用于治疗癌症的组合物和方法
【专利摘要】K-Ras是人类癌症中最频繁突变的致癌基因。本文公开用于调节K-Ras和治疗癌症的组合物和方法。
【专利说明】用于治疗癌症的组合物和方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年4月10日提交的美国临时专利申请No. 61/622,507、2012年 11月19日提交的美国临时专利申请No. 61/728, 145和2013年3月15日提交的美国临时 专利申请No. 61/794, 956的权益，所述临时专利申请都以全文引用的方式并出于所有目的 并入本文中。
[0003] 对于以ASCII文本文件形式提交的"序列表"、表格或计算机程序列表附录的提及
[0004] 以文件84850-869921_ST25. TXT书写的序列表特此以引用的方式并入，其创建于 2013年4月9日，28, 573字节，机器格式IBM-PC，MS-Windows操作系统。
[0005] 发明背景
[0006] K-Ras是人类癌症中最频繁突变的致癌基因。然而，过去用可逆性抑制剂直接靶向 这种酶的尝试已经几乎完全失败。
[0007] Ras蛋白是通过在活性GTP结合构象与非活性⑶P结合构象之间循环而充当分子 开关的小型鸟嘌呤核苷酸结合蛋白。Ras信号传导是通过在利用鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF)(最常见的SOS (son of sevenless))进行活化与利用GTP酶激活蛋白（GAP)如神经 纤维瘤蛋白或P120GAP进行非活化之间的平衡来调节（参见图1)。Ras蛋白在细胞增殖、分 化和存活的调节中起到关键作用。Ras信号传导途径的失调几乎总是与疾病相关。在人类 癌症中发现的最常见的病变是Ras的超活化体细胞突变。大多数这些突变已显示降低Ras 对GAP刺激的敏感性并降低其固有的GTP酶活性，从而导致活性GTP结合群体的增加。虽 然三种Ras同种型（K-Ras、N-Ras或H-Ras)中的任一种的突变已显示导致致癌性转化，但 迄今为止K-Ras突变是人类癌症中最常见的。例如，已知K-Ras突变通常与胰腺癌、结肠直 肠癌和非小细胞肺癌相关。类似地，H-Ras突变在诸如乳头状甲状腺癌、肺癌和皮肤癌等癌 症中是常见的。最后，N-Ras突变频繁出现在肝细胞癌中。
[0008] Ras循环和Ras过度活化的结构基础是很好理解的。H-Ras的40种以上晶体结 构已经得到解析，包括结合至⑶P或GTP类似物的野生型和突变体。同样，H-Ras与许多其 结合搭配物的复合物的结构是已知的。核苷酸结合袋邻接四个主要区域：磷酸酯结合环（P 环，残基10-17)、开关1(残基30-40)、开关2 (残基60-76)和碱结合环（残基116-120和 145-147) (Hall 等，PNAS, 2002, 19, 12138-12142 和 Vetter2001Science)。开关区域通过在 结合至GTP或GDP时采用不同的构象来控制Ras与其结合搭配物之间的相互作用。苏氨 酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ -磷酸酯形成关键氢键，分别保持开关1和开关2区域处 于活性构象。在GTP水解和磷酸酯释放时，这两个区域任意松弛成非活性GDP构象。
[0009] 在癌症中，邻接核苷酸袋的区域也含有最常见的Ras突变位点。绝大多数致癌基 因突变发生在P环中的残基12或13、或开关2中的残基61处。结构数据表明，甘氨酸-12 或甘氨酸-13的突变将在空间上阻塞GAP的关键精氨酸残基并因此禁止Ras信号传导的非 活化。谷氨酰胺-61的突变类似地削弱GAP介导的Ras非活化。
[0010] 因此，本领域中需要有效的Ras抑制剂和抗癌化合物。本发明提供本领域中这些 问题和其他问题的解决方案。
【发明内容】
[0011] 本文尤其描述使用共价（例如可逆或不可逆）化学试剂来靶向Ras蛋白，包括（但 不限于）化学上易处理的致癌基因突变体如K-RasG12C。本文还尤其描述特异性靶向人类 致癌基因（K_RasG12C)并且不结合于蛋白质的原致癌基因形式（K-Ras)的第一小分子。
[0012] 在第一方面，提供具有式R1-L1-L2-L 3-E的化合物。R1为开关2结合袋结合部分。 L1为键或二价基化学连接子。L2为键或二价基化学连接子。L3为键或二价基化学连接子。 E为能够与Ras (例如Κ-Ras)半胱氨酸残基或Ras (例如Κ-Ras)天冬氨酸残基形成共价键 的未电子化学部分。
[0013] 在第二方面，提供包括药学上可接受的赋形剂和本文所述的化合物（包括实施方 案、实施例，以及表1、2、3、4或5中的化合物）的药物组合物。
[0014] 在第三方面，提供在需要治疗的患者中治疗疾病的方法。所述方法包括向所述患 者施用治疗有效量的本文所述的化合物（包括实施方案、实施例，以及表1、2、3、4或5中的 化合物）。
[0015] 在第四方面，提供调节K-Ras蛋白的活性的方法。所述方法包括使K-Ras蛋白与 有效量的本文所述的化合物（包括实施方案、实施例，以及表1、2、3、4或5中的化合物）接 触。
[0016] 在第五方面，提供调节K-Ras蛋白的方法。所述方法包括使K-Ras蛋白与有效量 的本文所述的化合物（包括实施方案、实施例，以及表1、2、3、4或5中的化合物）接触。
[0017] 在第六方面，提供共价键合至化合物如例如本文所述的化合物（包括调节剂、抑 制剂、实施方案、实施例，以及表1、2、3、4或5中的化合物）的K-Ras蛋白。所述化合物共 价键合至所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基。
[0018] 在第七方面，提供共价键合至化合物如例如本文所述的化合物（（包括调节剂、抑 制剂、实施方案、实施例，以及表1、2、3、4或5中的化合物）的K-Ras蛋白。所述化合物共 价键合至所述K-Ras蛋白的天冬氨酸残基。
[0019] 在第八方面，提供鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂的方法。所述方法包括使K-Ras 蛋白与K-Ras抑制剂测试化合物接触，使所述K-Ras抑制剂测试化合物共价抑制所述K-Ras 蛋白，并且检测K-Ras蛋白的共价抑制水平，从而鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂。
[0020] 在一些实施方案中，提供具有下式的化合物：
[0021] R1-L1-L2-L3-E
[0022] 其中，
