本发明在其一些实施方式中涉及氧化脂质化合物及包含其的药物组合物。本发明还涉及制造这种化合物和组合物的方法、和用这种化合物和组合物治疗或预防纤维化或炎症疾病或病症的方法。
背景技术：
：：纤维化是在器官或组织中形成过多的纤维结缔组织，通常是炎症或损伤的结果。纤维化包括纤维组织过多沉积的病理状态，以及愈合中结缔组织沉积的过程。纤维化与瘢痕形成的过程类似，因为两者都涉及受刺激的细胞(例如成纤维细胞)铺设结缔组织，包括胶原蛋白和粘多糖。可以将纤维化视为响应于慢性疾病的瘢痕形成过程，其中过多的细胞外基质(ecm)沉积导致不可逆转的组织损伤和正常器官功能的破坏或障碍。在受影响的特定器官或组织包括肺脏、肾脏、肝脏、心脏和皮肤的情况下普遍研究了纤维化的病理生理学。失去新陈代谢动态平衡和长期的低级炎症可以在纤维化的发病机理中起到作用。纤维化发生是动态过程并发生在四个阶段：i)开始，由于器官/组织的伤害；ii)炎症和效应细胞的激活；iii)ecm的增进合成；和iv)随着发展至最终的器官破坏的ecm的沉积。纤维化可以在身体内的许多组织中发生。实例包括肺纤维化(肺脏)、特发性肺纤维化(肺脏)、囊性纤维化(肺脏)、进行性大块纤维化(肺脏)、肝脏纤维化、肝硬化(肝脏)、脂肪性肝炎(脂肪肝疾病)、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心内膜纤维化(心脏)、心肌梗塞(心脏)、心房纤维化(心脏)、纵膈纤维化(纵隔的软组织)、骨髓纤维化(骨髓)、腹膜后纤维化(腹膜后腔的软组织)、肾原性系统性纤维化(皮肤)、瘢痕瘤(皮肤)、克罗恩氏病(肠管)、硬皮病/系统性硬化(皮肤、肺脏)、关节纤维化(膝盖、肩部、其他关节)、佩罗尼氏病(阴茎)、杜普征氏掌挛缩(手、手指)粘连性囊炎(肩部)、肾脏纤维化、以及局灶性和节段性肾小球硬化症(肾脏)。胰岛素耐受和新陈代谢综合症的主要并发症之一是非酒精脂肪肝疾病(nafld)，其可以从脂肪肝发展为肝炎(nash)和肝脏纤维化。拒信由于肠屏障渗漏，伴随着肠道菌群的组合物中的过度生长和变化，细菌组分穿过门静脉进入肝脏，其中它们遇到toll样受体(tlr)。tlr是用于抵抗微生物入侵的先天性免疫应答所必须的受体家族。基于它们的细胞位置，可以将tlr分成两种主要亚群。质膜表达的tlr包括tlr1、tlr2、tlr4、tlr5和tlr6，而细胞内tlr包括tlr3、tlr7、tlr8和tlr9。tlr与它们的同源激动剂之间的相互相用导致连串诱因(cues)，其包括接合体分子myd88/trif的募集和mapk激酶和nf-κb的下游磷酯化。这些事件以分泌促炎细胞因子包括il-12/23、il-6和tnf-α告终。tlr2与识别细菌三酰化脂肽的tlr1形成杂二聚体，以及与识别细菌二酰化脂肽的tlr6形成杂二聚体。连接至与脂多糖-结合蛋白(lbp)络合的md2的tlr4和共受体cd14结合来自革兰氏阴性细菌的脂多糖(lps)。肝脏常驻kupffer和肝脏星状细胞(hsc)表达tlr2和tlr4及其共受体cd14，tlr2识别来自革兰氏阴性细菌和支原菌的三酰化脂肽以及来自革兰氏阴性细菌和支原菌的二酰化脂肽，tlr4及其共受体cd14识别来自革兰氏阴性细菌的脂多糖(lps)。tlr2和tlr4两者都可以结合至由伤害组织释放的危险相关的分子模式。这些tlr2和tlr4络合物介导kupffer和星状细胞产生促炎症细胞因子和纤维发生应答。临床前研究示出非酒精性脂肪性肝炎和肝脏纤维化在tlr2和tlr4不足的小鼠中受抑制，这指示其在疾病发病机理中的作用。在人中，lps血浆水平在nafld患者中升高，以及tlr4和cd14基因改变与发展非酒精性脂肪性肝炎和纤维发生的风险有关。单核细胞是免疫系统中的关键作用者，在先天和适应性免疫、免疫监视和颗粒摄取中具有关键作用。尽管单核细胞的亚型是“常驻的”并独立于炎症刺激补充至组织以帮助稳态监视、伤口愈合和炎症分辩，但是将循环单核细胞的绝对多数(80-90％)人分类为“炎症的”。这些单核细胞可以感知炎症刺激并快速地迁移穿过血管或淋巴内皮至外周，其中它们可以分化成与另外的细胞亚型(如th1细胞)合作促进炎症的巨噬细胞和树突状细胞(dc)。虽然在宿主防御反应中起到必要作用，但是仍然将单核细胞识别为若干炎症疾病包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(ra)和多发性硬化(ms)的关键性介体。抑制不需要的单核细胞/巨噬细胞在慢性发炎组织中的积聚具有治疗学潜力，以及移动抑制剂相应地表明了在动物模型和临床试验中有希望的抗炎症结果。肾纤维化(肾脏纤维化)是在以许多形式的慢性肾病(ckd)发生的肾脏伤害之后的伤口愈合/瘢痕形成应答。在肾脏伤害之后，常驻的成纤维细胞被多种促炎症和促纤维化刺激激活。激活的成纤维细胞，也称为肌成纤维细胞，产生过多在间质中积聚的ecm蛋白质，并因此将其视为肾纤维化的介体。不考虑导致肾纤维化的初级侵袭，慢性炎症看起来是预示肾纤维发生的过程。升高的炎症标记物水平与发展ckd的增加的风险有关。诱导多种促炎症细胞因子白介素(il)-6、il-8、il-10、趋化因子(c-c基序)配体2(ccl2)、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)和粘附分子(细胞间粘附分子-1和血管细胞粘附分子-1)吸引巨噬细胞和t淋巴细胞从循环至间质的移动，从而进一步增强炎症状态。证据表示tlr和巨噬细胞与肾纤维化的发病机理有关。纤维化或炎症疾病或病症可以导致严重的发病和对患者日常功能、日常生活活动(adl)和生活质量的有害影响，并可以导致不良的预后。例如，特发性肺纤维化(ipf)是与恶化和使人虚弱的气短有关的慢性难处理的疾病。ipf患者变得依赖氧气，并具有诊断之后平均三年的中值存活时间和20％至40％的五年存活率。因此，需要发展用于纤维化和炎症疾病或病症的新的疗法。技术实现要素：在一些实施方式中，本发明提供了根据式1的氧化脂质化合物，或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐，其中b1、b2和b3中的每个独立地选自由氧、硫、氮、磷和硅组成的组，其中所述氮、磷和硅中的每个可选地被选自由烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、硫代羟基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧基组成的组的一个或多个取代基取代；其中r10是可选地被一至五个r11取代基取代的c2-28烷基，其中每个r11独立地选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯、磷酸酯、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、酰胺、羰基、硫代羰基、c-羧基、o-羧基、c-氨基甲酸酯、n-氨基甲酸酯、c-硫代羧基、s-硫代羧基和氨基组成的组；其中p是选自1-10的整数；其中q是选自1-26的整数；其中r20选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组；并且其中het是杂脂环族环或杂芳基。本文定义了用于式1的合适的b1、b2和b3。在一些实施方式中，b1是o。在一些实施方式中，b2是o。在一些实施方式中，b3是o。在一些实施方式中，b1、b2和b3中的至少两个是o，例如b1、b2是o以及b3是o或s；b1、b3是o以及b2是o或s；或b2、b3是o以及b1是o或s。在一些实施方式中，b1是s。在一些实施方式中，b2是s。在一些实施方式中，b3是s。在一些实施方式中，b1、b2和b3中的至少两个是s，例如b1、b2是s以及b3是o或s；b1、b3是s以及b2是o或s；或b2、b3是s以及b1是o或s。在一些实施方式中，所有b1、b2和b3是o。在一些实施方式中，所有b1、b2和b3是s。本文定义了用于式1的合适的r10。在一些实施方式中，r10是c2-28烷基。在一些实施方式中，r10是直链c2-28烷基，例如具有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28个碳的取代的或未取代的烷基链。在一些实施方式中，r10是直链c2-28烷基，例如具有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28个碳的被一至五个r11取代基取代的烷基链，其中每个r11如本文定义的独立地是例如卤素(例如f)或烷基(例如c1-10烷基)。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、十二烷基、十八烷基、辛基、二十烷基、顺-9-十六烯基、(2'-辛基)十二烷基和(15'-羧基)十五烷基组成的组。在一些实施方式中，r10是十六烷基。在一些实施方式中，r10是(2'-辛基)十二烷基。在一些实施方式中，r10是二十烷基。本文定义了用于式1的合适的r20。在一些实施方式中，r20是氢或烷基。在一些实施方式中，r20是氢。在一些实施方式中，r20是烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。在一些实施方式中，r20是甲基。本文定义了用于式1中的p和q的合适的值。在一些实施方式中，q是1-10的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，q是4。在一些实施方式中，p是1-7的整数，例如1、2、3、4、5、6或7。在一些实施方式中，p是2。本文定义了用于式1的合适的het。在一些实施方式中，het是杂芳基。在一些实施方式中，het是单环杂芳基。在一些实施方式中，het是含氮杂芳基(例如单环杂芳基)。在一些实施方式中，het是包含1、2、3或4个氮原子的单环杂芳基。在一些实施方式中，het是6元环单环杂芳基，例如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪等。在一些实施方式中，het是5元环单环杂芳基，例如咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡唑、三唑等。在一些实施方式中，het是包含例如1-3个氮原子的双环杂芳基，例如喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶等。在本文所描述的任何实施方式中，het可以是含氮杂芳基，其中杂芳基的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1中的-(ch2)p-上以形成阳离子。在一些实施方式中，het是吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1中的-(ch2)p-上以形成吡啶嗡盐(例如如本文所描述的内盐或外盐)。在一些实施方式中，het是未取代的吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1中的-(ch2)p-上。在一些实施方式中，het是取代的吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1中的-(ch2)p-上，其中吡啶被一至五个(例如1、2、3、4或5个)r12取代基取代，其中每个r12独立地如本文所定义的是例如卤素(例如f、cl)、c6-10芳基(例如苯基)、杂芳基、或烷基(例如c1-10烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)。在一些实施方式中，het是取代的吡啶以及在吡啶的2、3或4位被一个r12取代基取代的吡啶，其中r12如本文所定义的是例如卤素(例如f、cl)、苯基或甲基。在一些实施方式中，het是3-氟-吡啶或3-苯基-吡啶。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有根据式2的结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐。合适的r10、r20、p、q和het是本文式1中所定义的那些。在根据式2的一些实施方式中，r10选自由十六烷基、十二烷基、十八烷基、辛基、二十烷基、顺-9-十六烯基、(2'-辛基)十二烷基和(15'-羧基)十五烷基组成的组；r20是氢或烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；q是1-10的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；p是1-7的整数，例如1、2、3、4、5、6或7；以及het是未取代的吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链即式1中的-(ch2)p-上，或het是取代的吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链即式1中的-(ch2)p-上，其中吡啶被一至五个(例如1、2、3、4或5个)r12取代基取代，其中每个r12独立地如本文所定义的是例如卤素(例如f、cl)、c6-10芳基(例如苯基)、杂芳基(例如单环杂芳基)、或烷基(例如c1-10烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)。在一些实施方式中，het是取代的吡啶以及在吡啶的2、3或4位被一个r12取代基取代的吡啶，其中r12如本文所定义的是例如卤素(例如f、cl)、苯基或甲基。在一些实施方式中，het是3-氟-吡啶或3-苯基-吡啶。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有根据式3的结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐，其中r10、r11、r12、r20、p和q如本文对于式1所定义的。在根据式3的一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；q是2-6的整数，例如2、3、4、5或6；p是2-5的整数，例如2、3、4或5；以及吡啶被0至3个(例如0、1、2或3个)r12取代基取代，其中每个r12如本文所定义的独立地是例如卤素(例如f、cl)、c6-10芳基(例如苯基)、杂芳基或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢或甲基；q是2、3、4、5或6；p是2、3、4或5；以及吡啶被0至3个(例如0、1、2或3个)r12取代基取代，其中每个r12独立地是卤素(例如f、cl)、c6-10芳基(例如苯基)、杂芳基或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢或甲基；q是4；p是2；以及吡啶被0、1或2个r12取代基取代，其中每个r12独立地是卤素(例如f、cl)、苯基或甲基。在一些实施方式中，吡啶在吡啶的2、3或4位被一个r11取代基取代，其中r11如本文所定义的是例如卤素(例如f、cl)、苯基或甲基。在一些实施方式中，吡啶环被一个r12取代基取代，其中一个r12取代基是氟或苯基。在一些实施方式中，吡啶环是3-氟-吡啶或3-苯基-吡啶。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有根据式4的结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐。合适的r10、r20和q是如本文式1中所定义的那些。在根据式4的一些实施方式中，r10选自由十六烷基、十二烷基、十八烷基、辛基、二十烷基、顺-9-十六烯基、(2'-辛基)十二烷基和(15'-羧基)十五烷基组成的组。在一些实施方式中，r10是十六烷基。