用于治疗癌症的新的头孢菌素衍生物的制作方法

本发明涉及医药领域，具体来说涉及CXCR4受体拮抗剂在癌症治疗中的用途。
背景技术：
：经典的抗肿瘤化疗利用癌细胞的增殖行为，通过DNA损伤诱导细胞死亡。相反，更近些时候的治疗方法涉及癌细胞与它们的微环境的通过趋化因子受体与其配体发生的相互作用(Domanska等，EuropeanJournalofCancer,2013,49,219-230)。一个重要且代表性的趋化因子-受体对是趋化因子配体CXCL12及其受体CXCR4。CXCR4/CXCL12参与原发肿瘤的增殖、肿瘤细胞的迁移和肿瘤转移的建立。因此，CXCL12/CXCR4似乎是有吸引力的治疗方法，并且它们的相互作用可以被CXCR4拮抗剂破坏。几种CXCR4抑制剂已被批准单独或与常规化疗相组合用于癌症治疗，即AMD3100(Mozobil，普乐沙福)和CTCE-9908。特别是，已证实CXCR4拮抗剂是用于使肿瘤细胞对化疗敏感的有趣药物。几种其他的CXCR4拮抗剂目前正在临床试验中接受调查。因此，任何新的CXCR4拮抗剂对于开发抗肿瘤治疗来说都是极为重要的。另外，独立于上述治疗策略，其他人已建议使用头孢菌素来治疗癌症。例如，Barker等在专利申请WO02/099430中报道了使用头孢菌素衍生物作为潜在的抗癌剂。这些衍生物具有弱的抗生素活性，并已被设计用于抑制β-连环蛋白与LEF/TCF形成复合物，所述抑制活性支持它们作为抗肿瘤药物的应用。大量衍生物已被制备并测试其抑制复合物形成的能力。关于作为抗肿瘤药物的潜在活性，没有提供数据。由Barker等公开的大多数衍生物根据下面式(A)中所表示的V和X取代基的定义，可以分成三类：V和X可能形成乙酸甲酯取代基、甲基取代基或衍生自硫的取代基，由此定义了每一类头孢菌素衍生物。Li等(Carcinogenesis,2012,33,2548-2557)也报道了被称为头孢曲松的第三代头孢菌素通过靶向极光激酶B(AuroraB)抑制肺癌生长。头孢曲松在头孢菌素核的3位处被衍生自硫的取代基取代，并由式(B)表示：然而，对于开发用于治疗癌症的新药物和发现用于治疗癌症的新靶点以便改进为需要的患者所提供的治疗，仍存在需求。技术实现要素：在这种背景下，本发明人令人吃惊地证实并鉴定了由下面式(I)表示的头孢菌素衍生物可用于治疗癌症。本发明涉及式(I)的化合物：其中：■R1表示：-氢原子，或-–CO-R4单元或–CO2-R4单元，其中R4表示原子团(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C14)环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-(C3-C14)环烷基、(C1-C6)烷基-杂环烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C14)环烷氧基、(C1-C6)烷基-杂环烷氧基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-芳氧基、(C1-C6)烷基-杂芳基或(C1-C6)烷基-杂芳氧基，所述原子团任选地被至少一个(C1-C6)烷基、一个羟基、一个酮、一个(C1-C6)烷氧基、一个被(C1-C6)烷基最终取代的羧酸基团、一个其中R5和R6表示氢原子或(C1-C6)烷基的–NR5R6单元、一个卤素原子、一个氰基或一个硝基取代；■R2表示氢原子或(C1-C6)烷基链；并且■R3表示氢原子或(C1-C6)烷基链或(C2-C6)烯基，所述链任选地被至少一个(C1-C6)烷基、一个羟基、一个-O-CO-(C1-C6)烷基单元、一个酮、一个被(C1-C6)烷基最终取代的羧酸基团、一个其中R5和R6表示H或(C1-C6)烷基的–NR5R6单元、一个卤素原子、一个氰基或一个硝基取代；或其可药用盐之一，用于癌症的治疗。在如上所定义的式(I)的化合物的特定实施方式中，R2表示氢原子。在如上所定义的式(I)的化合物的另一个特定实施方式中，R3表示氢原子或(C1-C6)烷基链。有利情况下，R3是氢原子或甲基。在如上所定义的式(I)的化合物的其他特定实施方式中，R1表示：-氢原子，或-–CO-R4单元，其中R4表示原子团(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-芳基或(C1-C6)烷基-杂芳基，所述原子团任选地被至少一个(C1-C6)烷基、一个羟基、一个(C1-C6)烷氧基、一个被(C1-C6)烷基最终取代的羧酸基团、一个其中R5和R6如上所定义的–NR5R6单元、一个卤素原子或一个氰基取代。优选地，R1表示：-氢原子，或-–CO-R4单元，其中R4表示：.最终被氨基、甲基或羟基取代的甲基芳基，优选为甲基苯基、甲基酚或甲基噻吩，.选自丙氨酸基、甘氨酸基、组氨酸基、异亮氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、丝氨酸基、苏氨酸基、酪氨酸基、缬氨酸基的氨基酸及其衍生物，优选为酪氨酸基或其衍生物之一，.最终至少被一个甲基或一个氰基取代的芳基，优选为苯基或咪唑基；或.最终被一个羧酸基团取代的丙基。更优选地，R1表示氢原子或酪氨酸基。