[0023] R1为开关2结合袋结合部分；L1为键或二价基化学连接子；L2为键或二价基化 学连接子；L 3为键或二价基化学连接子；并且E为能够与K-Ras半胱氨酸残基或K-Ras 天冬氨酸残基形成共价键的亲电子化学部分。在一些实施方案中，R1为氢、取代或未取 代的烧基、取代或未取代的杂烧基、取代或未取代的环烧基、取代或未取代的杂环烧基、 取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。例如，R 1为取代或未取代的环烷基、取 代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；或R1为取代 或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，例如取代或未取代的稠环芳基或取代或未取 代的稠环杂芳基。在一些实施方案中，R 1为R3取代或未取代的芳基或R3取代或未取代 的杂芳基，其中R3独立地为氢、氧代基、卤素、_CX3、-CN、-SO2Cl、-SO nR' -SOvNR7R8、-NHNH2 、-0NR7R8、-NHC = (0)NHNH2、-NHC = (0)NR7R8、-N(O)111' -NR7R8、-C (0)R9、-C(O)-OR9、-C(O) NR7R8、-OR1?、-NR7SO2R 1' -NR7C = (0) R9、-NR7C (0) -OR9、-NR70R9、-〇CX3、-OCHX 2、取代或未取代 的烧基、取代或未取代的杂烧基、取代或未取代的环烧基、取代或未取代的杂环烧基、取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个相邻的R 3取代基可任选地接合以形成取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 杂芳基。键合至同一原子的两个R 3取代基可任选地接合以形成取代或未取代的环烷基或 取代或未取代的杂环烷基；R7、R 8、R9和Rici独立地为氢、卤素、4&、-0队-0!1、-順 2、-(1)0!1、-CONH2、-NO2、-SH、-S02C1、-S0 3H、-S04H、-SO2NH2'-NHNH2、-〇NH 2、-NHC = (O)NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHS02H、-NHC = (0)H、-NHC(0)-0H、-ΝΗ0Η、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳 基、或取代或未取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R 7和R8取代基可任选地接合以形成取 代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；m和V独立地为1或2 ;n独立地为0至 4的整数；并且X独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
[0024] 在一些实施方案中，R1为：
[0025]
【权利要求】
1. 一种具有下式的化合物， R1-L1-L2-L3-E 其中， R1为开关2结合袋结合部分； L1为键或二价基化学连接子； L2为键或二价基化学连接子； L3为键或二价基化学连接子； E为能够与K-Ras半胱氨酸残基或K-Ras天冬氨酸残基形成共价键的亲电子化学部分。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的 杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代 或未取代的杂芳基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的 杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂 芳基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为取代或未取代的稠环芳基或取代或未取代 的桐环杂芳基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为R3取代或未取代的芳基或R3取代或未取 代的杂芳基； 其中， R3 独立地为氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-S02C1、-SOnR 1(l、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR 7R8,-NHC = (O)NHNH2^-NHC = (0)NR7R8,-N(0)m,-NR7R 8,-C(0) R9,-C(0)-〇R\-C(0) NR7R8、-OR1?、-NR7SO2R 1' -NR7C = (0) R9、-NR7C (0) -OR9、-NR70R9、-〇CX3、-OCHX 2、取代或未取代 的烧基、取代或未取代的杂烧基、取代或未取代的环烧基、取代或未取代的杂环烧基、取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个相邻的R 3取代基可任选地接合以形成取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 杂芳基；键合至同一原子的两个R 3取代基可任选地接合以形成取代或未取代的环烷基或取 代或未取代的杂环烧基； R7、R8、R9 和 R10 独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2Cl、 -S03H、-S04H、-S02NH2、-NHNH 2、-0NH2、-NHC= (O)NHNH2'-NHC= (0)NH2、-NHSO2H'-NHC= (0) H、-NHC (0) -OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳 基；键合至同一氮原子的R 7和R8取代基可任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取 代或未取代的杂芳基； m和V独立地为1或2 ; η独立地为0至4的整数； X独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为：
t
其中， R3 独立地为氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-S02C1、-SOnR 1(l、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR 7R8,-NHC = (O)NHNH2^-NHC = (0)NR7R8,-N(0)m,-NR7R 8,-C(0) R9,-C(0)-〇R\-C(0) NR7R8、-OR1?、-NR7SO2R 1' -NR7C = (0) R9、-NR7C (0) -OR9、-NR70R9、-〇CX3、-OCHX 2、取代或未取代 的烧基、取代或未取代的杂烧基、取代或未取代的环烧基、取代或未取代的杂环烧基、取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个相邻的R 3取代基可任选地接合以形成取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 杂芳基；键合至同一原子的两个R 3取代基可任选地接合以形成取代或未取代的环烷基或取 代或未取代的杂环烧基； R7、R8、R9 和 R10 独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2Cl、 -S03H、-S04H、-S02NH2、-NHNH 2、-0NH2、-NHC= (O)NHNH2'-NHC= (0)NH2、-NHSO2H'-NHC= (0) H、-NHC (0) -OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳 基；键合至同一氮原子的R 7和R8取代基可任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取 代或未取代的杂芳基； m和V独立地为1或2 ; η独立地为0至4的整数； X独立地为-Cl、-Br、-I或-F ; e2独立地为0至2的整数； e3独立地为0至3的整数； e4独立地为0至4的整数； e5独立地为0至5的整数； e6独立地为0至6的整数； e7独立地为0至7的整数。