在一些实施方式中，r10是(2'-辛基)十二烷基。在一些实施方式中，r10是二十烷基。在一些实施方式中，r20是氢或烷基。在一些实施方式中，r20是氢。在一些实施方式中，r20是烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。在一些实施方式中，r20是甲基。在一些实施方式中，q是1-10的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，q是4。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；以及q是2-6的整数，例如2、3、4、5或6。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢；以及q是2-6的整数，例如2、3、4、5或6。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是甲基；以及q是2-6的整数，例如2、3、4、5或6。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有根据式5的结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐，其中r10和r20如本文针对式1所定义的。在根据式5的一些实施方式中，r10选自由十六烷基、十二烷基、十八烷基、辛基、二十烷基、顺-9-十六烯基、(2'-辛基)十二烷基和(15'-羧基)十五烷基组成的组。在一些实施方式中，r10是十六烷基。在一些实施方式中，r10是(2'-辛基)十二烷基。在一些实施方式中，r10是二十烷基。在一些实施方式中，r20是氢或烷基。在一些实施方式中，r20是氢。在一些实施方式中，r20是烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。在一些实施方式中，r20是甲基。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有以下结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐。在一些实施方式中，本发明提供了选自由以下各项组成的组的化合物：(r)-1-十六烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-701)；(r)-1-二十烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-702)；(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-703)；(r)-1-十六烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-704)；和(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-705)。前缀“(r)-”是指丙三醇主链的c-2碳的构造。在一些实施方式中，本发明提供了具有以下结构的氧化脂质：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐。在一些实施方式中，本发明提供了选自由以下各项组成的组的化合物：(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-氟-吡啶鎓乙基酯(vb-706)和(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-苯基-吡啶鎓乙基酯(vb-707)。前缀“(r)-”是指丙三醇主链的c-2碳的构造。在另外的实施方式中，本发明提供了包含本发明的氧化脂质的药物组合物、制造本发明的氧化脂质的方法、和用本发明的氧化脂质或组合物预防或治疗纤维化或炎症疾病或病症的方法。附图说明本文仅通过举例的方式参考附图描述了本发明的一些实施方式。现在详细参考附图，应该强调的是，所示的细节是以举例的方式和出于对本发明实施方式图示说明性讨论的目的。图1a示出了vb-701、vb-702、vb-703、vb-704和vb-705氧化脂质化合物的结构。图1b示出了vb-706和vb-707氧化脂质化合物的结构。图2示出了vb-701抑制人单核细胞(初级cd14+)中的脂多糖(lps)(tlr4)诱导信号。图3示出了vb-701抑制人单核细胞(thp-1细胞系)中的pgn(tlr2)诱导信号。图4示出了vb-701人单核细胞(thp-1细胞系)中的mcp-1诱导信号。图5示出了vb-701抑制人单核细胞(初级cd14+)中的趋化因子诱导的迁移。图6示出了vb-702抑制人单核细胞(初级cd14+)中的lps(tlr4)诱导信号。图7示出了vb-702抑制人单核细胞(初级cd14+)中的rantes诱导信号。图8示出了vb-702抑制人单核细胞(初级cd14+)中的趋化因子诱导的迁移。图9a-图9b示出了vb-701和vb-702抑制人单核细胞(初级cd14+)中lps(tlr4)刺激(图9a)和pam3csk4(tlr2)刺激(图9b)的il-12p40水平。图10a-图10b示出了vb-703和vb-201对人单核细胞(初级cd14+)中的lps诱导信号的作用和lps结合抑制试验。用指定浓度的vb-201或vb-703预处理人初级单核细胞，随后用lps激活。通过用于磷酯化抑制的蛋白质印迹法分析样品(图10a)。将热休克蛋白hsp90用于负载对照。图10b示出了在添加生物素-lps(100ng/ml)持续额外的15分钟之前用指定浓度的vb-201或vb-703温育的样品20分钟的结果。结果是三次试验的平均荧光强度(mfi)。图11a-图11b示出了vb-703对肝脏纤维化的作用。通过在出生两天后向小鼠注射200μg链脲菌素(stz)以及从4周大起喂食高脂肪饮食(hfd)诱导nash。然后在六周时用载体(阴性对照)、vb-703(4mg/kg)或替米沙坦(10mg/kg；阳性对照)治疗小鼠持续三周。还将正常的小鼠(没有诱导nash)用作对照。在九周时处死小鼠。用天狼星红染色肝脏组织样品用于确定纤维化的程度。图11a示出了治疗之后的平均纤维化面积(分析的肝脏部分％；平均值±s.e；标准-n＝5，载体-n＝8，替米沙坦-n＝6)。图11b示出了治疗之后肝脏样品的代表性天狼星红染色(200×放大)。图12a-图12b示出了vb-703对肝炎的作用。如实施例中所解释的治疗和评估小鼠。图12a示出了治疗之后的平均肝炎得分(平均值±s.e；标准-n＝5，载体-n＝8，vb-703-n＝8，替米沙坦-n＝6)。图12b示出了治疗之后肝脏样品的代表性h&e染色(200×放大)。图13示出了vb-703抑制人单核细胞(thp-1细胞系)中的pgn(tlr2)诱导信号。图14示出了vb-703抑制单核细胞衍生的树突状细胞中的lps(tlr4)诱导信号中的il-6分泌。图15示出了vb-703抑制单核细胞衍生的树突状细胞中的lps(tlr4)诱导信号中的il-12p40分泌。图16示出了vb-704不抑制lps-生物素结合至人单核细胞(初级cd14+)。图17示出了vb-704抑制人单核细胞(初级cd14+)中的趋化因子诱导的迁移。图18示出了vb-705和vb-201抑制人单核细胞(初级cd14+)中的tlr4诱导信号。图19示出了vb-703和vb-705抑制人单核细胞(初级cd14+)中的lps结合。图20示出了vb-705抑制人单核细胞(thp-1细胞系)中的sdf1诱导的细胞迁移。图21a-图21c呈现了示出了获得自诱导nash的小鼠的肝脏中的两种促炎症细胞因子il-12/23p40(图21a)和il-1β(图21c)和趋化因子、mcp-1(图21b)的表达水平的柱状图。这些数据示出il-12/23p40、mcp-1和il-1β的表达在获得自用vb-703治疗的诱导nash的小鼠的肝脏中受到显著抑制。图22呈现了示出vb-703对白蛋白/肌酸酐(mg/mg/天)的作用的柱状图。在第8周评估健康大鼠(n＝3)(白色柱)、进行假手术的大鼠(n＝3)(具有条纹的白色柱)、用溶剂对照(0.5％乙醇/pbs)治疗的进行肾切除术的大鼠(黑柱)(n＝7)、vb-7034mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(n＝7)(浅灰色柱)或替米沙坦10mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(n＝8)(暗灰色柱)的白蛋白/肌酸酐/天。针对用溶剂对照(0.5％乙醇/pbs)治疗的进行肾切除术的大鼠的统计数据如下：*代表p＝0.002；以及**代表p≤0.001。缩写词是：nx，进行肾切除术；eth，乙醇。图23呈现了示出vb-703减少损伤的肾小球数(％)的作用的柱状图。在第8周评估健康大鼠(n＝3)(白色柱)、进行假手术的大鼠(n＝3)(具有条纹的白色柱)、用溶剂对照(0.5％乙醇/pbs)治疗的进行肾切除术的大鼠(黑柱)(n＝7)、vb-7034mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(n＝7)(浅灰色柱)或替米沙坦10mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(n＝8)(暗灰色柱)的损伤的肾小球(％)。针对用溶剂对照(0.5％乙醇/pbs)治疗的进行肾切除术的大鼠的统计数据如下：*代表p≤0.005；以及**代表p≤0.001。缩写词是：nx，进行肾切除术；eth，乙醇。图24呈现了示出vb-703减少肾小球硬化(％)的作用的柱状图。在第8周评估健康大鼠(n＝3)(白色柱)、进行假手术的大鼠(n＝3)(具有条纹的白色柱)、用溶剂对照(0.5％乙醇/pbs)治疗的进行肾切除术的大鼠(黑柱)(n＝7)、vb-7034mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(n＝7)(浅灰色柱)或替米沙坦10mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(n＝8)(暗灰色柱)的肾小球硬化(％)。针对用溶剂对照(0.5％乙醇/pbs)治疗的进行肾切除术的老鼠的统计数据如下：*代表p≤0.005；以及**代表p≤0.001。缩写词是：nx，进行肾切除术；eth，乙醇。图25呈现了示出vb-703减少肾小球硬化的作用的pas染色图像(×400)。在第一次手术后的第8周通过光学显微镜评价健康大鼠(健康×400)、进行假手术的大鼠(假手术×400)、用溶剂对照(0.5％乙醇/pbs)治疗的进行肾切除术的大鼠(nxpbs0.5％eth×400)、vb-7034mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(nxvb-7034mg/kg×400)或替米沙坦10mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(nx替米沙坦10mg/kg×400)的pas染色部分的肾形态。缩写词是：nx，进行肾切除术；eth，乙醇，pas，高碘酸-希夫(periodicacid-schiff)。图26a-图26c呈现了示出vb-703对促纤维化标记物的作用的柱状图。在第8周评估健康大鼠(白色柱)、进行假手术的大鼠(具有条纹的白色柱)、用溶剂对照(0.5％乙醇/pbs)治疗的进行肾切除术的大鼠(黑柱)、vb-7034mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(浅灰色柱)或替米沙坦10mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(暗灰色柱)的肾中胶原蛋白iv(图26a)、纤连蛋白(图26b)和tgf-β(图26c)的相关表现。缩写词是：nx，进行肾切除术的；eth，乙醇。图26a-图26c中的p值代表用pbs治疗的进行肾切除术的大鼠的统计学显著差异。图27a-图27b示出了评估vb-703对肾小球(图27a)或间质(图27b)中的单核细胞/巨噬细胞细胞渗透的作用的实验输出。在第8周评估健康大鼠(n＝3)(白色柱)、进行假手术的大鼠(n＝3)(具有条纹的白色柱)、用溶剂对照(0.5％乙醇/pbs)治疗的进行肾切除术的大鼠(黑柱)(n＝7)、vb-7034mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(n＝7)(浅灰色柱)或替米沙坦10mg/kg治疗的进行肾切除术的大鼠(n＝8)(暗灰色柱)的肾小球(细胞/肾小球)和间质(细胞/mm2)中的cd68阳性细胞。缩写词是：nx，进行肾切除术；eth，乙醇。具体实施方式在详细解释本发明的实施方式之前，应当理解的是，本发明不限于其以下描述陈述的或通过实施例举例说明的应用细节。本发明能够具有其它实施方式或以各种方式实践或实施。另外，应当理解的是本文中采用的措辞和术语是用于说明的目的而不应该被认为是限制性的。通用定义术语“含有”、“包含”、“包括”、“囊括”、“具有”及其同根变形词是指“包括但不限于”。本文中使用的词语“可选地”是指“提供于一些实施方式中且没有提供于其它实施方式中”。除非此类特征冲突，否则本发明的任何具体实施方式可以包括多个“可选的”特征。除非上下文另外明确指出，否则本文使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括它们的混合物。如本文所使用的，修饰与本发明有关的量的术语“约”是指例如通过定期测试和处理；通过本发明的制造、来源或采用的成分的纯度的差异等可以发生的数量上的变化。无论是否由术语“约”修饰，权利要求包括列举量的等价物。在一个实施方式中，术语“约”是指报告数值的10％内。本文所使用的术语“治疗有效量”是指给定的治疗试剂的量足以导致病症或状况的一种或多种症状改善，或防止病症或状况的出现或发展，或引起病症或状况的减缓或痊愈。在一些实施方式中，本文所描述的治疗有效量的化合物是约5mg至约160mg化合物/天。如贯穿本文所使用的，术语“烷基”是指包含直链和支链基团的饱和脂肪族烃。在一些实施方式中，烷基基团具有1至20个碳原子。每当本文中陈述数值范围，例如“1-20”时，这意味着基团(在这种情况下是烷基基团)可以包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包含20个碳原子。在一些实施方式中，烷基是具有1至10个碳原子的中等大小烷基。在一些实施方式中，烷基是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基基团可以是取代的(例如被1至5个取代基团)或未取代的。在本文所描述的任意实施方式中，烷基可以是未取代的。在本文所描述的任意实施方式中，烷基还可以被一至五个取代基团取代，其中取代基团可以是例如环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环族、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮化物、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、膦酰基、氧膦基、氧基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、o-氨甲酰基、n-氨甲酰基、o-硫代氨甲酰基、n-硫代氨甲酰基、c-酰胺基、n-酰胺基、c-羧基、o-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义的。“环烷基”基团是指全碳单环或稠环(即，共享相邻的碳原子对的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子体系。