在非常特别情况下，所述化合物选自：7-(2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(丙-1-烯基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-甲酸；7-氨基-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-甲酸；和8-氧代-7-(2-苯基乙酰胺基)-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-甲酸。更优选地，所述化合物选自：7-(2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(丙-1-烯基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-甲酸；和7-氨基-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-甲酸。特别地，本发明的化合物具有CXCR4拮抗剂效应。在特定实施方式中，本发明的化合物被配制成延长释放、受控释放或持续释放药物组合物。优选地，所述延长释放、受控释放或持续释放药物组合物包含一种或多种卡波姆。优选地，本发明的化合物被用于治疗实体肿瘤，特别是乳腺癌、肺癌或黑素瘤，尤其是葡萄膜黑素瘤。本发明还涉及一种包含如上所定义的式(I)的化合物和至少一种其他抗肿瘤药物作为活性成分的药物组合物，其用于治疗实体肿瘤，特别是乳腺癌、肺癌或黑素瘤，尤其是葡萄膜黑素瘤。优选地，所述其他抗肿瘤药物选自拓扑异构酶I或II的抑制剂、DNA烷化剂、抗代谢药、靶向药剂例如激酶抑制剂、被设计用于介导针对癌细胞的细胞毒性或调节癌细胞的关键生物功能之一的治疗性抗体和/或抗EGFR(表皮生长因子受体)药剂。所述DNA烷化剂优选地选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、福莫司汀和达卡巴嗪，更优选为顺铂、福莫司汀或达卡巴嗪。所述抗有丝分裂剂优选为多西他赛或紫杉醇，更优选为多西他赛。所述抗EGFR药剂可以选自埃罗替尼、西妥昔单抗、吉非替尼、扎卤米单抗(Zalutumimab)、帕尼单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗和拉帕替尼，优选为西妥昔单抗。特别地，本发明的化合物或药物组合物可用于与放疗、高热疗法、激素疗法和/或其他抗肿瘤疗法相组合治疗癌症，任选地在手术之前、同时和/或之后。本发明还涉及一种套包，其包含(a)本发明的化合物和(b)其他抗肿瘤药物，其作为同时、分开或顺序使用的组合制备物用于治疗癌症。有利情况下，所述套包被用于治疗实体肿瘤，特别是乳腺癌、肺癌或黑素瘤，尤其是葡萄膜黑素瘤。发明详述本发明人确定了式(I)的头孢菌素衍生物的新用途：其作为CXCR4受体的抑制剂具有用于治疗癌症的治疗重要性。本发明人令人吃惊地发现，在头孢菌素核的3位处被烯基链取代的头孢菌素化合物具有显著的CXCR4抑制剂活性。具体来说，与专利申请WO02/099430所公开的化合物相比，使用其中R3表示甲基或氢原子的本发明的式(I)的化合物令人吃惊地观察到更好的CXCR4抑制曲线。因此，本发明涉及一种用于治疗癌症，特别是具有CXCR4受体拮抗剂活性的式(I)的化合物：其中：■R1表示：-氢原子，或-–CO-R4单元或–CO2-R4单元，其中R4表示原子团(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C14)环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-(C3-C14)环烷基、(C1-C6)烷基-杂环烷基、(C1-C6)烷基-(C3-C14)环烷氧基、(C1-C6)烷基-杂环烷氧基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-芳氧基、(C1-C6)烷基-杂芳基或(C1-C6)烷基-杂芳氧基，所述链任选地被至少一个(C1-C6)烷基、一个羟基、一个酮、一个(C1-C6)烷氧基、一个被(C1-C6)烷基最终取代的羧酸基团、一个其中R5和R6表示氢原子或(C1-C6)烷基的–NR5R6单元、一个卤素原子、一个氰基或一个硝基取代；■R2表示氢原子或(C1-C6)烷基链；并且■R3表示氢原子或(C1-C6)烷基链或(C2-C6)烯基，所述链任选地被至少一个(C1-C6)烷基、一个羟基、一个-O-CO-(C1-C6)烷基单元、一个酮、一个被(C1-C6)烷基最终取代的羧酸基团、一个其中R5和R6表示H或(C1-C6)烷基的–NR5R6单元、一个卤素原子、一个氰基或一个硝基取代；或其可药用盐之一，用于癌症的治疗。根据本发明，下列术语具有下述意义：本文中提到的具有前缀例如C1-C3、C1-C6、C1-C10、C2-C10或C3-C14的术语，也可以与更低的碳原子数例如C1-C2、C1-C5、C1-C9、C2-C9或C3-C13一起使用。例如，如果使用术语C1-C3，则意味着相应的烃链可能包含1至3个碳原子，特别是1、2或3个碳原子。例如，如果使用术语C1-C6，则意味着相应的烃链可能包含1至6个碳原子，特别是1、2、3、4、5或6个碳原子。例如，如果使用术语C2-C10，则意味着相应的烃链可能包含2至10个碳原子，特别是2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。术语“烷基”是指饱和的直链或支链脂族基团。