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为R3取代的吡啶基、R3取代的嘧啶基、R 3取 代的噻吩基、R3取代的呋喃基、R3取代的吲哚基、R3取代的苯并噁二唑基、R 3取代的苯并二 氧杂环戊烯基、R3取代的苯并二噁烷基、R3取代的硫杂萘烷基、R 3取代的吡咯并吡啶基、R3 取代的吲唑基、R3取代的喹啉基、R3取代的喹喔啉基、R3取代的吡啶并吡嗪基、R 3取代的喹 唑啉酮基、R3取代的苯并异噁唑基、R3取代的咪唑并吡啶基、R 3取代的苯并呋喃基、R3取代 的苯并噻吩基、R3取代的苯基、R3取代的萘基、R3取代的联苯基、R 3取代的吡咯基、R3取代的 吡唑基、R3取代的咪唑基、R3取代的吡嗪基、R3取代的噁唑基、R 3取代的异噁唑基、R3取代的 噻唑基、R3取代的呋喃基噻吩基、R 3取代的吡啶基、R3取代的嘧啶基、R3取代的苯并噻唑基、 R3取代的嘌呤基、R3取代的苯并咪唑基、R3取代的异喹啉基、R 3取代的噻二唑基、R3取代的 噁二唑基、R3取代的吡咯基、R 3取代的二唑基、R3取代的三唑基、R3取代的四唑基、R3取代的 苯并噻二唑基、R 3取代的异噻唑基、R3取代的吡唑并嘧啶基、R3取代的吡咯并嘧啶基、R3取 代的苯并三唑基或R 3取代的喹啉基； R3 独立地为氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-S02C1、-SOnR 1(l、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR 7R8,-NHC = (O)NHNH2^-NHC = (0)NR7R8,-N(0)m,-NR7R 8,-C(0) R9,-C(0)-〇R\-C(0) NR7R8、-OR1?、-NR7SO2R 1' -NR7C = (0) R9、-NR7C (0) -OR9、-NR70R9、-〇CX3、-OCHX 2、取代或未取代 的烧基、取代或未取代的杂烧基、取代或未取代的环烧基、取代或未取代的杂环烧基、取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个相邻的R 3取代基可任选地接合以形成取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 杂芳基；键合至同一原子的两个R 3取代基可任选地接合以形成取代或未取代的环烷基或取 代或未取代的杂环烧基； R7、R8、R9 和 R10 独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2Cl、 -S03H、-S04H、-S02NH2、-NHNH 2、-0NH2、-NHC= (O)NHNH2'-NHC= (0)NH2、-NHSO2H'-NHC= (0) H、-NHC (0) -OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳 基；键合至同一氮原子的R7和R 8取代基可任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取 代或未取代的杂芳基； m和V独立地为1或2 ; η独立地为0至4的整数； X独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1为未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基、未取代 的噻吩基、未取代的呋喃基、未取代的吲哚基、未取代的苯并噁二唑基、未取代的苯并二氧 杂环戊稀基、未取代的苯并-嚼烧基、未取代的硫杂蔡烧基、未取代的批略并批陡基、未取 代的吲唑基、未取代的喹啉基、未取代的喹喔啉基、未取代的吡啶并吡嗪基、未取代的喹唑 啉酮基、未取代的苯并异噁唑基、未取代的咪唑并吡啶基、未取代的苯并呋喃基、未取代的 苯并噻吩基、未取代的苯基、未取代的萘基、未取代的联苯基、未取代的吡咯基、未取代的吡 唑基、未取代的咪唑基、未取代的吡嗪基、未取代的噁唑基、未取代的异噁唑基、未取代的噻 唑基、未取代的呋喃基噻吩基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基、未取代的苯并噻唑基、未 取代的嘌呤基、未取代的苯并咪唑基、未取代的异喹啉基、未取代的噻二唑基、未取代的噁 二唑基、未取代的吡咯基、未取代的二唑基、未取代的三唑基、未取代的四唑基、未取代的苯 并噻二唑基、未取代的异噻唑基、未取代的吡唑并嘧啶基、未取代的吡咯并嘧啶基、未取代 的苯并三唑基、或未取代的喹啉基。
10. 根据权利要求1所述的化合物，其中 L1、L2 和 L3 独立地为键、-NR2G-、-〇-、-S-、-C (0) -、-S (0) -、-S (0) 2-、取代或未取代的亚 烧基、取代或未取代的亚杂烧基、取代或未取代的亚环烧基、取代或未取代的亚杂环烧基、 取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基；或取代或未取代的螺环连接子； R2c 独立地为氢、氧代基、卤素、-CXV -CN、-SO2Cl、-SOn3R1' -SOv3NR7eR8。、-NHNH2、-ONR 7cR8 c、-NHC = (0) NHNH2' -NHC = (0) NR7cR8c、-N (0) 、-NR7cR8c、-C (0) R9c、-C (0) -OR9c、-C (0) NR7cR8 c、-ORicic、-NR7cSO2R1' -NR7cC = (0) R9c、-NR7cC (0) -OR9c、-NR7cOR9c、-OCXc3、-OCHX c2、取代或未取 代的烧基、取代或未取代的杂烧基、取代或未取代的环烧基、取代或未取代的杂环烧基、取 代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个相邻的R 2e取代基可任选地接合以形成 取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代 的杂芳基；键合至同一原子的两个R 2e取代基可任选地接合以形成取代或未取代的环烷基 或取代或未取代的杂环烷基； R7c、R8c、R9c 和 R10c 独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-〇H、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、_SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-0H、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 杂芳基；键合至同一氮原子的R 7c；和R8c；取代基可任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷 基或取代或未取代的杂芳基； ml、m3、vl和v3独立地为1至2的整数； nl和n3独立地为0至4的整数； Γ独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中 L1、L2 和 L3 独立地为-CR2AR2B-、