环烷基基团的实例是但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。环烷基基团可以是取代的(例如被1至5个取代基团)或未取代的。在本文所描述的任意实施方式中，环烷基可以是未取代的。在本文所描述的任意实施方式中，环烷基还可以被一至五个取代基团取代，其中取代基团可以是例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环族、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮化物、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、膦酰基、氧膦基、氧基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、o-氨甲酰基、n-氨甲酰基、o-硫代氨甲酰基、n-硫代氨甲酰基、c-酰胺基、n-酰胺基、c-羧基、o-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义的。“烯基”基团是指包含至少两个碳原子和至少一个碳碳双键的脂肪族烃基团，其可以是直链或支链的。烯基基团可以是取代的或未取代的。“炔基”基团是指包含至少两个碳原子和至少一个碳碳三键的脂肪族烃基团。炔基基团可以是取代的或未取代的。“芳基”基团是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠环多环(即，共享相邻的碳原子对的环)基团。在本文所描述的任意实施方式中，芳基基团可以具有6至14个碳，例如6至10个碳。芳基基团的实例是但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基基团可以是取代的(例如被1至5个取代基团)或未取代的。当取代的时，取代基团可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮化物、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、膦酰基、氧膦基、氧基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、o-氨甲酰基、n-氨甲酰基、o-硫代氨甲酰基、n-硫代氨甲酰基、c-酰胺基、n-酰胺基、c-羧基、o-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义的。在本文所描述的任意实施方式中，芳基基团可以是可选地被例如一个至五个取代基如卤素(例如氟或氯)取代的苯基基团、烷基基团(例如c1-4烷基)或卤素取代的烷基(例如三氟甲基)。“杂芳基”基团是指环中具有一种或多种原子如例如氮、氧和硫并另外具有完全共轭的π电子体系的单环或稠环(即，共享相邻原子对的环)基团。在本文所描述的任意实施方式中，杂芳基基团可以具有5至14个环原子，例如5至10个环原子(例如5或6个环原子)。杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基基团可以是取代的(例如被1至5个取代基团)或未取代的。当取代的时，取代基团可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮化物、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、膦酰基、氧膦基、氧基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、o-氨甲酰基、n-氨甲酰基、o-硫代氨甲酰基、n-硫代氨甲酰基、c-酰胺基、n-酰胺基、c-羧基、o-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义的。“杂脂环族”基团是指在环中具有一个或多个杂原子如氮、氧和硫的单环或稠环基团。环也可以具有一个或多个双键。然而，环并不具有完全共轭的π电子体系。在本文所描述的任意实施方式中，杂脂环族基团可以具有3至10个环原子，例如5至10个环原子(例如5或6个环原子)。杂脂环族基团可以是取代的(例如被1至5个取代基团)或未取代的。当取代的时，取代基团可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮化物、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、膦酰基、氧膦基、氧基、羰基、硫代羰基、脲、硫脲、o-氨甲酰基、n-氨甲酰基、o-硫代氨甲酰基、n-硫代氨甲酰基、c-酰胺基、n-酰胺基、c-羧基、o-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义的。代表性的实例是哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉等。“烷氧基”基团是指-o-烷基和-o-环烷基基团两者，其中烷基或环烷基可以是本文所定义的那些中的任一种。“芳氧基”基团是指-o-芳基和-o-杂芳基基团两者，其中芳基或杂芳基可以是本文所定义的那些中的任一种。“硫代羟基”基团是指-sh基团。“硫代烷氧基”基团是指-s-烷基和-s-环烷基基团两者，其中烷基或环烷基可以是本文所定义的那些中的任一种。“硫代芳氧基”基团是指-s-芳基和-s-杂芳基基团两者，其中芳基或杂芳基可以是本文所定义的那些中的任一种。“羰基”基团是指-c(＝o)-r基团，其中r如本文所定义的是氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合)或杂脂环族(通过环碳结合)。“醛”基团是指羰基基团，其中r是氢。“硫代羰基”基团是指-c(＝s)-r基团，其中r如本文所定义的。“c-羧基”基团是指-c(＝o)-o-r基团，其中r如本文所定义的。“o-羧基”基团是指rc(＝o)-o-基团，其中r如本文所定义的。“氧基”基团是指＝o基团。“羧酸”基团是指c-羧基基团，其中r是氢。“卤素”基团或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。“三卤甲基”基团是指-cx3基团，其中x是本文所定义的卤素基团，例如cf3基团。“亚磺酰基”基团是指-s(＝o)-r基团，其中r如本文所定义的。“磺酰基”基团是指-s(＝o)2-r基团，其中r如本文所定义的。“s-磺酰氨基”基团是指-s(＝o)2-nr2基团，每个r如本文所定义的。“n-磺酰氨基”基团是指rs(＝o)2-nr基团，其中每个r如本文所定义的。“o-氨甲酰基”基团是指-oc(＝o)-nr2基团，其中每个r如本文所定义的。“n-氨甲酰基”基团是指roc(＝o)-nr-基团，其中每个r如本文所定义的。“o-硫代氨甲酰基”基团是指-oc(＝s)-nr2基团，其中每个r如本文所定义的。“n-硫代氨甲酰基”基团是指roc(＝s)nr-基团，其中每个r如本文所定义的。“氨基”基团是指-nr2基团，其中每个r如本文所定义的。“c-酰氨基”基团是指-c(＝o)-nr2基团，其中每个r如本文所定义的。“n-酰氨基”基团是指rc(＝o)-nr-基团，其中每个r如本文所定义的。“脲”基团是指-nrc(＝o)-nr2基团，其中每个r如本文所定义的。“胍基”基团是指-rnc(＝n)-nr2基团，其中每个r如本文所定义的。“脒基”基团是指r2nc(＝n)-基团，其中每个r如本文所定义的。术语“膦酰基”或“膦酸酯”描述了-p(＝o)(or)2基团，其中r如本文所定义的。术语“磷酸酯”描述了-o-p(＝o)(or)2基团，其中每个r如本文所定义的。“磷酸”是磷酸酯基团，其中每个r是氢。术语“氧膦基(亚膦酰基，phosphinyl)”描述了-pr2基团，其中每个r如本文所定义的。术语“硫脲”描述了-nr-c(＝s)-nr-基团，其中每个r如本文所定义的。术语“糖”是指一个或多个糖单元，开链糖单元或环状糖单元中的任一种(例如吡喃糖或呋喃糖类单元)，并涵盖任何单糖、二糖和低聚糖，除非另外指出。术语“立体异构体”包括几何异构体如e或z异构体、对映异构体、非对应异构体等。术语“立体异构混合物”包括本文所定义的立体异构体的任何比例的任何混合物。在一些实施方式中，立体异构混合物包括外消旋混合物。在一些实施方式中，立体异构混合物包括富含对映异构体的混合物。在一些实施方式中，立体异构混合物包括任何比例的非对应异构体的混合物。术语“对映异构体过量”或“ee”是指相比其他的存在多少一种对映异构体的量度。对于r和s对映异构体的混合物，将百分数对映异构体过量定义为│r-s│*100，其中r和s是混合物中的对映异构体的各自摩尔或重量分数，使得r+s＝1。通过对手性物质的旋光度的认识，将百分数对映异构体过量定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是对映异构体的混合物的旋光度，以及[α]max是纯对映异构体的旋光度。术语“盐”包括内盐或外盐两者。在一些实施方式中，盐是内盐，即两性离子结构。在一些实施方式中，盐是外盐。在一些实施方式中，外盐是具有合适的抗衡离子的药学上可接受的盐。用于药物用途的合适的抗衡离子是本领域已知的。在整个申请中，本发明的各种实施方式可以以范围格式呈现。应该理解的是范围格式内的描述仅仅是为了便利和简洁并且不应该解释为对本发明范围的硬性的限制。因此，范围的描述应该认为已经特别地公开了所有可能的子范围，以及该范围内的单个数值。例如，应当认为如1至6的范围的描述已经具体公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在该范围内的单个数值，例如1、2、3、4、5和6。不论范围的宽度，这都适用。应该理解的是，本发明的某些特征，为清楚起见描述于独立实施方式的上下文中，其也可以组合提供于单个实施方式中。相反，本发明的各种特征，为了简洁而描述于单个实施方式的上下文中，其也可以单独提供或以任何合适的子组合或按照合适提供于本发明的任何其它描述的实施方式中。各种实施方式的上下文中描述的某些特征不应该认为是那些实施方式的基本特征，除非所述实施方式没有这些元素不起作用。氧化脂质本发明部分涉及氧化脂质化合物。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是根据式1的化合物：其中，b1、b2和b3中的每个独立地选自由氧、硫、氮、磷和硅组成的组，其中，所述氮、磷和硅中的每个可选地被选自由烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、硫代羟基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧基组成的组的一个或多个取代基取代；其中r10是可选地被一至五个r11取代基取代的c2-28烷基，其中每个r11独立地选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯、磷酸酯、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、酰胺、羰基、硫代羰基、c-羧基、o-羧基、c-氨基甲酸酯、n-氨基甲酸酯、c-硫代羧基、s-硫代羧基和氨基组成的组；其中p是选自1-10的整数；其中q是选自1-26的整数；其中r20选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组；并且其中het是杂脂环族环或杂芳基。在其他实施方式中，氧化脂质是根据式1的化合物或其立体异构体、立体异构混合物或盐。在一些实施方式中，具有根据式1的结构的氧化脂质具有两性离子结构。在一些实施方式中，氧化脂质是具有根据式1的结构的化合物的外盐(例如药学上可接受的盐)。在一些实施方式中，根据式1的化合物具有根据式1a或式1b的结构：或它们的盐。在一些实施方式中，化合物具有根据式1a的结构，其中化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在一些实施方式中，化合物具有根据式1b的结构，其中化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物具有约80％ee至约100％ee、约85％ee至约100％ee、约90％ee至约100％ee、约95％ee至约100％、约80％ee至约99.5％ee、约85％ee至约99.5％ee、约90％ee至约99.5％ee、约95％ee至约99.5％或它们的任何范围的对映异构体纯度。本文定义了用于式1的合适的b1、b2和b3。在一些实施方式中，b1是o。在一些实施方式中，b2是o。在一些实施方式中，b3是o。在一些实施方式中，b1、b2和b3中的至少两个是o，例如b1、b2是o以及b3是o或s；b1、b3是o以及b2是o或s；或b2、b3是o以及b1是o或s。在一些实施方式中，b1是s。在一些实施方式中，b2是s。在一些实施方式中，b3是s。在一些实施方式中，b1、b2和b3中的至少两个是s，例如b1、b2是s以及b3是o或s；b1、b3是s以及b2是o或s；或b2、b3是s以及b1是o或s。在一些实施方式中，所有b1、b2和b3是o。在一些实施方式中，所有b1、b2和b3是s。本文定义了用于式1的合适的r10。在一些实施方式中，r10是c2-28烷基。在一些实施方式中，r10是直链c2-28烷基，例如具有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28个碳的取代的或未取代的烷基链。在一些实施方式中，r10是直链c2-28烷基，例如具有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28个碳的被一至五个r11取代基取代的烷基链，其中每个r11如本文定义的独立地是例如卤素(例如f)或烷基(例如c1-10烷基)。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、十二烷基、十八烷基、辛基、二十烷基、顺-9-十六烯基、(2'-辛基)十二烷基和(15'-羧基)十五烷基组成的组。在一些实施方式中，r10是十六烷基。在一些实施方式中，r10是(2'-辛基)十二烷基。在一些实施方式中，r10是二十烷基。本文定义了用于式1的合适的r20。在一些实施方式中，r20是氢或烷基。在一些实施方式中，r20是氢。在一些实施方式中，r20是烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。在一些实施方式中，r20是甲基。本文定义了式1中的p和q的合适的值。在一些实施方式中，q是1-10的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，q是4。在一些实施方式中，p是1-7的整数，例如1、2、3、4、5、6或7。在一些实施方式中，p是2。本文定义了用于式1的合适的het。在一些实施方式中，het是杂芳基。在一些实施方式中，het是单环杂芳基。在一些实施方式中，het是含氮杂芳基(例如单环杂芳基)。在一些实施方式中，het是包含1、2、3或4个氮原子的单环杂芳基。在一些实施方式中，het是6元环单环杂芳基，例如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪等。在一些实施方式中，het是5元环单环杂芳基，例如咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡唑、三唑等。在一些实施方式中，het是包含例如1-3个氮原子的双环杂芳基，例如喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶等。