术语“(C1-C3)烷基”更具体来说意味着甲基(也被称为“Me”)、乙基(也被称为“Et”)、丙基或异丙基。术语“(C1-C6)烷基”更具体来说意味着甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。术语“烯基”是指不饱和的直链或支链脂族基团。术语“环烷基”是指取代或未取代的饱和的脂族环，其对应于单环或多环基团。术语“杂环烷基”是指如上所定义并包含至少一个杂原子如氮、氧或硫原子的环烷基。术语“芳基”是任选被取代的具有6至12碳原子的单环或双环芳香族烃类。芳基可以是苯基(也被称为“Ph”)、联苯基或萘基。在优选实施方式中，所述芳基是苯基。当在本文中使用时，术语“杂芳基”对应于包含5至14个之间的原子并包含至少一个杂原子如氮、氧或硫原子的芳香族单环或多环基团。这些单环和多环杂芳基的实例可以是：吡啶基，二羟基吡啶基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吖辛因基，吡喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，苯并呋喃基，硫萘基，吲哚基，吲哚啉基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，吡咯啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，三嗪基，6H-1,2,5-噻二嗪基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，噻蒽基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，苯氧黄嘌呤基，2H-吡咯基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，吲嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，1-H吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，异色满基，色满基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，吲哚啉基，异吲哚啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，羟吲哚基，苯并噁唑啉基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，靛红基，二氢吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，均-三嗪基，噁唑基，硫代呋喃基。在优选实施方式中，杂芳基是包含5或6个原子并包含至少一个杂原子如氮、氧或硫原子的芳香族单环。优选地，杂芳基是吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、吡咯啉基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基。更优选地，杂芳基是咪唑基。术语“烷氧基”或“烷基氧基”和“环烷氧基”对应于通过-O-(醚)键键合到分子的上文中所定义的烷基或环烷基。(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。术语“卤素”对应于氟、氯、溴或碘原子，优选为氯或氟。表述“被至少……取代”或“被……取代”意味着原子团被列表的一个或几个基团取代。可药用盐包括无机酸盐以及有机酸盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、延胡索酸、马来酸、甲磺酸等。可药用无机或有机酸加成盐的其他实例包括在下述文献中列出的可药用盐：J.Pharm.Sci.1977,66,2，和《制药用盐手册：性质、选择和用法》(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)，P.HeinrichStahl和CamilleG.Wermuth主编，2002。在优选实施方式中，所述盐选自马来酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。在特定实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示氢原子，由此在头孢菌素核的2位处形成羧酸官能团(-COOH)。在特定实施方式中，R3表示氢或(C1-C6)烷基链，优选为甲基，从而对应于头孢菌素核的3位处的低空间位阻取代基，例如(C2-C8)烯基链如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯。所述(C2-C8)链可以任选地被至少一个(C1-C3)烷基、一个羟基、一个酮、一个最终被(C1-C3)烷基取代的羧酸基团、一个其中R5和R6表示H或(C1-C3)烷基的–NR5R6单元、一个卤素原子、一个氰基或一个硝基取代。在特定实施方式中，R1表示：-氢原子，或-–CO-R4单元，其中R4表示原子团(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基，所述原子团任选地被至少一个(C1-C6)烷基、一个羟基、一个(C1-C6)烷氧基、一个被(C1-C6)烷基最终取代的羧酸基团、一个其中R5和R6如上所定义的–NR5R6单元、一个卤素原子或一个氰基取代。