R2a 和 R2b 独立地为氢、氧代基、卤素、-CXa3、-CN、-S02Cl、-S0nlR 1(la、-S0vlNR7aR8a、-NHNH2、-0 NR7aR8a、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NR7aR8a、-N (0) μ、-NR7aR8a、-C (0) R9a、-C (0) -0R9a、-C (0) NR7aR8a、-0Rlcla、-NR7aSO 2R1' -NR7aC = (0) R9a、-NR7aC (0) -0R9a、-NR7a0R9a、-〇CXa3、-OCHX a2、取代 或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷 基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；键合至同一原子的R 2a和R2b取代基可 任选地接合以形成取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基； R2c 独立地为氢、氧代基、卤素 、-CXV -CN、-SO2Cl、-SOn3R1' -S0v3NR7eR8。、-NHNH2、-ONR 7cR8 c、-NHC = (0) NHNH2' -NHC = (0) NR7cR8c、-N (0) 、-NR7cR8c、-C (0) R9c、-C (0) -OR9c、-C (0) NR7cR8 c、-ORicic、-NR7cSO2R 1' -NR7cC = (0) R9c、-NR7cC (0) -OR9c、-NR7cOR9c、-OCXc3、-OCHX c2、取代或未取 代的烧基、取代或未取代的杂烧基、取代或未取代的环烧基、取代或未取代的杂环烧基、取 代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基； R7'R8'R9a 和 Ricia 独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、_SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 杂芳基；键合至同一氮原子的R 7a和R8a取代基可任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷 基或取代或未取代的杂芳基； R7c、R8c、R9c 和 R10c 独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-〇H、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO 2、_SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-0H、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 杂芳基；键合至同一氮原子的R 7c；和R8c；取代基可任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷 基或取代或未取代的杂芳基； z独立地为0至10的整数； ml、m3、vl和v3独立地为1至2的整数； nl和n3独立地为0至4的整数； Xa和Xe独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
12. 根据权利要求10所述的化合物，其中L1独立地为取代或未取代的亚环烷基、取代 或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、或取代或未取 代的螺环连接子；或 L2独立地为取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的 亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、或取代或未取代的螺环连接子；或 L3独立地为取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的亚杂环烷基、取代或未取代的 亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基、或取代或未取代的螺环连接子。
13. 根据权利要求10所述的化合物，其中L1独立地为R2e取代或未取代的亚环烷基、R2e 取代或未取代的亚杂环烷基、R2e取代或未取代的亚芳基、R2e取代或未取代的亚杂芳基、或 R2e取代或未取代的螺环连接子；或 L2独立地为R2e取代或未取代的亚环烷基、R2e取代或未取代的亚杂环烷基、R 2e取代或 未取代的亚芳基、R2e取代或未取代的亚杂芳基、或R2e取代或未取代的螺环连接子；或 L3独立地为R2e取代或未取代的亚环烷基、R2e取代或未取代的亚杂环烷基、R 2e取代或 未取代的亚芳基、R2e取代或未取代的亚杂芳基、或R2e取代或未取代的螺环连接子。
14. 根据权利要求10所述的化合物，其中L1独立地为
其中， f2独立地为O至2的整数； f6独立地为O至6的整数； f7独立地为O至7的整数； f8独立地为O至8的整数； f9独立地为O至9的整数； Π 0独立地为O至10的整数； Π 2独立地为0至12的整数； Π 4独立地为0至14的整数。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中E包含
R13 独立地为氢、氧代基、卤素、-CXb3、-CN、-S02C1、-SOrR 17、-SOpNR14R1' -NHNH2、-ONR14 R15^-NHC = (O)NHNH2^-NHC = (O)NR14R15,-N(O)q,-NR14R 15,-C(O)R16,-C(O)-OR16,-C(O) NR 14R15、-OR17、-NR14SO2R 1' -NR14C = (0)R16、-NR14C (0)-OR16、-NR140R16、-〇CXb3、-〇CHX b2、取代 或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷 基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个相邻的R 13取代基可任选地接合 以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或 未取代的杂芳基；键合至同一原子的两个R 13取代基可任选地接合以形成取代或未取代的 环烧基或取代或未取代的杂环烧基； R14、R15、R16 和 R17 独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 杂芳基；键合至同一氮原子的R 14和R15取代基可任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷 基或取代或未取代的杂芳基； P独立地为1或2 ; q独立地为1至2的整数； r独立地为0至4的整数； Xb独立地为-Cl、-Br、-I或-F。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中E包含取代或未取代的乙烯基砜部分、取代 或未取代的乙烯基磺酰胺部分、取代或未取代的氟（C1-C4)烷基酮部分、取代或未取代的氯 (C 1-C4)烷基酮部分、取代或未取代的丙烯酰胺部分、取代或未取代的二硫化物部分、取代或 未取代的硫醇部分、取代或未取代的膦酸酯部分、取代或未取代的醛部分、取代或未取代的 烯酮部分、取代或未取代的重氮甲基酮部分、取代或未取代的重氮甲基酰胺部分、取代或未 取代的氰基环丙基羧酰胺部分、取代或未取代的环氧化物部分、取代或未取代的环氧基酮 部分、取代或未取代的环氧基酰胺部分、取代或未取代的芳基醛部分、取代或未取代的芳基 二醛部分、取代或未取代的二醛部分、取代或未取代的氮芥部分、取代或未取代的炔丙基部 分、取代或未取代的炔丙基酰胺部分。
