，CDCl3-d) δ ppm 8.17 (t，J=1.75 Hz，1H)，8.00 (dt，J=7.75，1.38 Hz，1H)，7.85 - 7.90 (m，2H)，7.80 (dd，J=8.25，2.25 Hz，1H)，7.69 - 7.74 (m，1H)，7.45 - 7.54 (m，1H)，7.11 - 7.18 (m，2H)，6.93 - 7.02 (m，1H)，6.45 (s，1H)，4.65 - 4.74 (m，1H)，3.12 (s，3H)，2.46 (s，3H)，2.05 (s，3H)，1.36 - 1.42 (m，3H)，1.23 - 1.28 (m，1H)。

以下化合物以类似于上面的程序中描述的方式制备：

方案8

(a) TMSCN，ZnI2，DCM；(b) LHMDS，THF，-78 ℃ – rt；(c) DMAP，DCM / py；(d) NH4OAc，AcOH，回流；(e) K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80 ℃。

通常，结构(8-05)所代表的化合物通过如下制备：首先使适当取代的醛与三甲基硅氰在催化量的碘化锌存在下反应以得到TMS-氰醇(8-01)。然后将中间体8-01用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂去质子化并与咪唑并苯甲醛(3-01)反应以提供α-羟基酮(8-02)。与适当的酰基氯在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下反应提供酰化物质(8-03)。用乙酸中的乙酸铵完成环化以得到噁唑8-04，然后通过使8-04与芳基硼酸或酯衍生物进行钯-介导的偶联反应获得最终的化合物(8-05)。

实施例600

{3'-(2-乙基-4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,3-噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲磺酰基)-4'-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-4-基}甲醇

实施例600a

2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三甲基硅氧基)乙腈的制备

向40 mL小瓶中装入4-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.13 g，5.92 mmol)并溶于DCM(20 mL)。加入三甲基硅氰(0.830 mL，6.22 mmol)。将反应混合物冷却至0 ℃，然后分批加入碘化锌(95.0 mg，296 μmol)。使反应混合物升温至rt并搅拌17 h。混合物用EtOAc稀释，用盐水(3x)洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩以得到标题化合物(1.50 g，5.18 mmol)。

实施例600b

2-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮的制备

100 mL圆底烧瓶用氩气吹扫并装入实施例600a (1.50 g，5.18 mmol)和THF(15.0 mL)，并冷却至-78 ℃。然后缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(4.86 mL，4.86 mmol)，并使反应混合物在-78 ℃下搅拌45 min。将5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(1.81 g，5.44 mmol)溶于THF(10.0 mL)并滴加到反应混合物中。随后使混合物升温至rt。在rt下搅拌19 h后，加入HCl(1 M，20.0 mL)，并再使混合物搅拌3 h。然后将混合物用EtOAc萃取，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。然后所得残留物通过快速柱色谱纯化以得到标题化合物(0.390 g，0.750 mmol)。

实施例600c

1-(5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基丙酸酯的制备

向40 mL小瓶中装入实施例600b (0.14 g，0.26 mmol)、DCM(5.0 mL)、丙酰氯(0.070 mL，0.79 mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(5.0 mg)和吡啶(1.0 mL)。搅拌23 h后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取，然后用H2O、1 M HCl和盐水洗涤。有机物经MgSO4干燥，真空浓缩以得到粗标题产物(0.25 g，0.43 mmol)。

实施例600使用乙酸铵以环化为如实施例367d中描述的噁唑，以及类似于实施例1f中描述的钯偶联程序从实施例600c制备。MS (ES) 684.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8.10 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.80 (s，1H)，7.58 – 7.50 (m，2H)，7.47 (d，J = 8.6 Hz，2H)，7.19 (d，J = 8.3 Hz，2H)，6.95 (s，1H)，5.10 (s，2H)，3.29 (s，3H)，2.77 (q，J = 7.7 Hz，2H)，2.14 (s，3H)，1.30 (t，J = 7.6 Hz，3H)。

以下化合物以类似于上面的实验程序中描述的方式制备：

方案9

(a)K2CO3，DMF；(b) AlMe3，二甲苯；(c) i. K2CO3，THF，甲苯；ii. TFA，EtOH；(d) PdCl2(dppf)，K2CO3，DME，H2O。

通常，式9-04的咪唑化合物可遵循方案9中所示的方法合成。使咪唑与5-溴-2-氟苄腈在DMF中的K2CO3存在下反应以得到芳基咪唑(9-01)。通过与官能化的胺和三甲基铝反应将腈(9-01)转化为脒(9-02)。通过与适当官能化的α-溴酮反应将脒(9-02)转换为咪唑(9-03)。芳基溴(9-03)与芳基硼酸或酯之间的Suzuki偶联产生最终的咪唑产物9-04。

实施例638

(3'-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-氟-4'-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲醇

实施例638a

5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈的制备

在100 mL圆底烧瓶中，用DMF(80 mL)将2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(8.0 g，53 mmol)、5-溴-2-氟苄腈 (11 g，53 mmol)和K2CO3 (22 g，160 mmol)带入溶液中以得到黄色悬浮液。将反应混合物在100 ℃下搅拌过夜。在真空下从混合物中除去DMF，并将残留物用EtOAc(350 mL)稀释。有机溶液用饱和NH4Cl洗涤，随后用H2O、然后盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。粗物质通过SiO2柱色谱使用石油醚中的5%至15% EtOAc的流动相梯度纯化以得到呈白色固体状的标题化合物(17 g，52 mmol，97%收率)。¹H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.00 (d，1 H，J=2 Hz)，7.92 (m，1 H)，7.34 (m，2 H)，2.36 (s，3 H)。

实施例638b

5-溴-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲脒的制备

在100 mL圆底烧瓶中，将5-溴-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苄腈(1.8 g，5.6 mmol)和2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-胺(0.80 g，4.6 mmol)带入二甲苯(20 mL)中以得到黄色溶液。将反应混合物加热至70 ℃并保持20 min，然后滴加三甲基铝(3.2 mL，6.5 mmol)。将反应混合物加热至100 ℃并保持过夜。在真空下从反应混合物中除去过量的二甲苯，并将混合物用氯仿中的40% MeOH (150 mL)稀释。将溶液用硅胶[200-400mm]制成浆状物，然后通过硅藻土床过滤并用40% MeOH的氯仿溶液(50 mL)洗涤。将滤液真空浓缩以得到粗产物。粗物质通过SiO2柱色谱使用Hx中的5%至15% EtOAc的流动相梯度纯化以得到呈粘稠黄色油状的标题化合物(550 mg，1.1 mmol，24%收率)。MS (ESI) 503.0 [M+H]+。

实施例638c

1-(4-溴-2-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑的制备

在50 mL圆底烧瓶中，将实施例638b(200 mg，0.40 mmol)和K2CO3(170 mg，1.2 mmol)带入THF(5 mL)和甲苯(5 mL)中。将反应混合物加热至60 ℃并保持20 min，然后滴加THF(2 mL)中的3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(99 mg，0.52 mmol)。将反应混合物加热至100 ℃并保持24 hrs。将反应混合物冷却至rt并用冷水(50 mL)稀释。水溶液用EtOAc(50 mL x 3)萃取并将合并的有机层用盐水(25 mL)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得呈黄色油状的中间体(MS (ESI) 615.0 [M+H]+)。将中间体(250 mg，0.40 mmol)带入EtOH(3 mL)和TFA (3.0 mL，39 mmol)中。将反应混合物加热至75 ℃并保持过夜，然后在真空下除去过量的TFA。反应混合物用EtOAc(100 mL)稀释并用饱和NaHCO3洗涤，随后用H2O和盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得粗产物。粗物质通过SiO2柱色谱使用Hx中的5%至15% EtOAc的流动相梯度纯化以得到呈粘稠黄色油状的标题化合物(200 mg，0.34 mmol，82%收率)。 MS (ESI) 596.0 [M+H]+。

实施例638使用类似于实施例1f中描述的程序从实施例638c制备。MS (ESI) 718.8 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ ppm 8.21 (s，1 H)，8.19 (d，1 H，J=2.01 Hz)，8.08 (dd，1 H，J=8.41，2.13 Hz)，8.03 (d，1 H，J=1.00 Hz)，7.95 (dd，1 H，J=10.54，1.76 Hz)，7.62 (d，1 H，J=8.28 Hz)，7.24 (d，1 H，J=8.53 Hz)，7.03 (m，2 H)，6.88 (dd，1 H，J=8.53，2.26 Hz)，5.15 (s，2 H) 3.41 (s，3 H)，1.93 (s，3 H)。

实施例639

(3'-(4-环丙基-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-2-基)-3-氟-4'-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)联苯-4-基)甲醇

实施例639使用类似于实施例638和实施例1f中描述的程序从实施例638b和2-溴-1-环丙基乙酮制备。MS (ESI) 691.2 [M+H]+。¹H NMR (400 MHz，CDCl3-d) δ ppm 8.18 (s，1 H)，8.12 (s，1H)，7.71-7.80 (m，2H)，7.27-7.30 (m，1H) 6.94-6.98 (m，1H)，6.79 (s，1H)，6.45-6.54 (m，3H)，5.09-5.14 (m，2H)，3.31 (s，3H)，1.87-1.95 (m，1H)，1.82 (s，3H)，0.90-0.97 (m，2H)，0.77-0.84 (m，2H)。

以下化合物以类似于上面的前述实验程序中描述的方式制备：

应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明的目的，而根据其的各种修改或变化均可向本领域技术人员建议并且并入本申请的精神和范围以及所附权利要求的范畴内。因此出于所有目的本文引用的所有公开、专利和专利申请通过参考并入本文中。