在本文所描述的任何实施方式中，het可以是含氮杂芳基，其中杂芳基的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1中的-(ch2)p-上以形成阳离子。在一些实施方式中，het是吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1中的-(ch2)p-上以形成吡啶嗡盐(例如如本文所描述的内盐或外盐)。在一些实施方式中，het是未取代的吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1中的-(ch2)p-上。在一些实施方式中，het是取代的吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1的-(ch2)p-上，其中吡啶被一至五个(例如1、2、3、4或5)个r12取代基取代，其中每个r12独立地选自由如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯、磷酸酯、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、酰胺、羰基、硫代羰基、c-羧基、o-羧基、c-氨基甲酸酯、n-氨基甲酸酯、c-硫代羧基、s-硫代羧基和氨基组成的组。在一些实施方式中，每个r12独立地是例如卤素(例如f、cl)、c6-10芳基(例如苯基)、杂芳基、或烷基(例如c1-10烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)。在一些实施方式中，het是取代的吡啶以及在吡啶的2、3或4位被r12取代基取代的吡啶，其中r12如本文所定义的是例如卤素(例如f、cl)、苯基或甲基。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有根据式2的结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐。合适的r10、r20、p、q和het是本文式1中所定义的那些。在一些实施方式中，具有根据式2的结构的氧化脂质具有两性离子结构。在一些实施方式中，氧化脂质是具有根据式2的结构的化合物的外盐(例如药学上可接受的盐)。在一些实施方式中，根据式2的化合物具有根据式2a或式2b的结构：或它们的盐。在一些实施方式中，化合物是具有根据式2a的结构的s-异构体，其中化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在一些实施方式中，化合物是具有根据式2b的结构的r-异构体，其中化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物具有约80％ee至约100％ee、约85％ee至约100％ee、约90％ee至约100％ee、约95％ee至约100％、约80％ee至约99.5％ee、约85％ee至约99.5％ee、约90％ee至约99.5％ee、约95％ee至约99.5％或它们的任何范围的对映异构体纯度。在根据式2的一些实施方式中，r10选自由十六烷基、十二烷基、十八烷基、辛基、二十烷基、顺-9-十六烯基、(2'-辛基)十二烷基和(15'-羧基)十五烷基组成的组；r20是氢或烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；q是1-10的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；p是1-7的整数，例如1、2、3、4、5、6或7；以及het是未取代的吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式2中的-(ch2)p-上，或het是取代的吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式2中的-(ch2)p-上，其中吡啶被一至五个(例如1、2、3、4或5个)r12取代基取代，其中每个r12独立地如本文所定义的是例如卤素(例如f、cl)、c6-10芳基(例如苯基)、杂芳基、或烷基(例如c1-10烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)。在一些实施方式中，het是取代的吡啶以及在吡啶的2、3或4位被一个r12取代基取代的吡啶，其中r12如本文所定义的是例如卤素(例如f、cl)、苯基或甲基。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有根据式3的结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐，其中r10、r12、r20、p和q如本文针对式1所定义的。在一些实施方式中，氧化脂质是根据式3的两性离子结构。在一些实施方式中，氧化脂质是具有根据式3的结构的化合物的外盐(例如药学上可接受的盐)。在一些实施方式中，根据式3的氧化脂质具有根据式3a或式3b的结构：或它们的盐。在一些实施方式中，化合物是具有根据式3a的结构的s-异构体，其中化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在一些实施方式中，化合物是具有根据式3b的结构的r-异构体，其中化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物具有约80％ee至约100％ee、约85％ee至约100％ee、约90％ee至约100％ee、约95％ee至约100％、约80％ee至约99.5％ee、约85％ee至约99.5％ee、约90％ee至约99.5％ee、约95％ee至约99.5％或它们的任何范围的对映异构体纯度。在根据式3的一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；q是2-6的整数，例如2、3、4、5或6；p是2-5的整数，例如2、3、4或5；以及吡啶被0至3个(例如0、1、2或3个)r12取代基取代，其中每个r12如本文所定义的独立地是例如卤素(例如f、cl)、c6-10芳基(例如苯基)、杂芳基或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢或甲基；q是2、3、4、5或6；p是2、3、4或5；以及吡啶被0至3个(例如0、1、2或3个)r12取代基取代，其中每个r12独立地是卤素(例如f、cl)、c6-10芳基(例如苯基)、杂芳基或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢或甲基；q是4；p是2；以及吡啶被0、1或2个r12取代基取代，其中每个r12独立地是卤素(例如f、cl)、苯基或甲基。在根据式3、3a和3b的一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组。在根据式3、3a和3b的一些实施方式中，r20是氢或c1-4烷基。在根据式3、3a和3b的一些实施方式中，q是2-6的整数。在根据式3、3a和3b的一些实施方式中，p是2-5的整数。在根据式3、3a和3b的一些实施方式中，吡啶被0至3(例如0、1、2或3)个r12取代基取代，其中每个r12如本文所定义的独立地是例如卤素(例如f、cl)、c6-10芳基(例如苯基)、杂芳基或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)。在根据式3、3a和3b的一些实施方式中，吡啶环被一个、两个或三个r12取代基取代。在根据式3、3a和3b的一些实施方式中，吡啶环被一个r12取代基取代，其中一个r12取代基是氟或苯基，例如吡啶环是3-氟-吡啶或3-苯基-吡啶。在根据式3、3a和3b的一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢或甲基；q是4；p是2；以及吡啶是3-氟-吡啶或3-苯基-吡啶。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有根据式4的结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐。合适的r10、r20和q是如本文式1中所定义的那些。在一些实施方式中，氧化脂质具有根据式4的两性离子结构。在一些实施方式中，氧化脂质是具有根据式4的结构的化合物的外盐(例如药学上可接受的盐)。在一些实施方式中，根据式4的氧化脂质具有根据式4a或式4b的结构：或它们的盐。在一些实施方式中，化合物是具有根据式4a的结构的s-异构体，其中化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在一些实施方式中，化合物是具有根据式4b的结构的r-异构体，其中化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物具有约80％ee至约100％ee、约85％ee至约100％ee、约90％ee至约100％ee、约95％ee至约100％、约80％ee至约99.5％ee、约85％ee至约99.5％ee、约90％ee至约99.5％ee、约95％ee至约99.5％或它们的任何范围的对映异构体纯度。在根据式4的一些实施方式中，r10选自由十六烷基、十二烷基、十八烷基、辛基、二十烷基、顺-9-十六烯基、(2'-辛基)十二烷基和(15'-羧基)十五烷基组成的组。在一些实施方式中，r10是十六烷基。在一些实施方式中，r10是(2'-辛基)十二烷基。在一些实施方式中，r10是二十烷基。在一些实施方式中，r20是氢或烷基。在一些实施方式中，r20是氢。在一些实施方式中，r20是烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。在一些实施方式中，r20是甲基。在一些实施方式中，q是1-10的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方式中，q是4。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；以及q是2-6的整数，例如2、3、4、5或6。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是氢；以及q是2-6的整数，例如2、3、4、5或6。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组；r20是甲基；以及q是2-6的整数，例如2、3、4、5或6。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有根据式5的结构的化合物，或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐，其中r10和r20如本文针对式1定义的。在一些实施方式中，氧化脂质具有根据式5的两性离子结构。在一些实施方式中，氧化脂质是具有根据式5的结构的化合物的外盐(例如药学上可接受的盐)。在一些实施方式中，氧化脂质是根据式5的化合物，具有根据式5a或式5b的结构：或它们的盐。在一些实施方式中，化合物是具有根据式5a的结构的s-异构体，其中化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在一些实施方式中，化合物是具有根据式5b的结构的r-异构体，其中化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物具有约80％ee至约100％ee、约85％ee至约100％ee、约90％ee至约100％ee、约95％ee至约100％、约80％ee至约99.5％ee、约85％ee至约99.5％ee、约90％ee至约99.5％ee、约95％ee至约99.5％或它们的任何范围的对映异构体纯度。在根据式5的一些实施方式中，r10选自由十六烷基、十二烷基、十八烷基、辛基、二十烷基、顺-9-十六烯基、(2'-辛基)十二烷基和(15'-羧基)十五烷基组成的组。在一些实施方式中，r10是十六烷基。在一些实施方式中，r10是(2'-辛基)十二烷基。在一些实施方式中，r10是二十烷基。在一些实施方式中，r20是氢或烷基。在一些实施方式中，r20是氢。在一些实施方式中，r20是烷基，例如c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。在一些实施方式中，r20是甲基。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有以下结构的化合或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐。在一些实施方式中，本发明提供了选自由以下各项组成的组的化合物：(r)-1-十六烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-701)；(r)-1-二十烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-702)；(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-703)；(r)-1-十六烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-704)；和(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-705)。前缀“(r)-”是指丙三醇主链的c-2碳的构造。在一些实施方式中，化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有以下结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐。在一些实施方式中，本发明提供了选自由以下各项组成的组的化合物：(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-氟-吡啶鎓乙基酯(vb-706)和(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-苯基-吡啶鎓乙基酯(vb-707)。前缀“(r)-”是指丙三醇主链的c-2碳的构造。在一些实施方式中，化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物具有约80％ee至约100％ee、约85％ee至约100％ee、约90％ee至约100％ee、约95％ee至约100％、约80％ee至约99.5％ee、约85％ee至约99.5％ee、约90％ee至约99.5％ee、约95％ee至约99.5％或它们的任何范围的对映异构体纯度。在其他实施方式中，本发明的氧化脂质化合物与替米沙坦一样或比其更好地治疗或预防纤维化(例如肝脏纤维化、肾脏纤维化、局灶性和节段性肾小球硬化症或本文所描述的任何其他纤维化)。在其他实施方式中，本发明的氧化脂质化合物与替米沙坦一样或比其更好地减少肝炎。在其他实施方式中，本发明的氧化脂质化合物与替米沙坦一样或比其更好地减少肝脏纤维化。在其他实施方式中，本发明的氧化脂质化合物与替米沙坦一样或比其更好地治疗或预防肾脏纤维化。在其他实施方式中，本发明的氧化脂质化合物与替米沙坦一样或比其更好地治疗或预防局灶性和节段性肾小球硬化症。在其他实施方式中，本发明的氧化脂质化合物抑制ikk、erk、akt或p38的配体诱导的磷酯化的形成与vb-201(1-十六烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-3-磷酸胆碱或1-十六烷基-2-(4'-羧基丁基)-丙三醇-3-磷酸胆碱))抑制ikk、erk、akt或p38的配体诱导的磷酯化的形成可比较或更好。