17. 根据权利要求1所述的化合物，其中E包含未取代的乙烯基砜部分、未取代的乙烯 基磺酰胺部分、未取代的氟（C1-C 4)烷基酮部分、未取代的氯（C1-C4)烷基酮部分、未取代的 丙烯酰胺部分、未取代的二硫化物部分、未取代的硫醇部分、未取代的膦酸酯部分、未取代 的醛部分、未取代的烯酮部分、未取代的重氮甲基酮部分、未取代的重氮甲基酰胺部分、未 取代的氰基环丙基羧酰胺部分、未取代的环氧化物部分、未取代的环氧基酮部分、未取代的 环氧基酰胺部分、未取代的芳基醛部分、未取代的芳基二醛部分、未取代的二醛部分、未取 代的氮芥部分、未取代的炔丙基部分或未取代的炔丙基酰胺部分。
18. -种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1至17中任一项 所述的化合物。
19. 一种在需要治疗的患者中治疗疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有 效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病是癌症。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺 癌或白血病。
22. 根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
24. -种调节K-Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述K-Ras蛋白与有效量的根 据权利要求1至17中任一项所述的化合物接触。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述活性的所述调节包括调节GTP酶活性、核苷 酸交换、差分GDP或GTP结合、效应蛋白结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子（GEF)结合、 GEF促进的核苷酸交换、磷酸酯释放、核苷酸释放、核苷酸结合、K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻 译后加工或K-Ras翻译后修饰。
26. 根据权利要求24所述的方法，其中所述调节是增加所述K-Ras蛋白的活性。
27. 根据权利要求24所述的方法，其中所述调节是降低所述K-Ras蛋白的活性。
28. 根据权利要求24所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述人类K-Ras蛋白含有G12C、G12D、G13C或 G13D突变。
30. 根据权利要求28所述的方法，其中所述人类K-Ras蛋白含有G12C突变。
31. -种调节K-Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述K-Ras蛋白与有效量的根据权利 要求1至17中任一项所述的化合物接触。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述调节是调节K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译 后加工或K-Ras翻译后修饰。
33. 根据权利要求31所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是人类K-Ras蛋白。
34. 根据权利要求33所述的方法，其中所述人类K-Ras蛋白含有G12C、G12D、G13C或 G13D突变。
35. 根据权利要求33所述的方法，其中所述人类K-Ras蛋白含有G12C突变。
36. 根据权利要求24所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是在生物细胞内。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述生物细胞构成有机体的一部分。
38. -种共价结合至根据权利要求1至17中任一项所述的化合物的K-Ras蛋白，其中 所述化合物共价结合至所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基。
39. 根据权利要求38所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物可逆地共价结合 至所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基。
40. 根据权利要求38所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物不可逆地共价结 合至所述K-Ras蛋白的半胱氨酸残基。
41. 根据权利要求38所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述共价修饰的K-Ras蛋白 相对于对照物具有调节的活性，其中所述活性选自GTP酶活性、核苷酸交换、差分GDP或GTP 结合、效应蛋白结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子（GEF)结合、GEF促进的核苷酸交换、 磷酸酯释放、核苷酸释放、核苷酸结合、K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工和K-Ras翻译 后修饰。
42. 根据权利要求38所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述共价修饰的K-Ras蛋白 是在K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工或K-Ras翻译后修饰方面调节。
43. 根据权利要求38所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述K-Ras蛋白含有G12C突 变。
44. 根据权利要求43所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物共价键合至半胱 氨酸残基12。
