用于在归因于线粒体氧化磷酸化的复合体I相关损伤的乳酸性酸中毒或药物诱导的副作用的治疗中应用的琥珀酸酯前药的制作方法

技术特征：

1.一种用于在乳酸性酸中毒的治疗或预防中应用的琥珀酸酯前药。

2.一种用于在药物诱导的副作用的治疗或预防中应用的琥珀酸酯前药，所述药物诱导的副作用选自乳酸性酸中毒和与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用。

3.一种用于在药物诱导的副作用的治疗或预防中应用的琥珀酸酯前药，所述药物诱导的副作用选自乳酸性酸中毒和与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用。

4.用于根据权利要求1-3中任一项所述应用的琥珀酸酯前药，其中，化合物具有式(A)或(A1)

其中R₁和R₂是相同或不同的并且选自式(B)

并且其中所述药物诱导的线粒体副作用是复合体I抑制以及其中R₃选自H、或可选取代的C₁-C₃烷基如例如甲基、乙基、丙基或异丙基以及其中R₅是–OC(＝O)R_a，其中R_a是甲基或式(C)

5.用于根据权利要求4所述应用的琥珀酸酯前药，其中R₁和R₂是相同或不同的并且选自式(B)，其中R₃是H或甲基并且R_a是甲基或式(C)。

6.一种用于根据权利要求1-4中任一项所述应用的受保护的琥珀酸酯前药，其中，化合物由式(I)给出

或其药用盐，其中在A和B之间的虚线键表示可选键从而形成闭环结构，并且其中

Z选自–CH₂-CH₂-或>CH(CH₃)，

A选自-SR、-OR和NHR，并且R是

B选自-O-R’、-NHR”、-SR”’或-OH；并且R’选自以下式(II)至(IX)：

R’、R”和R”’独立地是不同的或相同的并且选自以下式(IV-VIII)：

R₁和R₃独立地是不同的或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH₂X烷基、CH₂X-酰基、F、CH₂COOH、CH₂CO₂烷基，

X选自O、NH、NR₆、S，

R₂选自Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C(O)CH₃、C(O)CH₂C(O)CH₃、C(O)CH₂CH(OH)CH₃，

p是整数并且是1或2

R₆选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)

X₅选自-H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-COOH、-C(＝O)XR₆、CONR₁R₃，或是以下式

X₇选自R₁、-NR₁R₃，

R₉选自H、Me、Et或O₂CCH₂CH₂COXR₈

R₁₀选自O酰基、NH烷基、NH酰基、或O₂CCH₂CH₂COX₆R₈

X₆选自O、NR₈、NR₆R₈，其中R₆和R₈独立地是不同的或相同的并且选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)，

R₁₁和R₁₂独立地是不同的或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、-CH₂X烷基、-CH₂X酰基，其中X是O、NR₆或S，

R_c和R_d独立地是不同的或相同的并且选自CH₂X烷基、CH₂X酰基，其中X＝O、NR₆或S，

R₁₃、R₁₄和R₁₅独立地是不同的或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-COOH、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH₂X烷基；

在R13和R14或R13和R15上的取代基可以桥接以形成环体系，

R_f、R_g和R_h独立地是不同的或相同的并且选自X酰基、-CH₂X烷基、-CH₂X-酰基和R₉，

烷基选自Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，

酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、苯甲酰基，

酰基和/或烷基可以是可选取代的，并且

当在A和B之间存在虚线键时，根据式(I)的化合物是

其中X₄选自–COOH、-C(＝O)XR₆、

7.用于根据权利要求1-3中任一项所述应用的化合物，具有式(I)

或其药用盐，其中虚线键表示在A和B之间的可选键以形成环状结构，并且其中

Z选自–CH₂-CH₂-或>CH(CH₃)，

A和B独立地是不同或相同的并且选自-OR、-O-R’、-NHR”、-SR”’或–OH，A和B都不是–OH，其中R是

R’选自以下式(II)、(V)或(IX)：

R’、R”和R”’独立地是不同的或相同的并且选自以下式(VII)-式(VIII)：

R₁和R₃独立地是不同的或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH₂X烷基、CH₂CH₂CH₂OC(＝O)CH₂CH₂COX₆R₈或

X选自O、NH、NR₆、S，

R₂选自Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C(O)CH₃、C(O)CH₂C(O)CH₃、C(O)CH₂CH(OH)CH₃，

p是整数并且是1或2，

R₆选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)

X₅选自-H、-COOH、-C(＝O)XR₆、CONR₁R₃或以下式之一

R₉选自H、Me、Et或O₂CCH₂CH₂COXR₈，

R₁₀选自O酰基、NH烷基、NH酰基、或O₂CCH₂CH₂COX₆R₈，

X₆是O或NR₈，并且R₈选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、或式(II)、或式(VIII)，

R₁₁和R₁₂独立地是相同或不同的并且选自H、烷基、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、酰基、丙酰基、苯甲酰基、酰基、-CH₂X烷基、-CH₂X酰基，其中X选自O、NR₆或S，

