含有槲皮素糖苷的肌肉萎缩抑制剂的制作方法

本发明涉及含有槲皮素糖苷的肌肉萎缩抑制剂。

背景技术：

针对日本迎来了超高龄社会、中老年人的社会参与或闲暇的度过方式等提出了多项议案。另一方面，伴随着人口的高龄化而显著化的运动器官障碍的问题，由于其对象数量极多，而且存在重症例、多种疾病并发的例子等，从而是仅通过迄今为止的想法的延伸而难以应对的新课题。尤其是，肌肉萎缩引起的运动器官功能的降低会带来摔倒风险提高、骨折、长期卧床、进而肌肉萎缩以及运动器官功能低下这样的恶性循环，是运动器官不稳定症、运动器官综合症等的主要原因之一。进而，由于肌肉萎缩性的运动器官功能障碍会提高代谢障碍、感染症的并发频率等，不仅使生活的品质(生活质量(QOL))变差而且使原疾病的预后也变差，故而在迎来超高龄化社会之际，是必须解决的紧迫课题。目前，作为上述运动器官功能低下的预防方法，除康复等的运动疗法以外，研究了营养学的方法，从而发现了可增强肌肉量的成分(参考专利文献1及2)。

已知肌肉萎缩会因各种要因而发生，认为尤其是糖皮质激素的水平的提高与肌肉萎缩有关。由于作为合成糖皮质激素的一种的去氢氢化可的松在肌肉组织内使参与肌肉分解的Atrogin-1及MuRF-1的表达提高，故而糖皮质激素处理的培养肌管细胞作为肌肉萎缩模型而通用。已知在肌肉组织中，去氢氢化可的松与糖皮质激素受体结合后，促进具有糖皮质激素受体结合区域的基因的表达，进而该基因表达参与肌肉蛋白的分解亢进、作为肌肉母细胞的卫星细胞的分化抑制(参考非专利文献1)。起因于该去氢氢化可的松的代谢变化与在动物、人的肌肉萎缩中所观察到的变化类似，从而去氢氢化可的松诱发性肌肉萎缩模型在肌肉萎缩的机制分析中通用。

在此，已知肌肉生长抑制素(以下，省略为Mstn)属于转化生长因子-β(TGF-β)家族，承担着负向控制肌肉生长的功能(参考非专利文献2)。据报道该Mstn抑制卫星细胞的分化，介由Akt经路及Foxo1的抑制而促进肌肉分解，进而介由mTOR经路而抑制肌肉合成(参考非专利文献3)。而且，还已知在Mstn缺陷小鼠中，不会发生去氢氢化可的松诱发性的肌肉萎缩(参考非专利文献4)。据报道Mstn除参与肌肉量增加以外，还参与脂肪组织的肥大化、心功能的恶化，与野生型小鼠相比，在Mstn缺陷小鼠中脂肪组织少而且应激负荷引起的对心功能的负担减轻(参考非专利文献5)。迄今为止，作为抑制Mstn的组合物，报道了红茶提取物(参考专利文献3)。

作为在植物中富含的多酚之一的槲皮素直接或以糖苷(芦丁、槲皮苷等)的形式包含于柑橘类、洋葱、荞麦、槐树等各种植物中。已知槲皮素或其糖苷具有血小板的凝集抑制及粘结抑制作用、血管扩张作用、抗癌作用等多种生理功能。

现有技术文献

专利文献

专利文献1日本特开2009-62346号公报

专利文献2WO2011/108487A1号公报

专利文献3日本特开2013-91608号公报

非专利文献

非专利文献1Yanjun,et al,PLos One,2013,8(13),e58554

非专利文献2David,et al,Med Sci Sports Exerc,2011,43(10),1828-1835

非专利文献3Elkina,et al,J Cachexia Sarcopenia Muscle,2011,2,143-151

非专利文献4H.Gilson,et al,Endocrinology,2007,148(1),452-460

非专利文献5Mellisa,et al,Journal of Endocrinology,2012,213,263-275

技术实现要素：

在肌肉萎缩抑制剂的开发中，需要找到抑制参与肌肉分解促进及肌肉合成抑制的Mstn的成分。然而，目前仅报道红茶提取物的Mstn抑制作用(参考专利文献3)，还没有已找到来自天然产物的单一成分的Mstn抑制作用的例子。本发明所要解决的技术课题在于提供含有可安全地长期摄取的成分的新型肌肉萎缩抑制剂。