通常，R1表示–CO-R4单元并且R4表示被氨基取代的原子团(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基，以允许形成本领域技术人员已知的任何氨基酸。根据本发明的优选实施方式，R1表示选自丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸或缬氨酸的氨基酸，优选为酪氨酸，或其衍生物之一。所述代表本发明的式(I)中的R1取代基的氨基酸及其衍生物可以是天然来源的，或者可以由本领域技术人员使用常规技术毫无困难地合成。优选地，R1表示：-氢原子，或-–CO-R4单元，其中R4表示：.最终被氨基、甲基或羟基取代的甲基芳基，优选为甲基苯基、甲基酚或甲基噻吩，.选自丙氨酸基、甘氨酸基、组氨酸基、异亮氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、丝氨酸基、苏氨酸基、酪氨酸基、缬氨酸基的氨基酸及其衍生物，优选为酪氨酸基或其衍生物之一，.最终至少被一个甲基或一个氰基取代的芳基，优选为苯基或咪唑基；或.最终被一个羧酸基团取代的丙基。所述氨基酸可以具有L或D构型。所述酪氨酸基衍生物包括α-甲基-酪氨酸基、多巴、m-酪氨酸基、3-卤代酪氨酸基(例如碘代、溴代、氟代或氯代)、3,5-二卤代酪氨酸基(例如二碘代、二溴代、二氟代或二氯代，或碘代、溴代、氟代或氯代的任何组合)、N-羟基酪氨酸基、N,N-二羟基酪氨酸基、6-羟基多巴、6-卤代多巴和3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙烷基。在特定情况下，R1可以选自氨基、酪氨酸基、-CO-(CH2)3-COOH、-CO-苯基-CN、-CO-二甲基咪唑基、-CO-甲基苯基、-CO-羟基甲基苯基、-CO-二甲基苯基和-CO-甲基噻吩。更优选地，R1是氢或酪氨酸基，特别是L-酪氨酸基或D-酪氨酸基，更优选为D-酪氨酸基。有利情况下，R1、R2、R3和R4如下所定义：■R1表示：-氢原子，或-–CO-R4单元，其中R4表示：.最终被氨基、甲基或羟基取代的甲基芳基，优选为甲基苯基、甲基酚或甲基噻吩，.选自丙氨酸基、甘氨酸基、组氨酸基、异亮氨酸基、亮氨酸基、苯丙氨酸基、丝氨酸基、苏氨酸基、酪氨酸基、缬氨酸基的氨基酸及其衍生物，优选为酪氨酸基或其衍生物之一，.最终至少被一个甲基或一个氰基取代的芳基，优选为苯基或咪唑；或.最终被一个羧酸基团取代的丙基；■R2表示氢原子；并且■R3表示氢原子或(C1-C6)烷基链，优选为甲基。所述氨基酸可以具有L或D构型。所述氨基酸取代基通过其羧基部分连接到头孢菌素核。所述酪氨酸基衍生物包括α-甲基-酪氨酸基、多巴、m-酪氨酸基、3-卤代酪氨酸基(例如碘代、溴代、氟代或氯代)、3,5-二卤代酪氨酸基(例如二碘代、二溴代、二氟代或二氯代，或碘代、溴代、氟代或氯代的任何组合)、N-羟基酪氨酸基、N,N-二羟基酪氨酸基、6-羟基多巴、6-卤代多巴和3-氨基-3-(4-羟基苯基)丙烷基。在特定情况下，R1可以选自氨基、酪氨酸基、-CO-(CH2)3-COOH、-CO-苯基-CN、-CO-二甲基咪唑基、-CO-甲基苯基、-CO-羟基甲基苯基、-CO-二甲基苯基和-CO-甲基噻吩。更优选地，R1是氢或酪氨酸基，特别是L-酪氨酸基或D-酪氨酸基，更优选为D-酪氨酸基。在符合本发明的用于治疗癌症的化合物中，可以提到的是下面的化合物名单：-7-(2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(丙-1-烯基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-甲酸；-7-氨基-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-甲酸；和-8-氧代-7-(2-苯基乙酰胺基)-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-甲酸。优选地，化合物选自：-7-(2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-8-氧代-3-(丙-1-烯基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-甲酸；和-7-氨基-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-甲酸。所述化合物的CXCR4拮抗剂活性可以通过本领域技术人员已知的任何可用的方法来评估(Zhou,Y.等，J.Biol.Chem.,2002,227,49481-87)。在特定情况下，所述拮抗剂活性可以如实施例1中详细公开的来评估。优选地，当特别是使用实施例1中公开的方法时观察到抑制百分率为至少20％、优选地至少25％时，化合物被认为具有显著的CXCR4拮抗剂活性。