在其他实施方式中，本发明的氧化脂质化合物抑制配体诱导的细胞迁移与vb-201抑制配体诱导的细胞迁移可比较或比其更好。在其他实施方式中，配体是lps、pgn、pam3或mcp1。在其他实施方式中，细胞迁移是单核细胞迁移。合成方法本发明的其他实施方式涉及合成本发明的氧化脂质的方法。在一些实施方式中，本发明提供了合成式1的化合物的方法：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐，其中b1、b2、b3、r10、r20、het、p和q如本文以上针对式1所定义的，该方法包括a)使中间体1与het反应形成式1的化合物，其中，b1、b2、b3、r10、het、p和q如以上在式1中所定义的；并且其中lg是离去基团。在一些实施方式中，r20'与r20相同。然而，如在实施例部分所描述的，当在吡啶中加热中间体1(例如在回流温度下)时，还观察到-coor20'转化为-cooh。因此，在一些实施方式中，r20是h，r20'选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，中间体1与het(例如本文所定义的吡啶或取代的吡啶)的反应还将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式1的化合物。在其他实施方式中，r20是h，r20'选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，中间体1与het的反应之后是水解步骤以将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式1的化合物。在优选的实施方式中，r20是h，r20'是甲基，中间体1与het(例如本文所定义的吡啶或取代的吡啶)的反应还将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式1的化合物。在一些实施方式中，lg选自由卤素和含氧离去基团(例如本文所描述的)组成的组。在一些实施方式中，可以通过以下合成中间体1：b)使反应物1与反应物2反应形成单氯反应产物；以及c)水解单氯反应产物以形成中间体1。其中b1、b2、b3、r10、r20'、p、q和lg如以上在中间体1中定义的。在其他实施方式中，可以通过以下合成中间体1：b')使反应物1与pocl3反应以形成pocl3反应产物；c')使反应物2a与pocl3反应产物反应以形成第二反应产物；以及d')水解第二反应产物以形成中间体1，其中b1、b2、b3、r10、r20'、p、q和lg如以上在中间体1中定义的。在一些实施方式中，可以以一锅方式(一步法)进行步骤b')和c')。在一些实施方式中，在与反应物2a反应之前不分离pocl3反应产物。用于本文所描述的合成方法的合适的lg包括本领域已知的任何离去基团。在一些实施方式中，lg是卤素如f、cl、br或i。在一些实施方式中，lg是含氧离去基团如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。在一些实施方式中，lg是br。本文所使用的含氧离去基团是指由式表示的离去基团，其中g通常是吸电子基团，例如含氧离去基团的实例包括磺酸酯如九氟丁磺酸酯、三氟甲磺酸酯、氟磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或苯磺酸酯。其他含氧离去基团如酰氧基和芳氧基基团是本领域已知的。在一些实施方式中，lg是选自由表示的含氧离去基团组成的组的离去基团，其中r100选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、杂脂环烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中的每个可选地由一个至五个r13取代，其中每个r13取代基独立地选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯、磷酸酯、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、酰胺、羰基、硫代羰基、c-羧基、o-羧基、c-氨基甲酸酯、n-氨基甲酸酯、c-硫代羧基、s-硫代羧基和氨基组成的组。在一些实施方式中，r100是对-甲苯基、邻-甲苯基、苯基、甲基或三氟甲基。在一些实施方式中，r100是对-甲苯基。在一些实施方式中，所有b1、b2和b3是o。在一些实施方式中，het是未取代的吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1中的-(ch2)p-上。在一些实施方式中，het是3-氟-吡啶或3-苯基-吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1中的-(ch2)p-上。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组。在一些实施方式中，r20是氢或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。在一些实施方式中，p是2。在一些实施方式中，q是4。在一些实施方式中，上述方法涉及合成具有根据式2、3、4或5(例如如本文所描述的)的结构的化合物。在这些实施方式中，所有b1、b2和b3是o，以及用于上述方法的合适的r10、r11、r12、r20、het、p和q如本文针对各个式2、3、4或5所定义的那些。在一些实施方式中，r20'与r20相同。在一些实施方式中，r20是h，r20'选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，中间体1与het(例如本文所定义的吡啶或取代的吡啶)的反应还将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式2、3、4或5的化合物。在其他实施方式中，r20是h，r20'选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，中间体1与het的反应之后是水解步骤以将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式2、3、4或5的化合物。在优选的实施方式中，式2、3、4或5中的r20是h，r20'是甲基，中间体1与het(例如本文所定义的吡啶或取代的吡啶)的反应还将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式2、3、4或5的化合物。本领域技术人员基于本文所描述的工作实施例可以确定用于本文所描述的每个过程步骤的合适的溶剂、反应温度以及其他反应参数。因此在一些实施方式中，可以通过包括方法a中的步骤的方法合成具有根据式1(例如如本文所描述的)的结构的化合物：合适的lg包括本领域已知的任何离去基团。在一些实施方式中，lg是卤素如f、cl、br或i。在一些实施方式中，lg是含氧离去基团如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。在一些实施方式中，lg是br。在一些实施方式中，lg是甲苯磺酸酯。在一些实施方式中，可以通过包括方法b中的步骤的方法合成具有根据式1的结构的化合物：用于方法b的合适的r100包括烷基、烯基、炔基、环烷基、杂脂环族烷基、芳基或杂芳基，可选地被一至五个r13取代，其中每个r13取代基独立地选自由本文所描述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯、磷酸酯、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、酰胺、羰基、硫代羰基、c-羧基、o-羧基、c-氨基甲酸酯、n-氨基甲酸酯、c-硫代羧基、s-硫代羧基和氨基组成的组。在一些实施方式中，r100是对-甲苯基、邻-甲苯基、苯基、甲基或三氟甲基部分。在一些实施方式中，r100是对-甲苯基。在一些实施方式中，用于合成具有根据式1的结构的化合物的方法进一步包括水解步骤以将酯转化为羧酸。用于方法a或b的合适的b1、b2、b3、r10、r11、r12、r20、het、p和q如本文针对式1所定义的那些。在一些实施方式中，所有b1、b2和b3是o。在一些实施方式中，het是未取代的吡啶，其中吡啶的氮原子直接连接到亚烷基链、即式1中的-(ch2)p-上。在一些实施方式中，r10选自由十六烷基、二十烷基和(2'-辛基)十二烷基组成的组。在一些实施方式中，r20是氢或c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。在一些实施方式中，p是2。在一些实施方式中，q是4。在一些实施方式中，r20'与r20相同。在一些实施方式中，r20是h，r20'选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，中间体1与het(例如本文所定义的吡啶或取代的吡啶)的反应还将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式1的化合物。在其他实施方式中，r20是h，r20'选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，中间体1与het的反应之后是水解步骤以将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式1的化合物。在优选的实施方式中，r20是h，r20'是甲基，中间体1与het(例如本文所描述的吡啶或取代的吡啶)的反应还将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式1的化合物。类似地，通过上述方法中的任一种，例如通过包括方法a中的步骤或方法b中的步骤的方法可以合成具有根据式2、3、4或5(例如如本文所描述的)的结构的化合物。在具有根据式2、3、4或5(例如如本文所描述的)的结构的化合物的合成中，所有b1、b2和b3是o，以及用于方法a或b的合适的r10、r11、r12、r20、het、p和q如本文针对各个式2、3、4或5所定义的。在一些实施方式中，r20'与r20相同。在一些实施方式中，r20是h，r20'选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，中间体1与het(例如本文所定义的吡啶或取代的吡啶)的反应还将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式2、3、4或5的化合物。在其他实施方式中，r20是h，r20'选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组，中间体1与het的反应之后是水解步骤以将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式2、3、4或5的化合物。在优选的实施方式中，r20是h，r20'是甲基，中间体1与het(例如本文所定义的吡啶或取代的吡啶)的反应还将-coor20'转化为-cooh或它们的盐以形成式2、3、4或5的化合物。在一些实施方式中，本发明提供了合成式1的化合物的方法：或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐，该方法包括a)使反应物10与r20oh反应形成式1的化合物，其中以上定义了b1、b2、b3、r10、het、p和q；并且其中r20选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组。优选地，r20是烷基(例如c1-4烷基，例如甲基)。在一些实施方式中，通过酸、例如hcl催化反应。在步骤a)中还可以使用形成酯的其他已知的方法。在一些实施方式中，方法涉及合成具有根据式2、3、4或5(例如如本文所描述的)的结构的化合物。在这些实施方式中，所有b1、b2和b3是o，以及用于以上所描述的方法的合适的r10、r11、r12、het、p和q如本文针对各个式2、3、4或5所定义的那些，其中r20选自由烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基组成的组。优选地，r20是烷基(例如c1-4烷基，例如甲基)。通过本领域已知的技术由外消旋混合物可以得到具有某种对映异构体纯度(例如如本文所描述的)的本发明的氧化脂质(例如式1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b)。实例包括但不限于手性化合物盐的形成和手性化合物或高效液相色谱“hplc”的用途和手性化合物盐的形成和结晶。参见例如jacques,j.,etal.,enantiomers,racematesandresolutions(wiley-interscience,newyork,1981)；wilen,s.h.,etal.,tetrahedron33:2725(1977)；eliel,e.l.,stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill,ny,1962)；和wilen,s.h.,tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,ind.,1972)。通过本文所描述的通用方法a或b，使用具有某种对映异构体纯度的起始材料或任何合成中间体，例如(s)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三醇、(s)-1-十六烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三醇或(s)-1-二十烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三醇也可以合成具有某种对映异构体纯度(例如如本文所描述的)的本发明的氧化脂质(例如式1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b)。通过本领域已知的合成方法或通过从本文所描述的外消旋混合物分离手性化合物可以得到具有某种对应异构体纯度的起始材料或任何合成中间体。在其他实施方式中，本发明涉及通过本发明的任一种合成方法制造的化合物。药物组合物本发明的其他实施方式涉及包含本发明的氧化脂质的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包含本发明的氧化脂质和药学上可接受的载体。在其他实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的氧化脂质。在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的氧化脂质和药学上可接受的载体。如本文所使用的，治疗有效量的氧化脂质是有效治疗或预防本发明的疾病或病症的量。在其他实施方式中，可以口服给药本发明的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包含具有根据如本文所描述的式1、2、3、4或5中的任一种的结构的化合物。在其他实施方式中，药物组合物包含具有以下结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或它们的盐。在一些实施方式中，药物组合物包含选自由以下各项组成的组的化合物：(r)-1-十六烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-701)；(r)-1-二十烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-702)；(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-703)；(r)-1-十六烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-704)；和(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-705)。