45. 根据权利要求38所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述K-Ras蛋白含有G13C突 变。
46. 根据权利要求45所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物共价键合至半胱 氨酸残基13。
47. -种共价结合至根据权利要求1至17中任一项所述的化合物的K-Ras蛋白，其中 所述化合物共价结合至所述K-Ras蛋白的天冬氨酸残基。
48. 根据权利要求47所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物可逆地共价结合 至所述K-Ras蛋白的天冬氨酸残基。
49. 根据权利要求47所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物不可逆地共价结 合至所述K-Ras蛋白的天冬氨酸残基。
50. 根据权利要求47所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述共价修饰的K-Ras蛋白 相对于对照物具有调节的活性，其中所述活性选自GTP酶活性、核苷酸交换、差分GDP或GTP 结合、效应蛋白结合、效应蛋白活化、鸟嘌呤交换因子（GEF)结合、GEF促进的核苷酸交换、 磷酸酯释放、核苷酸释放、核苷酸结合、K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工和K-Ras翻译 后修饰。
51. 根据权利要求47所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述共价修饰的K-Ras蛋白 是在K-Ras亚细胞定位、K-Ras翻译后加工或K-Ras翻译后修饰方面调节。
52. 根据权利要求47所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述K-Ras蛋白含有G12D突 变。
53. 根据权利要求52所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物共价键合至天冬 氨酸残基12。
54. 根据权利要求47所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述K-Ras蛋白含有G13D突 变。
55. 根据权利要求54所述的共价修饰的K-Ras蛋白，其中所述化合物共价键合至天冬 氨酸残基13。
56. -种鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂的方法，其包括： 使K-Ras蛋白与K-Ras抑制剂测试化合物接触； 使所述K-Ras抑制剂测试化合物共价抑制所述K-Ras蛋白； 检测所述K-Ras蛋白的共价抑制水平，从而鉴定K-Ras蛋白的共价抑制剂。
57. 根据权利要求56所述的方法，其中所述K-Ras抑制剂测试化合物是开关2结合袋 共价抑制剂测试化合物并且所述K-Ras蛋白是G12C突变K-Ras蛋白。
58. 根据权利要求57所述的方法，其进一步包括以下步骤： 使野生型K-Ras蛋白与所述开关2结合袋共价抑制剂测试化合物接触； 使所述开关2结合袋共价抑制剂测试化合物抑制所述野生型K-Ras蛋白； 检测所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平； 比较所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平与所述G12C突变K-Ras蛋白的共价抑制水平， 其中所述G12C突变K-Ras的共价抑制水平较高指示所述开关2结合袋共价抑制剂测试化 合物对所述G12C突变K-Ras蛋白具特异性。
59. 根据权利要求56所述的方法，其中所述K-Ras抑制剂测试化合物是开关2结合袋 共价抑制剂测试化合物并且所述K-Ras蛋白是G12D突变K-Ras蛋白。
60. 根据权利要求59所述的方法，其进一步包括以下步骤： 使野生型K-Ras蛋白与所述开关2结合袋共价抑制剂测试化合物接触； 使所述开关2结合袋共价抑制剂测试化合物抑制所述野生型K-Ras蛋白； 检测所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平； 比较所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平与所述G12D突变K-Ras蛋白的共价抑制水平， 其中所述G12D突变K-Ras的共价抑制水平较高指示所述开关2结合袋共价抑制剂测试化 合物对所述G12D突变K-Ras蛋白具特异性。
61. 根据权利要求56所述的方法，其中所述K-Ras抑制剂测试化合物是开关2结合袋 共价抑制剂测试化合物并且所述K-Ras蛋白是G13C突变K-Ras蛋白。
62. 根据权利要求61所述的方法，其进一步包括以下步骤： 使野生型K-Ras蛋白与所述开关2结合袋共价抑制剂测试化合物接触； 使所述开关2结合袋共价抑制剂测试化合物抑制所述野生型K-Ras蛋白； 检测所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平； 比较所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平与所述G13C突变K-Ras蛋白的共价抑制水平， 其中所述G13C突变K-Ras的共价抑制水平较高指示所述开关2结合袋共价抑制剂测试化 合物对所述G13C突变K-Ras蛋白具特异性。
63. 根据权利要求56所述的方法，其中所述K-Ras抑制剂测试化合物是开关2结合袋 共价抑制剂测试化合物并且所述K-Ras蛋白是G13D突变K-Ras蛋白。
64. 根据权利要求59所述的方法，其进一步包括以下步骤： 使野生型K-Ras蛋白与所述开关2结合袋共价抑制剂测试化合物接触； 使所述开关2结合袋共价抑制剂测试化合物抑制所述野生型K-Ras蛋白； 检测所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平； 比较所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平与所述G13D突变K-Ras蛋白的共价抑制水平， 其中所述G13D突变K-Ras的共价抑制水平较高指示所述开关2结合袋共价抑制剂测试化 合物对所述G13D突变K-Ras蛋白具特异性。
65. -种选择性调节Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述Ras蛋白与接触形成所述 Ras蛋白的开关2结合袋的至少一个氨基酸残基的化合物接触，其中所述至少一个氨基酸 残基选自所述Ras蛋白的缬氨酸-7、缬氨酸-9、甘氨酸-10、脯氨酸-34、苏氨酸-58、甘氨 酸-60、谷氨酰胺-61、谷氨酸-62、谷氨酸-63、精氨酸-68、酪氨酸-71、甲硫氨酸-72、酪氨 酸-96、谷氨酰胺-99和异亮氨酸-100,并且其中所述化合物与所述Ras蛋白的氨基酸残基 共价反应。
66. 根据权利要求65所述的方法，其中所述化合物结合至K-Ras蛋白的结合亲和力相 比于其结合至H-Ras蛋白的结合亲和力更高。
67. 根据权利要求65所述的方法，其中所述化合物与甘氨酸-60、谷氨酸-62或谷氨 酸-63中的至少一种相互作用。