本发明还涉及：-一种药物组合物，其包含上文包括所公开的任一实施方式中所定义的式(I)的化合物和可药用载体，用于治疗癌症；和/或-上文包括所公开的任一实施方式中所定义的式(I)的化合物，其被配制成延长释放、受控释放或持续释放药物组合物，用于治疗癌症；和/或-一种药物组合物，其包含上文包括所公开的任一实施方式中所定义的式(I)的化合物和其他抗肿瘤药物，用于癌症的治疗；和/或-上文包括所公开的任一实施方式中所定义的式(I)的化合物或药物组合物，其与放疗、高热疗法和/或其他抗肿瘤疗法相组合用于治疗癌症，任选地在手术(例如肿瘤切除)之前、同时和/或之后；和/或-一种套包(kit)，其包含(a)上文包括所公开的任一实施方式中所定义的式(I)的化合物；和(b)其他抗肿瘤药物，其作为同时、分开或顺序使用的组合制备物，用于治疗癌症；和/或-如上所定义的药物组合物或上文包括所公开的任一实施方式中所定义的式(I)的化合物的用途，用于制造用于治疗癌症的药物；和/或-一种用于在需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的如上所定义的式(I)的化合物或如上所定义的药物组合物；任选地，所述方法还包括放疗、高热疗法和/或其他抗肿瘤疗法，任选地包括手术(例如肿瘤切除)。当在本文中使用时，术语“癌症”是指存在具有引起癌症的细胞的典型特征，例如不受控制的增殖、永生性、转移潜力、快速生长和增殖速率以及某些特征性形态特点的细胞。所述癌症可以是实体肿瘤或血液肿瘤。癌症的实例包括例如白血病、淋巴瘤、胚细胞瘤、恶性上皮肿瘤、黑素瘤和肉瘤。优选地，所述癌症是实体肿瘤，例如胚细胞瘤、恶性上皮肿瘤、黑素瘤和肉瘤。这些癌症的更具体的实例包括慢性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)、鳞状细胞癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、胃肠癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤、胰腺癌、多形性成胶质细胞瘤、宫颈癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、食道癌、结肠癌和头颈部癌、胃癌、生殖细胞瘤、儿科肉瘤、鼻窦自然杀伤细胞、多发性骨髓瘤、葡萄膜黑素瘤、急性粒细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病、肥大细胞增多症和与肥大细胞增多症相关的任何症状。优选地，所述癌症选自乳腺癌、肺癌、黑素瘤和突变的KRAS和/或突变的EGFR癌症。更优选地，所述癌症是突变的KRAS和/或突变的EGFR乳腺癌、肺癌和黑素瘤。在非常特定情况下，所述乳腺癌优选为三阴性乳腺癌(ER-、PR-、Her2-)。在另一种非常特定情况下，所述肺癌优选为非小细胞肺癌(NSCLC)，优选为突变的KRAS和/或突变的EGFRNSCLC癌症。在另一种非常特定情况下，所述黑素瘤是葡萄膜黑素瘤，优选地具有突变的GNA11或GNAQ。或者，所述黑素瘤是具有突变的GNA11或GNAQ的黑素瘤。当在本文中使用时，术语“治疗”是指旨在改善患者的健康状态的任何行动，例如疾病的疗法、阻止、预防和阻滞。在某些实施方式中，这些术语是指疾病或与疾病相关的症状的改善或根除。在其他实施方式中，该术语是指通过向患有这些疾病的对象给药一种或多种治疗剂导致疾病的扩散或恶化变得最小。更具体来说，所述治疗可以在哺乳动物宿主中减少肿瘤的发生、减轻肿瘤负荷、产生肿瘤退化和/或防止肿瘤转移的发生和癌症复发。“有效量”意味着本发明的药物组合物在人类中阻止、消除或减少所治疗的疾病的有害效应的量。应该理解，给药的剂量可以由本领域技术人员根据患者、疾病、给药模式等来改变。例如，本发明的化合物可以以0.01至500mg/kg体重/天的剂量使用。在特定实施方式中，本发明的药物组合物包含0.01至500mg/kg的本发明的化合物，优选在0.1至500mg/kg/天之间，更优选在10至400mg/kg/天之间。在特定情况下，本发明的化合物可以通过口服途径，以0.1至500mg/kg之间、优选地10至400mg/kg之间的每日剂量给药。它们可以在1、2、3、4、5、6或7周期间每周给药4、5、6或7天。任选地，可以进行几个治疗周期，任选地在两个治疗周期之间具有中断期，例如1、2、3、4或5周。给药途径可以是表面、透皮、口、直肠、舌下、鼻内、鞘内、肿瘤内或腹膜内(包括皮下、肌肉内、静脉内和/或真皮内)。优选地，给药途径是肠胃外、口服或表面。所述药物组合物适合于一种或几种上述途径。所述药物组合物、套包、产品或组合制备物优选地通过注射或通过静脉内输注或作为适合的无菌溶液，或采取液体或固体药剂的形式通过消化道给药。所述药物组合物可以被配制为在药物相容溶剂中的溶液或在适合的药物溶剂或介质中的乳液、悬液或分散系，或作为以本领域已知的方式含有固体介质的丸剂、片剂或胶囊。适合于口服给药的本发明的剂型可以采取各自含有预定量的活性成分的分立单元例如胶囊、囊袋、片剂或含片的形式，采取粉剂或颗粒剂的形式，采取在水性液体或非水性液体中的溶液或悬液的形式，或采取水包油乳液或油包水乳液的形式。用于直肠给药的剂型可以采取合并有活性成分和载体如可可脂的栓剂的形式，或采取灌肠剂的形式。适合于肠胃外给药的剂型方便地包含活性成分的无菌油性或水性制备物，其优选地与接受者的血液等渗。每种这些剂型也可以含有其他药物相容的且无毒性的辅助药剂，例如稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、染料、乳化剂或调味物质。因此，本发明的制备物包含活性成分以及可药用载体和任选地其他治疗性成分。