本发明者为了达到上述目的，使用作为合成糖皮质激素的去氢氢化可的松诱发性的肌肉萎缩模型进行了深入研究，发现作为植物等中所包含的多酚的一种的槲皮素糖苷具有肌肉萎缩抑制效果。作为基因表达评价的结果，发现槲皮素糖苷抑制参与肌肉分解促进及肌肉合成抑制的Mstn的表达。进而还发现槲皮素糖苷通过以Mstn的表达抑制为起点，作用于肌肉分解经路及肌肉合成经路等的各因子，从而可抑制肌肉萎缩，最终完成了本发明。

即，本发明涉及以下内容。

1)一种肌肉萎缩抑制剂，其特征在于，含有槲皮素糖苷。

2)根据1)所述的制剂，其特征在于，肌肉萎缩抑制起因于Mstn的表达抑制。

3)根据1)或2)中任一项所述的制剂，其特征在于，肌肉萎缩抑制起因于选自Atrogin-1、MuRF-1、Foxo1及Redd1中的一个以上基因的表达抑制。

4)根据1)～3)中任一项所述的制剂，其特征在于，具有肌肉分解抑制作用。

5)根据4)所述的制剂，其特征在于，肌肉分解抑制作用起因于选自Atrogin-1、MuRF-1及Foxo1中的一个以上基因的表达抑制。

6)根据1)～3)中任一项所述的制剂，其特征在于，具有肌肉合成促进作用。

7)根据6)所述的制剂，其特征在于，肌肉合成促进作用起因于Redd1的表达抑制。

8)根据1)～7)中任一项所述的制剂，其特征在于，用于运动器官功能低下或运动器官障碍的预防或处置。

9)根据1)～7)中任一项所述的制剂，其特征在于，用于药物诱发性肌肉萎缩的预防或处置。

10)一种组合物，其特征在于，包含1)～9)中任一项所述的制剂。

根据本发明，能够将槲皮素糖苷用于以肌肉萎缩抑制为目标的制剂。根据本发明的肌肉萎缩抑制的实现关系到提供有益于患病者、高龄者的QOL改善的新方法。

而且，槲皮素糖苷为多酚化合物的一种，具有血液循环改善作用、抗癌作用等各种生理活性。加之，由于来自植物故而安全性极高。因此，本发明可提供还可期待槲皮素糖苷的除肌肉萎缩抑制作用以外的有用的生理作用且安全并可持续摄取的制剂。

附图说明

图1表示槲皮素糖苷(QG)对去氢氢化可的松(DEX)诱发性肌肉萎缩的抑制效果。

图2表示槲皮素糖苷(QG)对Mstn及其下游基因表达的抑制效果。

图3表示槲皮素糖苷(QG)与槲皮素(Q)对去氢氢化可的松(DEX)诱发性肌肉萎缩抑制效果的对比。

图4表示槲皮素糖苷(QG)与槲皮素(Q)对Mstn的下游基因表达的抑制效果的对比。

具体实施方式

本发明涉及含有槲皮素糖苷的肌肉萎缩抑制剂。

本发明的含有槲皮素糖苷的肌肉萎缩抑制剂以槲皮素糖苷作为有效成分。

在本发明中，“槲皮素糖苷”意味着作为多酚的一种的槲皮素的糖苷，将其用下式表示。

(式中，(X)n表示糖链，n为1以上的整数。)

在此，构成通过在槲皮素上进行糖苷键合的X所表示的糖链的糖，例如有葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖醛酸等，优选葡萄糖、鼠李糖。而且，只要n为1以上就没有特别限制，优选1～16、进一步优选1～8。n为2以上时，X部分可以由1种糖链构成，也可以由多种糖链构成。