68. 根据权利要求65所述的方法，其中所述氨基酸残基与所述化合物之间的所述相互 作用包括氢键、范德华相互作用、离子键、共价键或疏水相互作用。
69. 根据权利要求65所述的方法，其中所述化合物填充所述开关2结合袋内的空间。
70. 根据权利要求65所述的方法，其中所述化合物抑制K-Ras，如由所述化合物所共价 标记的蛋白质的分率组分所测量，其中所述化合物以50倍过量存在并且其中通过质谱法 测定所共价标记的蛋白质的分率组分。
71. 根据权利要求65所述的方法，其中所述化合物与所述K-ras蛋白的氨基酸残基共 价反应。
72. 根据权利要求71所述的方法，其中所述氨基酸残基是K-RasG12C突变蛋白的半胱 氨酸-12。
73. -种设计共价结合至K-Ras蛋白的开关2结合袋的化合物的方法，所述方法包括以 下步骤： a. 提供结合至所述K-Ras蛋白的所述开关2结合袋的参考化合物的结构模型，其中所 述参考化合物是非共价结合至所述开关2结合袋； b. 鉴定当所述参考化合物结合至所述开关2结合袋时接近于所述开关2结合袋定位的 半胱氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸或谷氨酸残基； c. 产生结合至所述开关2结合袋的测试化合物的至少一个其他结构模型，其中所述测 试化合物包含亲电子部分；以及 d. 当所述测试化合物结合至所述开关2结合袋时，如果所述亲电子部分位于所述半胱 氨酸残基的键合距离内，则选择所述测试化合物。
74. -种具有与K-Ras开关2结合袋的形状相容的分子尺寸的化合物，其中所述化合物 当存在于包含200 μ M所述化合物和4 μ MK-Ras的水溶液中时，在24小时后与溶液中存在 的K-Ras蛋白的至少50 %共价结合。
75. -种具有式i
€的化合物或其药学上可接受的盐，其 中： e5为0至5的整数； X' 为-〇-、-NH-或-S-; R2a和R2b独立地为氢、取代或未取代的烧基、取代或未取代的杂烧基、取代或未取代的 环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；键合 至同一原子的R2i^P R2b取代基可任选地接合以形成取代或未取代的环烷基或取代或未取代 的杂环烧基； R3 独立地为氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-S02C1、-SOnR 1(l、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR 7R8,-NHC = (O)NHNH2^-NHC = (0)NR7R8,-N(0)m,-NR7R 8,-C(0) R9,-C(0)-〇R\-C(0) NR7R8、-OR1?、-NR7SO2R 1' -NR7C = (0) R9、-NR7C (0) -OR9、-NR70R9、-〇CX3、-OCHX 2、取代或未取代 的烧基、取代或未取代的杂烧基、取代或未取代的环烧基、取代或未取代的杂环烧基、取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基； L2独立地为R2e取代或未取代的亚环烷基、R2e取代或未取代的亚杂环烷基、R 2e取代或 未取代的亚芳基、R2e取代或未取代的亚杂芳基、或R2e取代或未取代的螺环连接子； L3独立地为R2e取代或未取代的亚环烷基、R2e取代或未取代的亚杂环烷基、R 2e取代或 未取代的亚芳基、R2e取代或未取代的亚杂芳基、或R2e取代或未取代的螺环连接子； E为能够与半胱氨酸或天冬氨酸残基形成共价键的亲电子化学部分； R2c 独立地为氢、氧代基、卤素、-CXV -CN、-SO2Cl、-SOn3R1' -S0v3NR7eR8。、-NHNH2、-ONR 7cR8 c、-NHC = (0) NHNH2' -NHC = (0) NR7cR8c、-N (0) 、-NR7cR8c、-C (0) R9c、-C (0) -OR9c、-C (0) NR7cR8 c、-ORicic、-NR7cSO2R1' -NR7cC = (0) R9c、-NR7cC (0) -OR9c、-NR7cOR9c、-OCXc3、-OCHX c2、取代或未取 代的烧基、取代或未取代的杂烧基、取代或未取代的环烧基、取代或未取代的杂环烧基、取 代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个相邻的R 2e取代基可任选地接合以形成 取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代 的杂芳基；键合至同一原子的两个R 2e取代基可任选地接合以形成取代或未取代的环烷基 或取代或未取代的杂环烷基； R7、R8、R9 和 R10 独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2Cl、 -S03H、-S04H、-S02NH2、-NHNH 2、-0NH2、-NHC= (O)NHNH2'-NHC= (0)NH2、-NHSO2H'-NHC= (0) H、-NHC (0) -OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳 基； R7a、R8a、R9a 和 R10a 独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 杂芳基；键合至同一氮原子的R7a和R8a取代基可任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷 基或取代或未取代的杂芳基； R7c、R8c、R9c 和 R10c 独立地为氢、卤素、-CF3、-CN、-〇H、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO 2、_SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-0H、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取 代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 杂芳基； m、 ml、m3、v、vl和v3独立地为1或2 ; n、 nl和n3独立地为0至4的整数； X、Xa 和 Xe 独立地为-Cl、-Br、-I 或-F。
76. 根据权利要求75所述的化合物，其中E包含取代或未取代的乙烯基砜部分、取代或 未取代的乙烯基磺酰胺部分、取代或未取代的过氧化物部分、取代或未取代的氟（C 1-C4)烷 基酮部分、取代或未取代的氯（C1-C4)烷基酮部分、取代或未取代的丙烯酰胺部分、取代或 未取代的二硫化物部分、取代或未取代的硫醇部分、取代或未取代的膦酸酯部分、取代或未 取代的醛部分、取代或未取代的烯酮部分、取代或未取代的重氮甲基酮部分、取代或未取代 的重氮甲基酰胺部分、取代或未取代的氰基环丙基羧酰胺部分、取代或未取代的环氧化物 部分、取代或未取代的环氧基酮部分、取代或未取代的环氧基酰胺部分、取代或未取代的芳 基醛部分、取代或未取代的芳基二醛部分、取代或未取代的二醛部分、取代或未取代的氮芥 部分、取代或未取代的炔丙基部分、取代或未取代的炔丙基酰胺部分。
77. 根据权利要求75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L2独立地为R2e取代或 未取代的亚杂环烷基或R 2e取代或未取代的螺环连接子并且L3为键。