所述载体必须在与剂型的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。有利情况下，所述药物组合物通过适合的无菌溶液的注射或静脉内输注或作为口服药剂通过消化道施用。大多数这些化疗剂的安全有效给药的方法对于本领域技术人员来说是已知的。此外，它们的给药被描述在标准文献中。在本发明的特定情况下，将本发明的化合物配制成延长释放、受控释放或持续释放药物组合物。延长释放、受控释放或持续释放意味着比立即释放更慢和更稳定的释放。在这种情况下，所述药物组合物包含至少一种本发明的化合物和适合于延长释放、受控释放或持续释放的任何赋形剂。专业技术人员可以根据所需的药物动力学容易地改变这些赋形剂的种类和量以适应于延长释放、受控释放或持续释放药物组合物。用于延长释放、受控释放或持续释放的典型赋形剂是卡波姆。国际申请WO2005/030178通过参考并入本文。卡波姆是丙烯酸聚合物，其与聚链烯基醚交联以使其在水中可溶，并且被发现与本发明的化合物相容。它们可以作为单一卡波姆或作为各种不同等级的卡波姆的混合物使用，以便改变本发明的化合物的释放。作为实例，可以提到的是可商购的聚合物例如Carbopol971P和Carbopol974P。在优选实施方式中，延长释放、受控释放或持续释放药物组合物包含本发明的化合物和一种或多种卡波姆。具体来说，所述卡波姆或聚合物相对于所述组合物的总重量的比例为0.1-50重量％，优选为0.1-40重量％。所述延长释放、受控释放或持续释放药物组合物还可以包含一种或多种可用于赋形剂例如稀释剂和润滑剂。稀释剂包括水溶性和水可分散的稀释剂。水溶性稀释剂的实例包括但不限于乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、山梨糖醇、麦芽糖、葡聚糖、糊精等。具体来说，所述水溶性稀释剂相对于所述组合物的总重量的比例为5-20重量％。水可分散的稀释剂的实例包括但不限于微晶体纤维素、淀粉、预明胶化淀粉、硅酸镁铝等。具体来说，所述水可分散的稀释剂相对于所述组合物的总重量的比例为5-20重量％。润滑剂包括但不限于滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油等。具体来说，所述润滑剂相对于所述组合物的总重量的比例为0.2-5重量％。在优选实施方式中，所述延长释放、受控释放或持续释放药物组合物包含如上所定义的式(I)的化合物以及卡波姆、乳糖和硬脂酸镁的混合物。更优选地，如上所定义的式(I)的化合物以每个剂型至少100mg、优选地至少500mg、更优选地每个剂型600mg至2,000mg范围内的量存在。符合本发明的延长释放、受控释放或持续释放药物组合物的实例公开在国际申请WO2005/030178的实施例1-4处，并通过参考并入本文。此外，本发明的化合物可以与至少一种其他抗肿瘤药物相组合使用。所述其他抗肿瘤药物可以选自下述抗肿瘤药剂的非穷举名单：拓扑异构酶I或II的抑制剂，抗有丝分裂剂，DNA烷化剂，引起DNA交联的药剂，抗代谢药，靶向药剂例如激酶抑制剂和抗EGFR药剂和/或被设计用于介导针对癌细胞的细胞毒性或调节它们的关键生物功能之一的治疗性抗体。抗有丝分裂剂包括但不限于紫杉醇、多西他赛和类似物例如Larotaxel(也被称为XRP9881；Sanofi-Aventis)、XRP6258(Sanofi-Aventis)、BMS-184476(Bristol-Meyer-Squibb)、BMS-188797(Bristol-Meyer-Squibb)、BMS-275183(Bristol-Meyer-Squibb)、Ortataxel(也被称为IDN5109、BAY59-8862或SB-T-101131；Bristol-Meyer-Squibb)、RPR109881A(Bristol-Meyer-Squibb)、RPR116258(Bristol-Meyer-Squibb)、NBT-287(TAPESTRY)、PG-紫杉醇(也被称为CT-2103、PPX、紫杉醇Poliglumex、聚谷氨酸紫杉醇或XyotaxTM)、(也被称为Nab-紫杉醇；ABRAXISBIOSCIENCE)、Tesetaxel(也被称为DJ-927)、IDN5390(INDENA)、Taxoprexin(也被称为二十二碳六烯酸-紫杉醇；PROTARGA)、DHA-紫杉醇(也被称为)和MAC-321(WYETH)。优选地，抗有丝分裂剂是多西他赛、紫杉醇，更优选为多西他赛。拓扑异构酶I和/或II的抑制剂包括但不限于依托泊苷、拓扑替康、喜树碱、伊立替康、安吖啶、茚托利辛、蒽环类药物例如多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊达比星和米托蒽醌。拓扑异构酶I和II的抑制剂包括但不限于茚托利辛。所述其他抗肿瘤药剂可以是烷化剂，包括但不限于氮芥类、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲、金属盐和三氮烯类。其非穷举性实例包括尿嘧啶氮芥、双氯乙基甲胺、环磷酰胺(CYTOXAN(R))、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三乙撑密胺、三乙撑硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、顺铂、卡铂、福莫司汀、奥沙利铂、噻替派、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。