前缀“(r)-”是指丙三醇主链的c-2碳的构造。在一些实施方式中，化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物具有约80％ee至约100％ee、约85％ee至约100％ee、约90％ee至约100％ee、约95％ee至约100％、约80％ee至约99.5％ee、约85％ee至约99.5％ee、约90％ee至约99.5％ee、约95％ee至约99.5％或它们的任何范围的对映异构体纯度。在一些实施方式中，药物组合物包含具有以下结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或它们的盐。在一些实施方式中，药物组合物包含选自由以下各项组成的组的化合物：(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-氟-吡啶鎓乙基酯(vb-706)和(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-苯基吡啶鎓乙基酯(vb-707)。前缀“(r)-”是指丙三醇主链的c-2碳的构造。在一些实施方式中，化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物具有约80％ee至约100％ee、约85％ee至约100％ee、约90％ee至约100％ee、约95％ee至约100％、约80％ee至约99.5％ee、约85％ee至约99.5％ee、约90％ee至约99.5％ee、约95％ee至约99.5％或它们的任何范围的对映异构体纯度。在其他实施方式中，药物组合物与替米沙坦一样或比其更好地治疗或预防纤维化(例如肝脏纤维化、肾脏纤维化、局灶性和节段性肾小球硬化症或本文所描述的任何其他纤维化)。在其他实施方式中，药物组合物与替米沙坦一样或比其更好地减少肝炎。在其他实施方式中，药物组合物与替米沙坦一样或比其更好地减少肝脏纤维化。在其他实施方式中，药物组合物与替米沙坦一样或比其更好地治疗或预防肾脏纤维化。在其他实施方式中，药物组合物与替米沙坦一样或比其更好地治疗或预防局灶性和节段性肾小球硬化症。在其他实施方式中，药物组合物抑制ikk、erk、akt或p38的配体诱导的磷酯化的形成与vb-201(1-十六烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-3-磷酸胆碱或1-十六烷基-2-(4'-羧基丁基)-丙三醇-3-磷酸胆碱))抑制ikk、erk、akt或p38的配体诱导的磷酯化的形成可比较或更好。在其他实施方式中，药物组合物抑制配体诱导的细胞迁移与vb-201抑制配体诱导的细胞迁移可比较或比其更好。在其他实施方式中，配体是lps、pgn、pam3或mcp1。在其他实施方式中，细胞迁移是单核细胞迁移。治疗或预防纤维化或炎症疾病或病症的方法本发明的实施方式涉及治疗或预防纤维化或炎症疾病或病症的方法，包括给药本发明的氧化脂质。在其他实施方式中，本发明涉及治疗或预防炎症疾病或病症的方法。在其他实施方式中，方法包括将治疗有效量的本发明的氧化脂质给药至需要其的受试者。在其他实施方式中，方法包括给药本发明的药物组合物。本文所描述的方法可用于治疗或预防所有类型的纤维化。在本发明的方法的一些实施方式中，纤维化是肺纤维化、肝脏纤维化、皮肤纤维化或肾脏纤维化。在本发明的方法的一些实施方式中，纤维化是心脏纤维化、骨髓纤维化、肠管纤维化、关节纤维化(膝盖、肩部或其他关节)、手部纤维化、手指纤维化、骨骼肌纤维化、神经纤维化和阴茎纤维化。在其他实施方式中，纤维化是特发性肺纤维化(ipf)、囊性纤维化、进行性大块纤维化、硬化、脂肪性肝炎(脂肪肝疾病)、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、心内膜纤维化、心肌梗塞、心房纤维化、纵膈纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、肾源性系统性纤维化、瘢痕瘤、克罗恩氏病(crohn'sdisease)、硬皮病/系统性硬化、关节纤维化、佩罗尼氏病(peyronie'sdisease)、杜普征氏掌挛缩(dupuytren'scontracture)、粘连性囊炎、或局灶性和节段性肾小球硬化症。在一些实施方式中，纤维化是肾脏纤维化。在一些实施方式中，需要治疗或预防肾脏纤维化的受试者患有慢性肾病。在一些实施方式中，纤维化是局灶性和节段性肾小球硬化症。在一些实施方式中，需要治疗或预防局灶性和节段性肾小球硬化症的受试者患有慢性肾病。在一些实施方式中，纤维化是不包括特发性肺纤维化的纤维化。在其他实施方式中，纤维化是不包括囊性纤维化的纤维化。在其他实施方式中，纤维化是不包括进行性大块纤维化的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括硬化的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括脂肪性肝炎(脂肪肝疾病)的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括非酒精性脂肪肝疾病(nafld)的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括心内膜纤维化的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括心肌梗塞的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括心房纤维化的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括纵膈纤维化的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括骨髓纤维化的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括腹膜后纤维化的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括肾原性系统性纤维化的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括瘢痕瘤的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括克罗恩氏病的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括硬皮病/系统性硬化的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括关节纤维素的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括佩罗尼氏病的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括杜普征氏掌挛缩的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括粘连性囊炎的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是不包括局灶性和节段性肾小球硬化症的纤维化。在一些实施方式中，纤维化是在动脉中不包括纤维性病灶或斑块的纤维化。在一些实施方式中，氧化脂质治疗或预防肝炎，但是不改变肝脏纤维化。在其他实施方式中，氧化脂质治疗或预防肝脏纤维化，但是不改变肝炎。在其他实施方式中，炎症疾病或病症是肝炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、多发性硬化或牛皮癣。在一些实施方式中，炎症疾病或病症是炎症性心血管病或病症、脑血管疾病或病症、或周围性血管疾病或病症。在一些实施方式中，炎症疾病或病症是选自由以下各项组成的组的炎症性心血管病或病症：闭塞疾病或病症、动脉粥样硬化、心脏瓣膜疾病、狭窄症、再狭窄症、支架内狭窄、心肌梗塞、冠状动脉疾病、急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌缺血、血栓症、韦格纳氏肉芽肿病、大动脉炎、川崎综合症、抗因子viii自身免疫性疾病或病症、坏死性小血管脉管炎、显微镜下多血管炎、churg和strauss综合症、寡免疫局灶坏死性肾小球肾炎。新月形肾小球肾炎、抗磷脂综合征、抗体诱导的心力衰竭、血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、心脏自身免疫、查格斯疾病或病症(chagas'diseaseordisorder)、和抗辅助性t淋巴细胞自身免疫。在一些实施方式中，炎症疾病或病症是选自由中风、脑血管炎症、脑出血和椎骨动脉供血不足组成的组的脑血管疾病或病症。在一些实施方式中，炎症疾病或病症是选自由坏疽、糖尿病血管并发症、缺血性肠病、血栓症、糖尿病性视网膜病变和糖尿病肾病组成的组的周围性血管疾病或病症。在其他实施方式中，在治疗的细胞中tlr2、tlr4和/或cd14的活性受抑制。在一些实施方式中，tlr2和tlr4的活性受抑制；tlr4和cd14的活性受抑制；tlr2和cd14的活性受抑制；或tlr2、tlr4和cd14的活性受抑制。在其他实施方式中，与未治疗或安慰剂治疗的受试者的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的脂肪变性没有减少。在其他实施方式中，与未治疗或安慰剂治疗的受试者的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的肝小叶形成降低。在其他实施方式中，与未治疗或安慰剂治疗的受试者的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的肝小叶形成没有降低。在其他实施方式中，分别与未治疗或安慰剂治疗的受试者中的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的脂肪变性没有减少以及用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的肝小叶形成降低。在其他实施方式中，分别与未治疗或安慰剂治疗的受试者中的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的脂肪变性没有减少以及用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的肝小叶形成没有降低。在其他实施方式中，与未治疗或安慰剂治疗的受试者的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的泡沫细胞状巨噬细胞降低。在一些实施方式中，分别与未治疗或安慰剂治疗的受试者中的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的肝小叶形成和泡沫细胞状巨噬细胞降低。在一些实施方式中，与未治疗或安慰剂治疗的受试者的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的肝小叶炎症降低。在一些实施方式中，分别与未治疗或安慰剂治疗的受试者中的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的肝小叶炎症和泡沫细胞状巨噬细胞降低。在一些实施方式中，分别与未治疗或安慰剂治疗的受试者中的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的肝小叶形成、肝小叶炎症和泡沫细胞状巨噬细胞降低。在一些实施方式中，与未治疗或安慰剂治疗的受试者中的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的肝小叶形成降低约5％至约50％(例如约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或指定值之间的任何范围)。在一些实施方式中，与未治疗或安慰剂治疗的受试者中的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的受试者中的泡沫细胞状巨噬细胞的形成降低约5％至约50％(例如约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或指定值之间的任何范围)。在一些实施方式中，与未治疗或安慰剂治疗的受试者中的那些相比，用本发明的氧化脂质治疗的肝小叶炎症降低约5％至约50％(例如约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或指定值之间的任何范围)。在一些实施方式中，氧化脂质是具有根据如本文所描述的式1、2、3、4或5中的任一种的结构的化合物。在一些实施方式中，氧化脂质是具有以下结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或它们的盐。在一些实施方式中，氧化脂质是选自由以下各项组成的组的化合物：(r)-1-十六烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-701)；(r)-1-二十烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-702)；(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-703)；(r)-1-十六烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-704)；和(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-sn-丙三氧基-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-705)。在一些实施方式中，化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物具有约80％ee至约100％ee、约85％ee至约100％ee、约90％ee至约100％ee、约95％ee至约100％、约80％ee至约99.5％ee、约85％ee至约99.5％ee、约90％ee至约99.5％ee、约95％ee至约99.5％或它们的任何范围的对映异构体纯度。在一些实施方式中，氧化脂质是具有以下结构的化合物：或它们的立体异构体、立体异构混合物或它们的盐。在一些实施方式中，氧化脂质是选自由以下各项组成的组的化合物：(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-氟-吡啶鎓乙基酯(vb-706)和(r)-1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-苯基吡啶鎓乙基酯(vb-707)。前缀“(r)-”是指丙三醇主链的c-2碳的构造。在一些实施方式中，化合物具有约80％ee或更高、例如约80％ee、约85％ee、约90％ee、约91％ee、约92％ee、约93％ee、约94％ee、约95％ee、约96％ee、约97％ee、约98％ee、约99％ee、约99.5％ee或更高的对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物具有约80％ee至约100％ee、约85％ee至约100％ee、约90％ee至约100％ee、约95％ee至约100％、约80％ee至约99.5％ee、约85％ee至约99.5％ee、约90％ee至约99.5％ee、约95％ee至约99.5％或它们的任何范围的对映异构体纯度。