本发明的槲皮素糖苷还包含将已有的槲皮素糖苷通过酶等进行处理从而使糖转移的槲皮素糖苷。具体而言，本发明提到的槲皮素糖苷包含芦丁、酶处理芦丁、槲皮苷、异槲皮苷。

在本发明中，可单独使用槲皮素糖苷所包含的一个化合物，还可混合多种化合物来使用。对于本发明中使用的皮素糖苷的来源、制法没有特别限制。例如，作为包含大量槲皮素或槲皮素糖苷的植物，已知有荞麦、槐树、刺山柑、苹果、茶、洋葱、葡萄、西兰花、长蒴黄麻、覆盆子、越橘、蔓越莓、仙人掌、叶菜类、柑橘类等，从上述植物可得到槲皮素糖苷。用于本发明的槲皮素糖苷可使用将来自天然产物的提取物通过浓缩、纯化等操作提高了槲皮素糖苷的物质，例如，含槲皮素糖苷提取物的浓缩物或纯化物。浓缩方法或纯化方法可使用现有的方法。

在本发明特别优选的方式中，作为槲皮素糖苷，使用芦丁的酶处理物。作为酶处理芦丁的特别优选的例子，有将槲皮素糖苷进行酶处理从而除去鼠李糖糖链部分的异槲皮苷、将异槲皮苷通过糖转移酶进行处理从而结合了由1～7个葡萄糖构成的糖链的物质、及以其混合物作为主成分的物质。

槲皮素糖苷是糖链在槲皮素上进行了糖苷键合的化合物，具体而言，是1个以上的糖链在3位的羟基上进行了糖苷键合的一系列化合物的总称。对于槲皮素与槲皮素糖苷而言，化学结构、化学特性均大不相同。

在本说明书中，“糖皮质激素”是肌肉分解中的重要因子，是在骨格肌中诱发泛素-蛋白酶体经路依存性的蛋白分解的肾上腺皮质激素之一。已知作为合成糖皮质激素的一种的去氢氢化可的松能够使骨格肌中参与肌肉分解的Atrogin-1及MuRF1的表达提高(参考非专利文献1)。因去氢氢化可的松带来的代谢变化与在动物、患者的肌肉萎缩中所观察到的变化类似，从而去氢氢化可的松诱发性肌肉萎缩模型通用于肌肉萎缩的机制分析。

以下，对本说明书所记载的基因/蛋白质进行说明。

在本说明书中，“Akt经路”是介导作为与各种细胞功能的控制有关的激酶的Akt的信号经路的总称。Akt活性起因于营养或生长因子、运动等各种刺激而被调节。经活化的Akt介由mTOR(mammalian target of rapamycin)而将参与肌肉合成的S6K(ribosomal protein S6kinase)活化。而且，已知经活化的Akt通过抑制促进肌肉分解的Foxo1从而间接地抑制肌肉分解。

在本说明书中，“Mstn(Myostatin)”是属于TGF-β超家族的蛋白质，作为肌肉抑制因子，在骨格肌或心肌、脂肪组织中特异性表达。Mstn在细胞内被转化成活性体，通过介由Smad(small mothers against decapentaplegic)的磷酸化/活化来抑制Akt，从而促进肌肉分解并抑制肌肉合成。据报道Mstn抑制卫星细胞的分化、介由Akt经路的抑制从而促进肌肉分解、及介由mTOR经路而抑制肌肉合成(参考非专利文献3)。而且，已知在Mstn缺陷小鼠中，不会引起去氢氢化可的松诱发性的肌肉萎缩(参考非专利文献4)。

在本说明书中，已知“Atrogin-1”及“MuRF1(muscle RING-finger protein-1)”都是参与作为肌肉分解经路之一的泛素-蛋白酶体系统的泛素连接酶，在骨格肌、心肌中表达。

在本说明书中，“Foxo1”是指Forkhead型转录因子(Forkhead box protein O1)。Foxo1通常以磷酸化的状态局在于细胞质中，伴随着脱磷酸化而移动到核内，作为转录因子发挥功能。已知Foxo1的表达增加与肌肉萎缩一同被发现，参与泛素-蛋白酶体系统引起的蛋白分解、自噬的亢进、进而蛋白合成的抑制等各种机制。

在本说明书中，“Redd1”是指regulated in development and DNA damage response1。已知Redd1在低氧条件下等表达被诱导，通过抑制mTOR经路来抑制肌肉合成。

在本说明书中，“肌肉萎缩”是指肌肉合成与肌肉分解的代谢更倾向于分解，从而肌肉细胞减少或缩小且肌肉量降低。肌肉萎缩大致分为由长期的安静卧床、骨折等引起的石膏固定、疾病、加龄等导致。因此，“肌肉萎缩抑制”是指抑制上述原因引起的运动器官的功能低下、肌肉量的降低。

