本发明属于药物配方领域，特别用于放射性口炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：放射性口炎是因放射线电离辐射引起的口腔黏膜损伤，常见于头颈部恶性肿瘤接受放射治疗的患者，是恶性肿瘤放射治疗常见的严重并发症之一。放射性口炎可发生口腔溃疡和黏膜炎，严重的可导致局部或全身感染，增加了患者的身心痛苦与经济负担，患者常因此被迫停止放疗，造成放疗治疗中断，延长了治疗期限，使病情不能得到及时控制，进而导致肿瘤控制率和治愈率降低。因此，如何防治放射性口炎将直接影响到头颈部肿瘤的局部控制率和患者的生活质量。近年来，国内学者应用中医药治疗肿瘤所致口炎的研究报道较多，主要包括以下几种方式：①单方中药外用(康复新液、黄芩水提物)；②复方中药含漱(凉血解毒汤、银翘散加减方等)；③复方中药外涂(双柏散、复方山茶油)；④雾化吸入。但对其进行综合分析，所涉及的中药品种繁杂(包括多种不同功效的中药单方或复方)且多为小样本临床研究，少数有相关机理探讨。临床上，我们应用康复新液外敷或口服，可显著改善局部血液循环，消除炎性水肿，促进新生肉芽组织生长，迅速修复受损皮肤或粘膜组织。大蠊提取物与其它复配用于治疗放射性口炎的相关描述尚无研究报道。技术实现要素：本发明的目的之一在于提供一种疗效好且使用方便的用于治疗放射性口炎的药物组合物；特别是用于放射性口炎的含漱液药物组合物。本发明的另一目的在于提供上述药物组合物的制备方法。为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：1.组合物由金银花、甘草的提取物和大蠊提取物组成：所述金银花、甘草提取物的制备方法如下：分别取金银花、甘草，加水煎煮2～3次，所得到的煎煮液浓缩至原料药材总重量0.5～2倍，然后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到提取液。所述大蠊提取物的制备方法如下：大蠊粉碎置于乙醇中浸泡12h，回流提取2～3次，浓缩至无醇味，获得提取液，往提取液中加入水，混合均匀后，静置，冷却，过滤，减压浓缩至大蠊重量的1～2倍，得到提取液。进一步的，所述大蠊提取物与金银花、甘草提取物质量比为1：0.5～1。进一步的，所述组合物中的大蠊提取物与金银花、甘草提取物质量比为1：0.5～0.8。进一步的，所述金银花与甘草的质量比为0.5～1：1。进一步的，制备大蠊提取物所用乙醇溶剂的质量分数为70～90%。进一步的，所述大蠊与所述水的质量比为1：5～8。优选的，所述大蠊为美洲大蠊。2.用于放射性口炎的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：所述金银花、甘草提取物的制备方法如下：分别取10～30重量份金银花、20～30重量份甘草，加入原料药材5～10倍重量的去离子水或纯净水，煎煮1～3次，所得到的煎煮液浓缩至原料药材总重量0.5～2倍，然后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到提取液；所述大蠊提取物的制备方法如下：30～100重量份大蠊粉碎置于乙醇中浸泡12h，80℃回流提取2～3次，浓缩至无醇味，获得提取液，往提取液中加入原材料5～8倍的去离子水或纯净水，混合均匀后，静置，冷却，过滤，减压浓缩至大蠊重量的1～2倍，得到提取液；将所得大蠊提取物与所得金银花、甘草提取物混合均匀，得到含漱液药物组合物。进一步的，将所述含漱液组合物进一步浓缩，得到膏剂；或者与卡波姆凝胶液混合，制成凝胶制剂。有益效果本发明通过简单的方法提出金银花、甘草的提取物及美洲大蠊提取物，然后将两种提取物进行组合得到他们的组合物，将这种组合物用于治疗放射性口炎有非常显著的药效作用，可以提高口腔粘膜组织中SOD的含量而加速口腔黏膜炎愈合，其治疗口腔黏膜炎的效果比单一使用康复新液或美洲大蠊提取物更好。