78. 根据权利要求75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L2为单环4、5或6元亚 杂环烧基。
79. 根据权利要求75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L2为未取代的哌嗪基或 未取代的哌啶基。
80. 根据权利要求75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L2为双环稠合亚杂环烷 基。
81. 根据权利要求75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L2为未取代的螺环连接 子。
82. 根据权利要求75所述的化合物或药学上可接受的盐，其中E为取代或未取代的乙 烯基砜部分、取代或未取代的乙烯基磺酰胺部分、或取代或未取代的丙烯酰胺部分。
83. 根据权利要求75所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有式：
84. -种在有需要的受试者中治疗病症的方法，其包括： a. 在从所述受试者分离的恶性或赘生性细胞中测定K-Ras突变的存在或不存在；以及 b. 如果测定在所述受试者中存在K-Ras突变，则向所述受试者施用治疗有效量的根据 权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐。
85. -种在有需要的受试者中治疗病症的方法，其包括： a. 结合向所述受试者提供有效量的根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的 盐的处方，在从所述受试者分离的恶性或赘生性细胞中测定K-Ras突变的存在或不存在； 以及 b. 如果测定在所述受试者中存在K-Ras突变，则向所述受试者的护理人员提供警报。
86. 根据权利要求84所述的方法，其中所述病症是癌症。
87. -种在有需要的人类受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用至少一 种根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述受试者具有K-Ras突变。
88. 根据权利要求87所述的方法，其中所述K-Ras突变选自由G12C、G13C、G12D和G13D 组成的群组。
89. 根据权利要求88所述的方法，其中所述K-Ras突变是G12C。
90. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物调节GDP或GTP与K-Ras蛋白的结合。
91. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物抑制GDP或GTP与K-Ras蛋白的结合。
92. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物增加 GDP或GTP与K-Ras蛋白的结合。
93. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物抑制GTP与K-Ras蛋白的结合。
94. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物增加 GDP与K-Ras蛋白的结合。
95. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物抑制GDP从K-Ras蛋白的释放。
96. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物增加 GDP或GTP从K-Ras蛋白的释放。
97. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物增加 GDP从K-Ras蛋白的释放。
98. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物增加 GTP从K-Ras蛋白的释放。
99. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物调节K-Ras蛋白与Raf的结合。
100. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中所述化合物抑制K-Ras蛋白与Raf的结合。
101. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物调节⑶P 或GTP与K-Ras蛋白的结合。
102. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物抑制⑶P 或GTP与K-Ras蛋白的结合。
103. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物增加 ⑶P 或GTP与K-Ras蛋白的结合。
104. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物抑制GTP 与K-Ras蛋白的结合。
105. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物增加 ⑶P 与K-Ras蛋白的结合。
106. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物抑制⑶P 从K-Ras蛋白的释放。
107. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物增加 ⑶P 或GTP从K-Ras蛋白的释放。
108. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物增加 ⑶P 从K-Ras蛋白的释放。
109. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物增加 GTP 从K-Ras蛋白的释放。
110. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物调节 K-Ras蛋白与Raf的结合。
111. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物抑制 K-Ras蛋白与Raf的结合。
112. 根据权利要求65至72和84至89中任一项所述的方法，其中所述化合物结合于 ⑶P结合的K-Ras蛋白。
113. 根据权利要求1至17和74至83中任一项所述的化合物，其中所述化合物结合于 ⑶P结合的K-Ras蛋白。
114. 一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据权利要求90所述的化合 物。
【文档编号】A61K31/4468GK104379563SQ201380030435
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月10日 优先权日:2012年4月10日
【发明者】J·厄斯特勒姆, U·彼得斯, K·M·邵克特 申请人:加利福尼亚大学董事会