在本说明书中，“肌肉分解”是指由于与Akt经路、组织蛋白酶系统或泛素-蛋白酶体系统、自噬系统等相关的基因的表达被诱导，从而肌肉纤维蛋白质的分解/异化亢进。更具体而言，是指Mstn基因、作为肌肉蛋白分解经路之一的泛素-蛋白酶体系统相关的基因(Atrogin-1、MuRF1及Foxo1等)的表达诱导所引起的肌肉纤维蛋白质分解的亢进。

在本说明书中，“肌肉合成”是指肌肉纤维蛋白质的合成/同化亢进。更具体而言，是指通过Mstn基因、Redd1基因的表达抑制，诱导骨格肌中的作为翻译控制因子的激酶复合体mTOR的活化，从而促进肌肉蛋白质合成。

本发明的槲皮素糖苷抑制肌肉合成以及肌肉分解等与肌肉代谢相关的因子(Mstn、Atrogin-1、MuRF-1、Foxo1及Redd1)的表达。具体而言，如后述的实施例2所示，本发明的槲皮素糖苷显示作为骨格肌形成抑制因子的Mstn的表达抑制作用(实施例2)。而且，本发明的槲皮素糖苷介由伴随着Mstn表达抑制的Akt经路的抑制，抑制与肌肉分解有关的因子Atrogin-1、MuRF-1及Foxo1的表达，并抑制肌肉分解(实施例2)。进而，伴随着本发明的槲皮素糖苷引起的Mstn表达抑制，抑制与肌肉合成有关的mTOR经路的Redd1的表达被抑制，从而肌肉合成被促进(实施例1及2)。即，本发明通过抑制成为与肌肉合成及肌肉分解这样的肌肉代谢的一系列过程有关的信号经路的起点的Mstn的表达，从而能够促进肌肉的肥大·再生，提高肌肉力量，调节·增加肌肉量，预防或抑制肌肉萎缩等。

而且，在肌肉萎缩模型中，在槲皮素糖苷中发现的肌肉萎缩抑制效果及肌肉萎缩相关基因的表达抑制效果在槲皮素中并没有发现(实施例3)。因此，槲皮素糖苷可得到槲皮素所无法达到的优异效果。

本发明的肌肉萎缩抑制剂被用于运动器官功能低下或运动器官障碍的预防或处置。例如，包括起因于长期的安静卧床、骨折等引起的石膏固定、疾病、加龄等的运动器官障碍、运动器官综合症等的预防或处置，但并不限定于此。该使用为在人或非人动物中的使用，而且既可以是治疗性使用也可以是非治疗性使用。在此，“非治疗性”是指不包括医疗行为，即通过治疗进行的对人体的处理行为的概念。

本发明的肌肉萎缩抑制剂被用于药物诱发性肌肉萎缩的预防或处置。例如，包含类固醇激素的长期摄取引起的肌肉萎缩的预防或处置，但并不限定于此。该使用为在人或非人动物中的使用，而且既可以为治疗性使用也可以为非治疗性使用。

作为一个例子，本发明能够以医药品等的制剂的形态提供，但并不限定于该形态。

本发明的含有槲皮素糖苷的肌肉萎缩抑制剂还可作为包含该制剂的组合物来提供。作为一个例子，能够以医药组合物等的形态提供，但并不限定于该形态。

而且，本发明还可以是作为宠物的饵食而加工的宠物食品、动物饲料等，以及动物用医药。

还可根据制剂的总重量，在本发明的肌肉萎缩抑制剂(医药组合物等)中，将槲皮素糖苷作为槲皮素换算值，配合0.1mg～8000mg、优选0.3mg～4000mg左右的量。相对于制剂总重量，制剂中的槲皮素糖苷的总配合比例优选0.001～95重量％、更优选0.01～80重量％左右为佳。

以动物为对象进行给药时(相对于每1个体的小鼠，约20g)，作为槲皮素糖苷的总配合量，作为槲皮素换算值，成为能够摄取0.1mg～16mg、优选0.3mg～4mg左右的量为佳。尤其是以人(成人)为对象进行给药时，作为槲皮素糖苷的总配合量，作为槲皮素换算值，成为能够摄取0.1mg～8000mg、优选0.3mg～4000mg左右的量为佳。