在优选实施方式中，所述DNA烷化剂优选为顺铂、福莫司汀或达卡巴嗪。抗代谢药阻断负责核酸合成的酶或变得掺入到DNA中，这产生不正确的遗传密码并引起凋亡。其非穷举性实例包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂，更具体来说是甲氨蝶呤、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、5-氟尿嘧啶、吉西他滨和卡培他滨。所述其他抗肿瘤药剂也可以是靶向药剂，特别是激酶抑制剂。所述激酶可以选自细胞内酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶。例如，所述药剂可以在VEGFR和PDGFR激酶抑制活性的基础上具有抑制血管生成的能力。具体来说，所述靶向药剂可以选自已被批准的多种激酶抑制剂药物：抑制Abl的格列卫，均抑制EGFR的易瑞沙和特罗凯，抑制Raf的索拉非尼(Nexavar，BAY43-9006)，也抑制Abl的达沙替尼(BMS-354825)和尼洛替尼(AMN-107，Tasigna)，也抑制EGFR的拉帕替尼，靶向mTOR途径的替西罗莫司(Torisel，CCI-779)，抑制包括VEGFR的几个靶的舒尼替尼(Stuten，SU11248)，以及失活激酶受体的特异性抗体：赫赛汀和阿伐斯汀。所述抗EGFR药剂可以选自埃罗替尼、西妥昔单抗、吉非替尼、扎卤米单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、拉帕替尼，优选为埃罗替尼或西妥昔单抗。在优选实施方式中，所述其他抗肿瘤药物选自顺铂、达卡巴嗪、福莫司汀、多西他赛和西妥昔单抗。当在本文中使用时，术语“疗法”是指任何类型的癌症治疗(即抗肿瘤疗法)，包括辅助疗法和新辅助疗法。所述疗法包括放疗和其他疗法，优选为系统性疗法例如激素疗法、化学疗法、免疫疗法和单克隆抗体疗法。当在本文中使用时，术语“辅助疗法”是指在患有癌症并处于转移的风险下和/或可能复发的患者中，通常在原发性肿瘤的手术切除后，作为附加治疗提供的任何类型的癌症治疗。这种辅助疗法的目的在于改善预后。辅助疗法包括放疗和其他疗法，优选为系统性疗法例如激素疗法、化学疗法、免疫疗法和单克隆抗体疗法。术语“激素疗法”是指以阻断、添加或消除激素为目的的癌症治疗。例如，在乳腺癌中，女性激素雌激素和孕酮可以促进一些乳腺癌细胞的生长。因此在这些患者中，提供激素疗法以阻断雌激素，并且常用药物的非穷举性名单包括：他莫昔芬，托瑞米芬，阿那曲唑，依西美坦，来曲唑，戈舍瑞林/亮丙瑞林，醋酸甲地孕酮和氟羟甲睾酮。当在本文中使用时，术语“化学疗法治疗”或“化疗”是指使用化学或生物学物质、特别是使用一种或几种抗肿瘤剂的癌症治疗性治疗。术语“放射疗法治疗”或“放疗”是本领域中常用于指称多种类型的放射疗法的术语，所述放射疗法包括内部和外部放射疗法或放射免疫疗法，并且使用各种不同类型的辐射包括X-射线、γ-射线、α-粒子、β-粒子、光子、电子、中子、放射性同位素和其他形式的电离辐射。术语“治疗性抗体”是指具有抗肿瘤效果的任何抗体。优选地，所述治疗性抗体是单克隆抗体。治疗性抗体通常特异性针对表面抗原例如膜抗原。最优选的治疗性抗体特异性针对肿瘤抗原(例如由肿瘤细胞特异性表达的分子)，例如CD20、CD52、ErbB2(或HER2/Neu)、CD33、CD22、CD25、MUC-1、CEA、KDR、αVβ3等。所述治疗性抗体包括但不限于诸如曲妥珠单抗(抗HER2抗体)、利妥昔单抗(抗CD20抗体)、阿伦单抗、Gemtuzamab、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、依帕珠单抗、巴利昔单抗、达利珠单抗、拉贝珠单抗、司韦单抗、Tuvurimab、帕利珠单抗、英夫利西单抗、奥马珠单抗、依法利珠单抗、那他珠单抗、克立昔单抗和贝伐单抗的抗体。高热疗法是一种医学治疗方法，其中暴露于高温以损坏并杀死癌细胞或使癌细胞对放射和某些抗癌药物的效应更加敏感。本领域技术人员公知许多可以递送热能的技术。一些最常见的技术包括使用聚焦的超声(FUS或HIFU)、红外桑拿、微波加热、感应加热、磁高热疗法、温热液体的输注，或直接施加热能例如通过坐在热室内或将患者包裹在热毯中。附图说明图1：化合物1(头孢丙烯)的毒性测定。从左到右的条表示：1st＝对照＝未治疗的动物；2nd＝100mg/kg；3rd＝200mg/kg；4th＝300mg/kg。图2：化合物1治疗对SC131肺肿瘤生长的影响。图3：化合物1治疗对MP55B葡萄膜肿瘤生长的影响。图4：化合物1治疗对LCF29肺肿瘤生长的影响。图5：化合物1治疗对HBCx-12A乳腺肿瘤生长的影响。本发明的其他方面和优点将在下面的实验部分中公开。具体实施方式实施例1：CXCR4拮抗剂活性的体外测定材料和方法化合物的拮抗剂活性使用体外测定法，利用在转染的CHO细胞中表达的人类CXCR4受体来评估。它使用Cell-Key(CellularDielectricSpectroscopy)检测技术，通过测量它们对激动剂诱导的阻抗调制的影响来确定。所述测定法如Zhou,Y.等(J.Biol.Chem.,277,49481-49487)所详述的来进行。简单来说，将细胞以5×104个细胞/孔的密度接种在96孔板上，并允许其在标准培养条件下在标准生长培养基中生长过夜。