在其他实施方式中，氧化脂质化合物与替米沙坦一样或比其更好地治疗或预防纤维化(例如肝脏纤维化、肾脏纤维化、局灶性和节段性肾小球硬化症或本文所描述的任何其他纤维化)。在其他实施方式中，氧化脂质化合物与替米沙坦一样或比其更好地减少肝炎。在其他实施方式中，氧化脂质化合物与替米沙坦一样或比其更好地减少肝脏纤维化。在其他实施方式中，本发明的氧化脂质化合物与替米沙坦一样或比其更好地治疗或预防肾脏纤维化。在其他实施方式中，本发明的氧化脂质化合物与替米沙坦一样或比其更好地治疗或预防局灶性和节段性肾小球硬化症。在其他实施方式中，氧化脂质化合物抑制ikk、erk、akt或p38的配体诱导的磷酯化的形成与vb-201(1-十六烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-3-磷酸胆碱或1-十六烷基-2-(4'-羧基丁基)-丙三醇-3-磷酸胆碱))抑制ikk、erk、akt或p38的配体诱导的磷酯化的形成可比较或更好。在其他实施方式中，化合物抑制配体诱导的细胞迁移与vb-201抑制配体诱导的细胞迁移可比较或更好。在其他实施方式中，配体是lps、pgn、mcp1或pam3。在其他实施方式中，细胞迁移是单核细胞迁移。在其他实施方式中，受试者是哺乳动物或人。在其他实施方式中，人是女性。在其他实施方式中，人是男性。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有根据式6的结构的化合物：式6或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐，其中：n是1至6的整数，其中当n是1时，cn,、bn、rn和y不存在，并且c1附接至r'n；b1、b2、……bn-1中的每个独立地选自由氧、硫、氮、磷和硅组成的组，其中所述氮、磷和硅中的每个可选地被选自由烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、硫代羟基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧基组成的组的一个或多个取代基取代；a1、a2、an-1和an中的每个独立地选自由cr”r”'、c＝o和c＝s组成的组，y是具有以下通式的部分：其中：u、b'和b”中的每个独立地选自由硫和氧组成的组；以及d'和d”中的每个独立地选自由氢、负电荷、烷基、氨基取代的烷基、杂脂环族取代的烷基、杂芳基取代的烷基、环烷基、膦酸酯和硫代膦酸酯组成的组；以及x1、x2、……xn-1中的每个独立地是具有以下通式7的饱和的或不饱和的烃：式7其中m是1至26的整数；以及z选自由以下各项组成的组：和-or″，其中w选自由氧和硫组成的组；其中x1、x2、……xn-1中的至少一个除氢之外包含z，并且其中：r1、r'1、r2、…rn-1、rn、r'n中的每个、r”和r”'中的每个以及ra、r'a、rb、r'b、…rm-1、r'm-1、rm和r'm中的每个独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯、磷酸酯、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰胺、酰胺、羰基、硫代羰基、c-羧基、o-羧基、c-氨基甲酸酯、n-氨基甲酸酯、c-硫代羧基、s-硫代羧基和氨基组成的组；或可替换地r1、r'1、r2、…rn-1、rn和r'n中的至少两个和/或ra、r'a、rb、r'b、…rm-1、r'm-1、rm和r'm中的至少两个形成至少一个四元、五元或六元芳香族、杂芳香族、脂环族或杂脂环族环。在一些实施方式中，本发明的氧化脂质是具有根据如本文所定义的式6的结构的化合物、或它们的立体异构体、立体异构混合物或盐，其中y是其中：n是3；u、b'个b”中的每个是氧；并且其中d'和d”中的一个是杂脂环族取代的烷基或杂芳基取代的烷基，以及d'和d”中的另一个是氢或负电荷。在一些实施方式中，d'和d”中的一个是杂芳基取代的烷基，以及d'和d”中的另一个是氢或负电荷。在一些实施方式中，本发明涉及本文所描述的氧化脂质中的任一种(例如具有根据式1-6的结构)的氘化类似物、前体药物、氢化物和溶剂化物。实施例现在参考以下实施例，其连同以上描述以非限制性方式示出本发明的一些实施方式。实施例1通用合成流程流程a1-烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸溴乙酯通过共沸蒸馏由苯干燥出1-烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三醇。在氮气下冷却至室温之后，添加(2-溴乙基)-磷酰氯(1.5eq)并在室温下搅拌得到的混合物15分钟。然后在冰浴中冷却反应混合物。然后逐滴地添加吡啶(无水，1.2eq)。然后允许在室温下搅拌反应混合物过夜。之后，在降低的压力下除去溶剂。然后添加水并回流反应混合物1小时。冷却至室温之后，用醚萃取反应混合物。用水洗涤结合的有机相，通过硫酸钠干燥，然后在降低的压力下浓缩以产生1-烷基-2-(4'-羧基甲基)-丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸溴乙酯。1-烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙酯将1-烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸溴乙酯溶解在吡啶(无水)中。回流得到的反应混合物22小时。在降低的压力下除去吡啶之后，将残留物溶解在甲醇中。然后添加碳酸氢钠(4.5eq)。回流得到的混合物1小时并热过滤。在用甲醇洗涤滤液以及在降低的压力下除去溶剂之后，通过在硅胶柱上的色谱法纯化得到的残留物。用chcl3：meoh(5-20％，v/v)的混合物洗提，随后通过chcl3：meoh：h2o(70:26:4，v/v/v)洗提。流程bo-甲苯磺酰基乙二醇在0℃下将对-甲苯磺酰氯(7g)在二氯甲烷(无水，50ml)中的溶液逐滴添加到乙二醇(无水，20ml)在二氯甲烷(无水，100ml)和吡啶(无水，7ml)的搅拌溶液中。在室温下过夜搅拌得到的混合物，然后倾倒到冰上并允许达到室温。用二氯甲烷(3×100ml)萃取反应混合物，并随后顺序用水(150ml)、硫酸(2％，100ml)、水(150ml)、饱和的碳酸氢钠(150ml)并再次用水(150ml)洗涤。在降低的压力下除去溶剂产生作为无色油的7.74go-甲苯磺酰基乙二醇。1-烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸甲苯磺酰基乙基酯向1-烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三醇(通过用苯共沸蒸馏干燥)和三乙胺(3eq)在干燥thf中的溶液中，逐滴添加磷酰氯(1.2eq)在干燥thf中的冰冷溶液(2小时)。在0℃下搅拌反应混合物另外的15分钟，然后在室温下搅拌45分钟。之后，将反应混合物再次冷却至0℃。在30分钟内逐滴添加o-甲苯磺酰基乙二醇(1.1eq，通过共沸蒸馏由苯干燥)在干燥thf中的溶液。在室温下过夜搅拌得到的混合物，然后过滤。在降低的压力下除去溶剂。将得到的残留物溶解在水中并回流1小时。冷却至室温之后，用醚萃取反应混合物。用水洗涤结合的有机相并在降低的压力下浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化得到的残留物。用chcl3：meoh(5-20％，v/v)的混合物洗提，随后在降低的压力下除去溶剂产生1-烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧-sn-3-磷酸甲苯磺酰基乙基酯。1-烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯搅拌1-烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸甲苯磺酰基乙基酯在吡啶中的溶液并加热到40℃持续6小时。然后冷却溶液并在室温下过夜搅拌。在降低的压力下除去溶剂之后，通过硅胶上的色谱法纯化得到的残留物。将chcl3：meoh(5-20％，v/v)的混合物用作初始洗脱液，随后是chcl3：meoh：h2o(70:26:4，v/v/v)的混合物。在降低的压力下浓缩收集的馏分。然后将得到的残留物溶解在氯仿中，由硫酸钠干燥。在降低的压力下除去氯仿然后产生1-烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯。以上一般流程可应用于本文所描述的氧化脂质的合成。对于甲酯甲基化，在流程上存在另外的步骤：在甲醇和hcl中甲基化。用于甲酯形成的一般流程将1-烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯溶解在甲醇中。将氢氯酸添加到甲醇溶液中并在室温下搅拌混合物4小时。之后，将水添加到反应混合物中。用chcl3萃取得到的混合物。顺序用水、饱和的碳酸氢钠并再次用水洗涤有机相，然后由硫酸钠干燥。在降低的压力下除去溶剂然后产生1-烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯。实施例2vb-703的合成通过根据上述的一般流程的两个合成流程合成vb-703。流程a1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-3-磷酸溴乙基酯将1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4’-羧基甲基)丁基-丙三醇(13.75g)溶解在苯(100ml)中并通过50ml苯共沸蒸馏来干燥。在氮气下冷却至室温之后，添加(2-溴乙基)-磷酰氯(5.43ml，10.25g)。在室温下搅拌得到的混合物15分钟，然后冷却至0℃。逐滴地添加吡啶(无水，2.73ml，2.68g)。在室温下过夜搅拌反应混合物，然后在降低的压力下除去溶剂。添加水(100ml)并回流混合物1小时。冷却至室温之后，用醚(3×100ml)萃取反应混合物并用水(100ml)洗涤。由硫酸钠干燥且在降低的压力下除去溶剂产生15.06g的1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸溴乙基酯。1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯将1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-3-磷酸溴乙基酯(15.06g)溶解在吡啶(无水，50ml)中并回流反应混合物22小时。在降低的压力下除去溶剂之后，将残留物溶解在甲醇(100ml)中并添加碳酸氢钠(10.68g)。回流得到的溶液1小时(hr)并热过滤。在用甲醇(2×15ml)洗涤滤液以及在降低的压力下除去溶剂之后，通过在硅胶(213g)柱上的色谱法纯化得到的残留物。用chcl3：meoh(5-20％，v/v)的混合物洗提，随后通过chcl3：meoh：h2o(70:26:4，v/v/v)洗提。在降低的压力下除去溶剂并且将残留物溶解在氯仿中。由硫酸钠干燥溶液、过滤且在降低的压力下除去溶剂产生2.42g的1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯。流程b1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸甲苯磺酰基乙基酯将1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三醇(7.47g，通过用苯共沸蒸馏干燥)和三乙胺(7ml)在干燥thf(80ml)中的溶液在2小时内在0℃下逐滴添加到磷酰氯(2ml)在干燥thf(50ml)的搅拌溶液中。在0℃下搅拌反应混合物另外的15分钟，以及在室温下搅拌另外的45分钟。将反应混合物再次冷却至0℃，并在30分钟内逐滴添加o-甲苯磺酰基乙二醇(3.65g，通过用苯的共沸蒸馏干燥)在干燥thf(50ml)中的溶液。在室温下过夜搅拌得到的混合物，然后过滤，并在降低的压力下除去溶剂。将残留物溶解在水(100ml)中，回流1小时，然后冷却并用醚(2×100ml)萃取。用水(100ml)洗涤结合的有机相并在降低的压力下除去溶剂。通过在硅胶(250g)柱上的色谱法纯化残留物(9.62g)。用chcl3：meoh(5-20％，v/v)的混合物洗提且在降低的压力下除去溶剂产生6.90g的1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸甲苯磺酰基乙基酯。1-(2'-辛基)十二烷基2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯搅拌1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸甲苯磺酰基乙基酯(2.20g)在吡啶(30ml)中的溶液并将其加热至40℃持续6小时，然后冷却并在室温下过夜搅拌。在降低的压力下除去溶剂之后，通过硅胶(95g)柱上的色谱法纯化残留物。用chcl3：meoh(5-20％，v/v)的混合物进行洗提，随后通过chcl3：meoh：h2o(70:26:4，v/v/v)进行洗提。在降低的压力下除去溶剂并且将残留物溶解在氯仿中。由硫酸钠干燥溶液、过滤且在降低的压力下除去溶剂产生0.4g的1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸甲苯磺酰基乙基酯。质谱分析(ms)：针对c35h64no8p计算值657。测量值(esi+)658[m+h]+，680[m+na]+和696[m+k]+。1h-nmr(700mhz,cdcl3,tms参考):δ0.88(t,6h,2ch3),1.24-1.29(m,32h,16ch2),1.53(m,1h,ch),1.59(tt,2h,ch2),1.69(m,1h,ch2),2.34(t,2h,ch2),3.29(dt,2h,ch2),3.41(m,1h,ch2),3.46(m,1h,ch2),3.55(m,1h,ch2),3.60(m,1h,ch),3.66(m,1h,ch2),3.77(m,1h,ch2),3.88(brs,1h,ch2),4.33((br,2h,ch2),4.87((br,2h,ch2),8.07(t,2h,间芳香族),8.49(t,1h,对-芳香族),9.03(d,2h,邻-芳香族).13c-nmr:δ14.17,22.07,22.85,26.99,27.01,29.50,29.54,29.83,29.84,29.88,30.29,31.42,31.46,32.11,34.09,38.35,62.41,63.86,65.99,70.20,71.16,75.20,78.29(ch),128.35(间芳香族),145.66(对芳香族),145.75(邻芳香族),176.67(co2h).实施例3vb-701的合成按照如实施例1所描述的一般流程a合成1-十六烷基-2-(4’-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-701)。质谱分析(ms)：针对c31h56no8p计算值601，测量值(esi+)602[m+h]+和624[m+na]+。实施例4vb-702的合成按照如实施例1所描述的一般流程a合成1-二十烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-702)。