本发明的组合物中的槲皮素糖苷的配合量可按照下述基准确定：酶处理芦丁的摄取量为每一个体1天0.1～20g、优选0.3～10g。而且，每1kg体重的摄取量例如可为0.002～400mg/kg、更优选0.006～200mg/kg。或者，相对于组合物整体，可为0.001～95重量％、优选0.01～80重量％。

将本发明的肌肉萎缩抑制剂作为医药等使用时，其给药方式可为经口给药，也可以注射剂等的方式给药，只要适当应用公知的作为适于各种给药的制剂即可。例如，适于经口给药的制剂包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬液剂、糖浆剂等，但并不限定于此。

根据本发明的制剂的形态，除槲皮素糖苷以外，还可含有任意的添加剂、用于通常的制剂的任意的成分。作为上述添加剂及/或成分的例子，除维生素E、维生素C等的维生素类、矿物质类、营养成分、香料等的生理活性成分以外，还可列举在制剂化中配合的赋形剂、结合剂、乳化剂、等张剂(等渗剂)、缓冲剂、助溶剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂、着色剂、凝固剂、涂布剂等。

实施例

以下，通过实施例更进一步详细地说明本发明，但本发明的范围并不限定于此。本领域技术人员可将本发明的方法进行各种变更、修饰来使用，它们也包含在本发明的范围内。

实施例1：槲皮素糖苷对去氢氢化可的松诱发性肌肉萎缩的抑制效果

BALB/c系雄性小鼠(7周龄)从清水实验材料株式会社购入，使其在试验环境下适应1周后，在适应期间结束日测定体重，将该期间届满而显示顺利发育的动物供于试验。饲料使用日本CLAIR公司制的CE-2(固体)，在试验期间自由进食。饮料水为在适应期间中自由摄取自来水。且，小鼠为每1笼4～5只，笼为1周更换2次。

在适应期间结束后的7天里，在4.5g/L槲皮素糖苷以及自来水(对照)的饮水给药后，进行7天的去氢氢化可的松与槲皮素糖苷合用饮水给药试验。将去氢氢化可的松以10mg/L溶解于自来水，另一方面，槲皮素糖苷以1.5g/L以及4.5g/L的不同浓度溶解于自来水。试验分为以下4组进行：对照(自来水给药)组、去氢氢化可的松给药组、去氢氢化可的松与1.5g/L槲皮素糖苷合用给药组、以及去氢氢化可的松与4.5g/L槲皮素糖苷合用给药组。给药试验结束后，将小鼠通过颈椎脱臼使其安乐死后，摘取腓肠肌的组织测定重量，使用腓肠肌重量除以体重的值进行肌肉萎缩的评价。且，所得到的数值用平均值±标准误差表示。腓肠肌重量比的对照组与去氢氢化可的松给药组的平均值之差使用Student的t-检验(Student’s t-test)进行检验，去氢氢化可的松给药组、去氢氢化可的松与1.5g/L槲皮素糖苷合用给药组以及4.5g/L槲皮素糖苷合用给药组的平均值之差使用根据Dunnett法的多重比较检验(Dunnett’s test)进行检验。

结果如图1所示。在本试验中，与对照组相比，腓肠肌重量比因去氢氢化可的松饮水给药而显著降低(图1)。另一方面，相对于去氢氢化可的松饮水给药组，通过将去氢氢化可的松与槲皮素糖苷合用饮水给药，腓肠肌重量比以槲皮素糖苷的浓度依存性地显著增加(图1)。本结果表示槲皮素糖苷对去氢氢化可的松诱发性肌肉萎缩发挥肌肉萎缩抑制效果。

实施例2：槲皮素糖苷对Mstn及其下游基因表达的抑制效果

使7周龄的BALB/c系雄性小鼠适应1周后，使其进行1周4.5g/L槲皮素糖苷以及自来水(对照)的自由饮水。1周后，将10mg/L的去氢氢化可的松与4.5g/L的槲皮素糖苷混合使其自由饮水，饮水后1、3、7天后进行解剖并采集左右的腓肠肌。腓肠肌用液氮进行瞬时冷却后，保存于－80度的冷冻库直至分析时为止。