在实验开始之前，将生长培养基更换成增补有10％FCS和0.1％BSA的HBSS缓冲液+20mMHEPES(Invitrogen)，并允许细胞在28℃下平衡45min。将板置于所述系统上，并在28℃的温度下进行测量。将HBSS(基本和受激对照)、参比拮抗剂MIP-II(IC50测定)或试验化合物预温育15分钟，然后添加HBSS(基本对照)和1nM(EC80)的参比激动剂SDF-1α。对阻抗测量进行10分钟监测。本发明的化合物1和2分别购自AKSci和Vitas-M。WO02/096430的化合物购自Vitas-MLaboratory。用于比较性试验的化合物3购自Vitas-MLaboratory。结果CXCR4拮抗剂效应公开在下面的表1中。表1：头孢丙烯(1)和化合物(2)的CXCR4抑制百分率分别为38.2％和25.1％，并且由于可接受的CXCR4抑制百分率高于20％，因此证实了显著的CXCR4拮抗剂效应。在头孢菌素核的3位处被甲基、硫来源的基团或乙酸乙酯基团取代的WO02/096430的化合物(实施例25、258、283和298)具有低于20％的CXCR4抑制百分率，因此证实了不显著的CXCR4拮抗剂效应。因此，本发明人证实了头孢菌素核的3位处的烯基的重要性，所述烯基表征了具有显著CXCR4拮抗剂效应的本发明的式(I)的化合物。这通过头孢丙烯(1)与它的在头孢菌素核的3位处取代的甲基类似物(3)之间的比较结果得以验证。事实上，头孢丙烯的CXCR4拮抗剂效应(抑制的％＝38.2)明显比所述甲基类似物(3)的CXCR4效应(14.2％)更加重要。实施例2：抗肿瘤活性的体内测定材料、模型和方法患者来源的异种移植物(PDX)肿瘤模型的建立、移植程序和实验治疗测定法已被发表(Nemati等，ClinCancerRes.2000May:2075-86)。一个自发发生肺转移的三阴性乳腺癌(BC)异种移植物、两个带有或不带有EFGR基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)异种移植物和一个具有GNA11(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，α11)基因突变的葡萄膜黑素瘤(UM)异种移植物，被选择用于本研究。这些模型的分子特征示出在下表中：癌症类型名称特征NSCLCSC131腺癌，突变的KRASLCF29腺癌，突变的EGFRUMMP55B突变的GNA11BCHBCx-12AER-，PR-，Her2-动物和圈养使用5周龄Swissnu/nu(裸)雌性小鼠作为BC和NSCLC的异种移植物的接受者。使用5周龄SCID雌性小鼠作为UM异种移植物的接受者。小鼠来自于CharlesRiverLaboratories。将小鼠成组圈养在笼子中，每组5只小鼠。提供过氧化氢消毒的食物和一次性水瓶，随意取用。肿瘤移植的方法将肿瘤材料切成5×5mm的小块。将每个肿瘤碎片皮下肩胛间植入到麻醉的小鼠中并用号码标识。这些程序由尊重动物福利的专业实验人员在无菌条件下进行。包含判据和随机化只将带有肿瘤的小鼠随机分配成8-10只小鼠的组，将其指派为对照或治疗组。所有治疗始于第一天，此时肿瘤达到50mm3至250mm3之间的体积。在肿瘤获取和生长不均匀的情况下，小鼠的包含被延迟直至肿瘤达到初始最适体积。试验化合物以每日剂量取样头孢丙烯(1)的储用粉剂并保持在4℃下。将头孢丙烯悬浮在5％葡萄糖中并经口给药。数据获取每周两次使用卡尺测量肿瘤尺寸。记录两个垂直的直径(a和b)。然后计算各个肿瘤体积：a×b2/2，单位为mm3，其中a是较大直径，b是较小直径。相对肿瘤体积(RTV)被计算为时间t时的体积除以第1天时的初始体积的比率乘以100。这些数据允许当RTV等于或小于100％时快速评估缺少生长(肿瘤消退)。示出了在治疗组和对照中RTV的平均值(或中值)随时间变化的曲线。每周两次测量各个小鼠的体重。计算小鼠体重与其初始体重相比的变化和每个组的平均值(或中值)。样品当肿瘤体积为2000mm3时，将小鼠安乐死。从每组5只小鼠获取样品。对于所有模型来说，将肿瘤碎片和半个肺冷冻，将其他肿瘤碎片和半个肺在福尔马林中固定。另外对于UM模型还获取血液样品。结果1.剂量依赖性耐受如下表中所示给药头孢丙烯(1)。在每天300mg/kg的剂量和每周5天口服给药条件下，头孢丙烯被良好耐受(参见图1)。在治疗期间没有观察到体重减轻和行为问题。该结果允许设计用于进一步体内实验的头孢丙烯治疗：每天300mg/kg，口服给药，每周5天，共6周。2.体内抗肿瘤效果的评估获得了下述结果：·NSCLCSC131模型：图2和下表缩写：肿瘤生长抑制(TGI)，完全缓解(CR)在头孢丙烯(1)给药后观察到31％的体内肿瘤生长抑制。·葡萄膜黑素瘤MP55B模型：图3和下表缩写：肿瘤生长抑制(TGI)，完全缓解(CR)在头孢丙烯(1)给药后观察到30％的体内肿瘤生长抑制。·NSCLCLCF29模型：图4和下表缩写：肿瘤生长抑制(TGI)，完全缓解(CR)在头孢丙烯(1)给药后观察到29％的体内肿瘤生长抑制。·BCHBCx-12A模型：图5和下表缩写：肿瘤生长抑制(TGI)，完全缓解(CR)在头孢丙烯(1)给药后观察到20％的体内肿瘤生长抑制。总而言之，本发明人显示，头孢丙烯(1)在上述4种模型中诱导肿瘤生长抑制，从而证实了式(I)的化合物对治疗癌症、特别是乳腺癌、肺癌和葡萄膜黑素瘤的治疗效果。当前第1页1 2 3