具体实施方式实施例1大蠊提取物的制备方法如下：30g美洲大蠊粉碎置于70%乙醇中浸泡12h，80℃回流提取2次，浓缩至无醇味，获得提取液，往提取液中加入150g水，混合均匀后，静置，冷却，过滤，减压浓缩至30g，得到提取液；金银花、甘草提取物的制备方法如下：分别取10g金银花、10g甘草，加入150g去离子水或纯净水，煎煮2次，所得到的煎煮液浓缩至20g，然后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到提取液；将所得美洲大蠊提取物与所得金银花、甘草提取物混合均匀，再进一步减压浓缩得到稠状膏剂。实施例2美洲大蠊提取物的制备方法如下：45g大蠊粉碎置于80%乙醇中浸泡12h，80℃回流提取3次，浓缩至无醇味，获得提取液，往提取液中加入480g水，混合均匀后，静置，冷却，过滤，减压浓缩至90g，得到提取液；金银花、甘草提取物的制备方法如下：分别取15g金银花、30g甘草，加入400g去离子水或纯净水，煎煮2次，所得到的煎煮液浓缩至90g，然后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到提取液；将所得美洲大蠊提取物与所得金银花、甘草提取物混合均匀；将卡波姆3g和丙二醇10g，与纯净水80g充分混合，使卡波姆充分溶胀，再向其中加入月桂氮酮4g，混合均匀后得凝胶相；将上述混合均匀的药液与凝胶相混合，再用三乙胺调节pH值到7，得到本发明的用于治疗放射性口炎的凝胶药物组合物。实施例3美洲大蠊提取物：美洲大蠊提取物的制备方法如下：100g大蠊粉碎置于90%乙醇中浸泡12h，80℃回流提取3次，浓缩至无醇味，获得提取液，往提取液中加入600g水，混合均匀后，静置，冷却，过滤，减压浓缩至100g，得到提取液；金银花、甘草提取物的制备方法如下：分别取20g金银花、30g甘草，加入500g去离子水或纯净水，煎煮2次，所得到的煎煮液浓缩至50g，然后冷藏静置，再过滤除去沉淀，得到提取液；将所得美洲大蠊提取物与所得金银花、甘草提取物混合均匀，得到含漱液药物组合物。上述药物的有效组合，可以有效达到预防放射性口炎之目的，且副作用较少。其中研究药物使用为实施例3中的原料药重量配比。试验例11材料与方法1.1实验动物及分组：SPF（specificpathogenfree）级SD（Sprague-Dawlev）大鼠75只(购于成都达硕生物科技有限公司；动物合格证号：SCXK（川）2013-24)，体重220±10g，雌雄各半，鼠龄10-11周。在干燥、空气流通、12h光暗交替的条件下自由进食水和食物。所有动物在进行实验前均环境适应性饲养1周以上，以最大限度降低动物的应激反应，避免对实验产生干扰。1.2分组与造模：将大鼠随机分为5组，每组15只，分别为模型对照组（生理盐水）、美洲大蠊提取物组（本发明实施例3中的美洲大蠊提取物）、中药复方组1（本发明实施例3中含漱液药物组合物）、康复新液组（主要成份为美洲大蠊提取物，四川好医生攀西药业有限公司生产），另设空白对照组。除空白组不予特殊处理外，其余4组实验组大鼠均予等剂量、等照射野和等源距的1线照射。具体方法为：将大鼠腹腔注射10％水合氯醛溶液(3mL／kg)麻醉后，固定在自制的固定夹上，用开口器牵开口腔(口腔以外的部分用5mill厚的自制铅板防护装置防护)，用Co60远距离治疗机的γ射线行颊部左右对穿照射，源皮距为80cm，2Gy／次，1次／d，5次／周，总剂量均为46Gy。照射结束后立即对颊部给予生理盐水湿润，最大化减轻对颊黏膜的影响，并把大鼠置于洁净的保温盒内待其自然苏醒；从造模第一天起，参照临床给药方式，将生理盐水、实施例3中美洲大蠊提取物、实施例3中的含漱液混合物、康复新液分别用棉签涂在相应小鼠的口腔中，给药剂量为2ml/次，3次/d，给药后1小时内禁食并禁水。