其后，为了解析详细的分子机制，在腓肠肌组织内进行与肌肉萎缩有关的基因表达的解析。使用ISOGEN(株式会社NIPPON GENE)以及RNeazy Mini Kit(QIAGEN)从冷冻保存的腓肠肌提取RNA。使用高容量cDNA反转录试剂盒(Applied biosystems)进行cDNA合成。从制成的cDNA通过使用TaqMan Fast Universal PCR master mix(Applied biosystems)的定量反转录PCR法测定与肌肉萎缩有关的基因(Atrogin-1、MuRF-1、Foxo1、Redd1、Mstn)及互补基因(18SrRNA)的信使RNA(mRNA)量。且，所得到的数值以平均值±标准误差表示。基因表达量的去氢氢化可的松给药组、去氢氢化可的松与槲皮素糖苷合用给药组的平均值之差使用Student的t-检验进行检验，5％以下为显著。

结果如图2所示。基因表达评价的结果发现，在将去氢氢化可的松与槲皮素糖苷的合用饮水给药期间设定为1天的试验中，与去氢氢化可的松饮水给药组相比，在去氢氢化可的松与槲皮素糖苷合用饮水给药组中，Foxo1的mRNA量有减少趋势，以及Atrogin-1、MuRF-1及Redd1的mRNA量显著减少(图2)。进而Mstn的mRNA量因去氢氢化可的松以及槲皮素糖苷的合用饮水给药而完全降低到对照水平(图2)。

在本试验中，槲皮素糖苷抑制Mstn基因的表达，进而作用于参与存在于其下游的肌肉的分化、合成、分解的因子，其结果，显示出肌肉萎缩得到抑制。

实施例3：槲皮素糖苷与槲皮素对去氢氢化可的松诱发性肌肉萎缩抑制效果的对比

使7周龄的BALB/c系雄性小鼠适应1周后，使其自由饮用10mg/L的去氢氢化可的松来饮水给药。另一方面，将200mg/kg的槲皮素糖苷以及与芦丁换算的槲皮素糖苷等量的槲皮素混悬于包含0.5％的羧甲基纤维素钠盐的milli Q水中，进行5天(星期一到星期五)强制经口给药。而且，从星期五开始进行10mg/L的去氢氢化可的松的饮水给药。从其第二周开始，再次同时进行槲皮素糖苷以及槲皮素的强制经口给药(星期一到星期四)以及去氢氢化可的松的饮水给药，在星期五进行解剖。给药试验结束后的试样回收、由腓肠肌重量比进行的肌肉萎缩的评价以及腓肠肌组织中的基因表达量的测定参照实施例1及2进行。基因表达量的去氢氢化可的松给药组、去氢氢化可的松与槲皮素糖苷合用给药组以及槲皮素合用给药组的平均值之差使用Dunnett’s test进行检验，5％以下为显著。

将结果示于图3及图4。强制经口给药试验的结果为，与对照组相比，去氢氢化可的松给药引起的显著降低的腓肠肌重量比通过槲皮素糖苷的强制经口给药而显著增加(图3)。另一方面，通过槲皮素的强制经口给药，未发现去氢氢化可的松给药引起的降低的腓肠肌重量比的改善效果(图3)。基因表达评价的结果为，去氢氢化可的松饮水给药引起的增多的肌肉萎缩相关基因MuRF-1、Foxo1及Redd1通过槲皮素糖苷的强制经口给药而显著降低(图4)。另一方面，通过槲皮素的强制经口给药，未发现去氢氢化可的松给药引起的增多的肌肉萎缩相关基因的表达抑制效果(图4)。该结果显示槲皮素糖苷可得到在槲皮素中未发现的肌肉萎缩抑制效果。

产业上的可利用性

由于本发明的肌肉萎缩抑制剂含有体内吸收性优异的槲皮素糖苷，故而能够以低服用量/低摄取量发挥所期待的生理活性。而且，由于槲皮素糖苷为来自植物的成分，故而安全性极高，伴随着服用/摄取的无法预期的有害现象的发生可能性低。因此，由于本发明的含有槲皮素糖苷的肌肉萎缩抑制剂能够以低用量且安全地达到优异的肌肉萎缩抑制效果，故而作为用于起因于肌肉萎缩等的运动器官障碍的预防及处置的新方法，在产业上的可利用性高。