R₁₃、R₁₄和R₁₅独立地是不同的或相同的并且选自H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-COOH、O-酰基、O-烷基、N-酰基、N-烷基、X酰基、CH₂X烷基

R_c和R_d独立地是CH₂X烷基、CH₂X酰基，其中X＝O、NR₆或S，并且烷基是例如H、Me、Et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，并且酰基是例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等，

R_f、Rg和Rh独立地选自X酰基、-CH₂X烷基、-CH₂X-酰基和R₉，

烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基或癸基，并且酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等，

R₂₀和R₂₁独立地是不同的或相同的并且选自H、低级烷基，即C₁-C₄烷基，或R₂₀和R₂₁可以一起形成C₄-C₇环烷基或芳族基团，上述两者均可以可选地被卤素、羟基或低级烷基取代，或

R₂₀和R₂₁可以是

CH₂X-酰基、F、CH₂COOH、CH₂CO₂烷基，并且

当在A和B之间存在环键时，所述化合物是

并且酰基和烷基可以是可选取代的。

8.一种药物和用于在药物诱导的副作用的治疗和/或预防中应用的琥珀酸酯前药的组合，所述药物诱导的副作用选自i)乳酸性酸中毒，ii)与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，和iii)与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，其中

i)所述药物用于在所述药物所适应的疾病的治疗中使用，并且

ii)所述琥珀酸酯前药用于在由所述药物诱导或可诱导的副作用的预防或减轻中使用，其中所述副作用选自乳酸性酸中毒和与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用。

9.根据权利要求8所述的组合，其中，所述琥珀酸酯前药具有如在权利要求4-7中任一项所定义的式。

10.根据权利要求8或9所述的组合，其中，所述药物是如在本文中所定义的。

11.根据权利要求8-10中任一项所述的组合，其中，所述药物是抗糖尿病物质。

12.根据权利要求8-11中任一项所述的组合，其中，所述抗糖尿病物质是二甲双胍。

13.一种包含药物和琥珀酸酯前药的组合物，其中，所述药物具有潜在的药物诱导的副作用，所述药物诱导的副作用选自i)乳酸性酸中毒，ii)与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，和iii)与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述琥珀酸酯前药用于预防或减轻由所述药物诱导或可诱导的副作用，其中所述副作用选自i)乳酸性酸中毒，ii)与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，和iii)与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用。

15.根据权利要求13或14所述的组合物，其中，所述琥珀酸酯前药具有如在权利要求4或5中所定义的式。

16.根据权利要求13-15中任一项所述的组合物，其中，所述药物是如在本文中所定义的。

17.根据权利要求13-16中任一项所述的组合物，其中，所述药物是抗糖尿病物质。

18.根据权利要求13-17中任一项所述的组合物，其中，所述抗糖尿病物质是二甲双胍。

19.一种试剂盒，包括

i)包含药物的第一容器，所述药物具有潜在的药物诱导的副作用，所述药物诱导的副作用选自i)乳酸性酸中毒，ii)与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，和iii)与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，和

ii)包含琥珀酸酯前药的第二容器，所述琥珀酸酯前药具有用于预防或减轻由所述药物诱导或可诱导的副作用的潜力，其中所述副作用选自i)乳酸性酸中毒，ii)与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，并且iii)与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用。

20.根据权利要求19所述的试剂盒，其中，所述琥珀酸酯前药具有如在权利要求4-7中任一项所定义的式。

21.根据权利要求19或20所述的试剂盒，其中，所述药物是如在本文中所定义的。

22.根据权利要求19-21中任一项所述的试剂盒，其中，所述药物是抗糖尿病物质。

23.根据权利要求19-22中任一项所述的试剂盒，其中，所述抗糖尿病物质是二甲双胍。

24.一种用于治疗患有药物诱导的副作用的受试者的方法，所述药物诱导的副作用选自i)乳酸性酸中毒，ii)与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，和iii)与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，

所述方法包括将有效量的琥珀酸酯前药给予所述受试者。

25.一种用于在受试者中预防或减轻药物诱导的副作用的方法，所述药物诱导的副作用选自i)乳酸性酸中毒，ii)与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，和iii)与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，所述受试者患有用药物来治疗的疾病，所述药物潜在地诱导副作用，所述副作用选自i)乳酸性酸中毒，ii)与复合体I缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，和iii)与在复合体I的有氧代谢上游中的缺陷、抑制或功能障碍相关的副作用，如在克雷布斯循环的脱氢酶、丙酮酸脱氢酶和脂肪酸代谢中，

所述方法包括在用所述药物进行治疗以前、期间或以后，将有效量的琥珀酸酯前药给予所述受试者。

26.根据权利要求24或25所述的方法，其中，所述琥珀酸酯前药具有如在权利要求4-7中任一项所定义的式。

27.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中，所述药物是如在本文中所定义的。

28.根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中，所述药物是抗糖尿病物质。

29.根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中，所述抗糖尿病物质是二甲双胍。