1.3动物口腔粘膜的采集：完成照射总剂量l周后将大鼠断颈处死，仔细解剖取下口腔颊部及唇部粘膜，在滤纸上铺平，借助放大镜取典型病变处组织，用福尔马林固定12-24h，石蜡包埋，5-6μm切片，苏木精-伊红染色，在光学显微镜下观察，另取部分大鼠颊囊病变组织制成匀浆，取组织上清液测试SOD的活性。1.4粘膜形态观察：肉眼观察：粘膜糜烂、水肿、充血、增厚、溃疡、邻近组织反应及进食量、活动量、体重。光镜观察：粘膜上皮炎性细胞的多少，有无变性、坏死、溃疡形成以及成纤维细胞、新生血管等肉芽组织的增生。光学显微镜下口腔粘膜损伤程度评分标准，参照卫生部放射性口腔炎诊断标准：0级口腔粘膜无炎性细胞、坏死、溃疡等；I级，口腔粘膜中有少数炎性细胞，无坏死及溃疡；II级，口腔粘膜有中量炎性细胞，无坏死及溃疡；Ⅲ级，口腔粘膜上皮固有层有大量炎性细胞浸润，小面积坏死，无明显溃疡；IV级，口腔粘膜大面积溃疡，有坏死组织，其周围有成纤维细胞、新生毛细血管等。1.5SOD活性测试方法：在特制玻管内加入采集的组织上清液10μl，然后加人黄嘌呤氧化酶5ml，再加入黄嘌呤和鲁米诺混合液约900μl，最终反应体积为，置人化学发光仪内，以超动反应后1min末的瞬时发光峰值进行计算。酶活力单位定义：将25℃时抑制50％发光程度所需要的SOD浓度定义为1个活力单位。1.6统计学方法：用SPSSl2.0软件处理，实验数据分析采用重复测量数据方差分析和卡方检验。2结果2.1大体观察所有SD大鼠均能耐受至实验结束，在照射后均未出现抽搐、截瘫、共济失调及提尾时身体旋转反射等异常体征。1.空白对照组：大鼠活动良好，进食、水正常，体重呈增加趋势，体毛光亮，舌部黏膜正常。2.阴性对照组：在照射后第2天，大鼠摄食、饮水量无明显变化，舌部黏膜未见有明显异常变化(0级黏膜炎)：第3天出现舌背黏膜颜色变深，局部黏膜出现点状红斑(Ⅰ级黏膜炎)，出现摄食、饮水量减少；第4天出现片状红斑，见点状分散的溃疡(Ⅱ级黏膜炎)；第6天溃疡连续呈片状，部分大鼠舌体覆有片状假膜(Ⅲ级黏膜炎)，进食、饮水明显减少，但未出现完全拒食现象。第9天时大鼠溃疡超过舌背面积的一半以上，达Ⅳ级黏膜炎程度，大鼠进食明显减少，体重下降，活动度减弱。照射后3周，舌部溃疡面基本消失，取而代之的是大片的瘢痕组织，大鼠的进食量接近空白对照组大鼠。3.用药组：在照射后4天内，大鼠舌部黏膜未见有明显异常变化，呈正常黏膜外观(0级黏膜炎)，摄食、饮水量无明显变化；第5、6天开始局部舌黏膜出现泛红，出现点状红斑(I级黏膜炎)，开始出现摄食、饮水量减少；第10天呈红斑样改变，也可见点状溃疡(Ⅱ级黏膜炎)，大鼠进食进一步减少，体重下降，但较阴性对照组大鼠减轻程度较轻。从照射后第12天左右，大鼠进食量开始逐渐增加，到照射后14天，大鼠舌部基本愈合，大鼠的进食量接近空白对照组大鼠，本组大鼠一直未出现Ⅲ级以上的黏膜炎。2.2显微镜下粘膜损伤评分给药组大鼠口腔粘膜损伤明显小于对照组，见表1。给药组口腔粘膜组织上清液SOD活性明显高于对照组，见表2。表1光学显微镜下口腔粘膜损伤观察结果（n）表2口腔粘膜组织上清液SOD活性检测结果组别nSOD活性（U/mg）P对照组157.64±1.12康复新液组15114.12±21.15<0.01美洲大蠊提取物组15109.47±23.23<0.01复配115135.32±18.78<0.01表1中实验结果显示：实施例3中的含漱液可明显改善口腔黏膜炎严重程度，明显降低小鼠口腔黏膜炎分级，效果明显优于美洲大蠊提取物组和康复新液。实验结果提示，实施例3中的含漱液可显著降低小鼠放射性口腔黏膜炎的分级及发病率。表2中实验结果显示：实施例3中的含漱液在增加SOD活性方面，效果明显优于美洲大蠊提取物和康复新液，即实施例3中的含漱液能显著增加SOD活性，通过促进自由基的清除，减轻口腔粘膜放射性损伤，对已有创面有良好的修复作用，同时有效恢复口腔粘膜功能，改善进食，使机体的抵抗力得以提高，利于创面修复，从而能有效预防与治疗放射性口腔炎。当前第1页1 2 3