质谱分析(ms)：针对c35h64no8p计算值657.4，测量值(esi+)658.5[m+h]+和680.5[m+na]+。1h-nmr(700mhz,cdcl3,tms参考):δ089(t,3h,ch3),1.27-1.32(m,34h,17ch2),1.54(tt,2h,ch2),1.60(m,2h,ch2),1.66(m,1h,ch2),1.73(m,1h,ch2),2.31(br,t,2h,ch2),3.41(m,1h,ch2),3.42(m,1h,ch2),3.47(m,1h,ch2),3.56(m,1h,ch),3.58(m,1h,ch2),3.65(m,1h,ch2),3.80(m,1h,ch2),3.88(m,1h,ch2),4.38((br,2h,ch2),4.95((br,2h,ch2),8.10(t,2h,芳香族),8.52(t,1h,芳香族),9.10(br,2h,芳香族).13c-nmr:δ14.22,22.41,22.99,29.68,29.85,29.98-30.02,32.26,35.24,62.51,64.24,66.02,70.39,70.56,72.17,78.27(ch),128.47(芳香族),145.72(芳香族),146.09(芳香族),179.08(co2h).实施例5vb-704的合成按照如实施例1所描述的用于甲酯形成的一般流程合成1-十六烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-704)。质朴分析(ms)：针对c32h58no8p的计算值615；测量值(esi+)616[m+h]+和638[m+na]+.实施例6vb-705的合成按照如实施例1所描述的用于甲酯形成的一般流程合成1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基甲基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸吡啶鎓乙基酯(vb-705)。质谱分析(ms)：针对c36h66no8p的计算值671；测量值(esi+)672[m+h]+和694[m+na]+。实施例7vb-706的合成按照如实施例1所描述的一般流程b合成1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-氟-吡啶鎓乙基酯(vb-706)。质谱分析(ms)：针对c35h63fno8p的计算值675.43。测量值(esi+)676.58[m+h]+和698.57[m+na]+。1h-nmr(700mhz,cdcl3,tms参考):δ088(t,6h,2ch3),1.26-1.30(m,32h,16ch2),1.53(m,1h,ch),1.60(tt,2h,ch2),1.69(m,1h,ch2),2.31(t,2h,ch2),3.30(dt,2h,ch2),3.42(m,1h,ch2),3.46(m,1h,ch2),(3.55(m,1h,ch2),3.60(m,1h,ch2),3.68(m,1h,ch2),3.76(m,1h,ch2),3.89(m,1h,ch2),4.31(br,2h,ch2),4.88((br,2h,ch2),8.14(br,1h,间-芳香族),8.35(t,1h,对-芳香族),8.96(d,1h,邻-芳香族),9.25(s,1h,邻-芳香族).13c-nmr:δ14.18,22.39,22.88,27.02,27.04,29.50-30.30,31.44,31.48,32.14,35.00,38.37,63.08,63.66,66.08,70.30,75.24,78.37(ch),129.65(间芳香族),133.36(对芳香族),135.79(邻-芳香族),143.05(邻芳香族),160.81(cf),178.16(co2h).19fnmr(376.4mhz)-111.55.实施例8vb-707的合成按照如实施例1所描述的一般流程b合成1-(2'-辛基)十二烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-sn-3-磷酸3-苯基-吡啶鎓乙基酯(vb707)。质谱分析(ms)：针对c41h68no8p的计算值733。测量值(esi+)734[m+h]+和756[m+na]+。实施例9vb701抑制人单核细胞(初级cd14+)的lps(tlr4)诱导信号方法和材料分离单核细胞依照以色列的ramatgan的sheba医务中心下的伦理审查委员会从健康的男性供体得到静脉血样品。使用50mlleucosep管(greinerbio-one，frickenhausen，德国)在ficoll-paqueplus(gehealthcare，uppsala，瑞典)上分离pbmc。在pbs(kibbutzbeithaemek，以色列)中洗涤细胞并在4℃下在包含pbs和0.5％牛血清蛋白(bsa)与人cd14微珠(miltenyibiotec，bergischgladbach，德国)的缓冲液中温育15分钟。细胞的激活和免疫印迹法以图2指出的剂量用vb-201(1-十六烷基-2-(4'-羧基)丁基-丙三氧基-3-磷酸胆碱或1-十六烷基-2-(4'-羧基丁基)-丙三醇-3-磷酸胆碱)或vb-701或用溶剂(sol)预处理细胞(106/ml)20分钟，随后用100ng/ml脂多糖(lps)激活15分钟，或不处理(unt)。洗涤细胞并将其再悬浮于包含1:100二硫苏糖醇(dtt)、磷酸酶和蛋白酶抑制剂(thermoscientific)的溶胞缓冲液中。将样品负载到预浇制的criteriontgx凝胶(bio-rad，hemelhempstead，英国)上和转移到硝化纤维膜上。在tris缓冲盐水和tween20(tbst)中用5％牛奶或bsa封闭印迹1h，随后用初级和二次抗体温育。使用ecl试剂盒(thermoscientific)发展膜。将以下抗体用于免疫印迹法：初级抗体：来自cellsignalingtechnology(danvers，ma，usa)的p-p38(cat.no.4511；1:1000)和p-ikk(cat.no.2697；1:1000)。p-erk1/2(cat.no.m8159；1:10000)购自sigma(以色列)。α微管蛋白(tub)用作负载对照。二次抗体：来自jacksonimmunoresearch(westgrove，pa，usa)的hrp驴抗兔(1:5000)和hrp山羊抗小鼠(1:3000)。hrp驴抗山羊(1:5000)来自santacruzbiotechnology。结果图2示出vb-701和vb-201抑制人单核细胞中lps诱导的p-ikk、p-erk和p-p38的形成。因此，vb-701和vb-201抑制人单核细胞(初级cd14+)中lps(tlr4)诱导的信号。实施例10vb-701抑制人单核细胞(thp-1细胞系)的pgn(tlr2)诱导的信号方法和材料细胞的激活和免疫印迹法从americantypetissueculturecollection购买单核细胞thp-1细胞系(atcccat.no.tib-202)。以图3指出的剂量用vb-201或vb-701或用溶剂预处理细胞(106/ml)20分钟，随后用20μg/ml肽聚糖(pgn)(invivogen，sandiego，ca)激活15分钟或不处理(“unt”)。洗涤细胞并将其再悬浮于包含1:100二硫苏糖醇(dtt)、磷酸酶和蛋白酶抑制剂(thermoscientific)的溶胞缓冲液中。将样品负载到预浇制的criteriontgx凝胶(bio-rad，hemelhempstead，英国)上和转移到硝化纤维膜上。在tris缓冲盐水和tween20(tbst)中用5％牛奶或bsa封闭印迹1h，随后用初级和二次抗体温育。使用ecl试剂盒(thermoscientific)发展膜。将以下抗体用于免疫印迹法：初级抗体：来自cellsignalingtechnology(danvers，ma，usa)的p-p38(cat.no.4511；1:1000)和p-ikk(cat.no.2697；1:1000)。p-erk1/2(cat.no.m8159；1:10000)购自sigma(以色列)。α微管蛋白充当负载对照。二次抗体：来自jacksonimmunoresearch(westgrove，pa，usa)的hrp驴抗兔(1:5000)和hrp山羊抗小鼠(1:3000)。hrp驴抗山羊(1:5000)来自santacruzbiotechnology。结果图3示出vb-701和vb-201抑制thp-1细胞中pgn诱导的p-ikk、p-erk和p-p38的形成。因此，vb-701和vb-201抑制pgn(tlr2)诱导的信号。实施例11vb-701抑制人单核细胞(thp-1细胞系)的mcp-1诱导信号方法和材料细胞的激活和免疫印迹法以图4中指出的剂量用vb-201或vb-701或用溶剂预处理thp-1细胞(106/ml)20分钟，随后用50ng/mlmcp1激活，或不处理(“unt”)。洗涤细胞并将其再悬浮于包含1:100二硫苏糖醇(dtt)、磷酸酶和蛋白酶抑制剂(thermoscientific)的溶胞缓冲液中。将样品负载到预浇制的criteriontgx凝胶(bio-rad，hemelhempstead，英国)上且转移到硝化纤维膜上。在tris缓冲盐水和tween20(tbst)中用5％牛奶或bsa封闭印迹1h，随后用初级和二次抗体温育。使用ecl试剂盒(thermoscientific)发展膜。将以下抗体用于免疫印迹法：初级抗体：从sigma(以色列)购买p-erk1/2(cat.no.m8159；1:10000)。从cellsignalingtechnology(danvers，ma)购买p-akt(cat.no.4060；1:1000)。α微管蛋白用作负载对照并购自sigma(以色列)。二次抗体：来自jacksonimmunoresearch(westgrove，pa，usa)的hrp驴抗兔(1:5000)和hrp山羊抗小鼠(1:3000)。hrp驴抗山羊(1:5000)来自santacruzbiotechnology。结果图4示出vb-701和vb-201抑制thp-1细胞中mcp1诱导的p-akt和p-erk的形成。因此，vb-701和vb-201抑制mcp1诱导的信号。实施例12vb-701抑制人单核细胞(初级cd14+)的趋化因子诱导的迁移方法和材料分离单核细胞依照以色列的ramatgan的sheba医务中心下的伦理审查委员会从健康的男性供体得到静脉血样品。使用50mlleucosep管(greinerbio-one，frickenhausen，德国)在ficoll-paqueplus(gehealthcare，uppsala，瑞典)上分离pbmc。在pbs(kibbutzbeithaemek，以色列)中洗涤细胞并在4℃下在包含pbs和0.5％牛血清蛋白(bsa)与人cd14微珠(miltenyibiotec，bergischgladbach，德国)的缓冲液中温育15分钟。细胞的激活和细胞迁移trans-well(侵袭实验)测定在图5指定的剂量下用vb-201或vb-701或用溶剂(sol)预处理细胞(106/ml)20分钟。为了测试趋化因子诱导的细胞迁移，将rantes(100ng/ml；cat.no.300-06，peprotech，以色列)和mcp-1(50ng/ml；cat.no.300-04；peprotech，以色列)溶解在补充有0.5％胎牛血清(fbs)的rpmi-1640介质中，并将其放置在qcm24-槽、5mm孔、迁移测定平板(corning-costar，corning，ny)的下腔室中。将细胞(3×105)接种在上腔室中并温育2-4小时。随后，通过荧光激活细胞分选(facs)确定迁移到下隔室中的细胞数。结果图5示出vb-701和vb-201抑制人单核细胞(初级cd14+)的趋化因子诱导的迁移。实施例13vb-702抑制人单核细胞(初级cd14+)的lps(tlr4)诱导的信号如实施例9和图6所描述的获得、处理和通过免疫印迹法分析人单核细胞。图6示出vb-702和vb-201抑制人单核细胞中lps诱导的p-ikk、p-erk和p-p38的形成。因此，vb-702和vb-201抑制人单核细胞(初级cd14+)中的lps(tlr4)诱导的信号。实施例14vb-702抑制人单核细胞(初级cd14+)的rantes诱导的信号如实施例9和图7中所描述的获得、处理和通过免疫印迹法分析人单核细胞，不同之处在于用rantes(100ng/ml；cat.no.300-06，peprotech，以色列)诱导细胞15分钟。图7示出vb-702和vb-201抑制人单核细胞中rantes诱导的p-erk的形成。因此，vb-702和vb-201抑制人单核细胞(初级cd14+)中的rantes诱导的信号。实施例15vb-702抑制人单核细胞(初级cd14+)的趋化因子诱导的迁移如实施例12和图8所描述的获得、处理和通过trans-well测定用于细胞迁移分析人单核细胞。图8示出了vb-702和vb-201抑制人单核细胞(初级cd14+)的趋化因子诱导的迁移。实施例16vb-701和vb-702抑制用lps(经由tlr4)或pam3csk4(tlr2刺激的)刺激的人单核细胞(初级cd14+)的il-12p40水平。方法和材料如实施例9和图9a-9b所描述的得到人单核细胞。接种人单核细胞(106/ml)并用vb-201、vb-701或vb-702预处理1小时，随后用来自大肠杆菌菌株055:b5(sigma，以色列)的100ng/ml的lps(图9a)或300ng/ml的pam3csk4(invivogen，sandiego，ca，usa)(图9b)激活24小时以诱导细胞因子的产生。然后通过elisa(r&d系统，cat.no.dy1240)测量上清液中的il-12/23p40的浓度。将用溶剂(pbs中的0.5％乙醇)激活的细胞用作对照。结果图9a-9b示出vb-201、vb-701和vb-702抑制人单核细胞(初级cd14+)中lps(tlr4)和pam3csk4(tlr2)刺激的il-12p40水平。实施例17vb-703抑制lps(tlr4)诱导的信号、lps结合、肝炎和纤维化方法和材料分离单核细胞依照以色列的ramatgan的sheba医务中心下的伦理审查委员会从健康的男性供体得到静脉血样品。使用50mlleucosep管(greinerbio-one，frickenhausen，德国)在ficoll-paqueplus(gehealthcare，uppsala，瑞典)上分离pbmc。在pbs(kibbutzbeithaemek，以色列)中洗涤细胞并在4℃下在包含pbs和0.5％牛血清蛋白(bsa)与人cd14微珠(miltenyibiotec，bergischgladbach，德国)的缓冲液中温育15分钟。细胞的激活和免疫印迹法用vb-201或vb-703预处理细胞(106/ml)20分钟，随后用100ng/mllps激活15分钟。洗涤细胞并将其再悬浮于包含1:100二硫苏糖醇(dtt)、磷酸酶和蛋白酶抑制剂(thermoscientific)的溶胞缓冲液中。将样品负载到预浇制的criteriontgx凝胶(bio-rad，hemelhempstead，英国)上和转移到硝化纤维膜上。在tris缓冲盐水和tween20(tbst)中用5％牛奶或bsa封闭印迹1h，随后用初级和二次抗体温育。使用ecl试剂盒(thermoscientific)发展膜。将以下抗体用于免疫印迹法：初级抗体：来自cellsignalingtechnology(danvers，ma，usa)的p-p38(cat.no.4511；1:1000)和p-ikk(cat.no.2697；1:1000)。p-erk1/2(cat.no.m8159；1:10000)购自sigma(以色列)。热休克蛋白(hsp)90(cat.no.13119；1:500)来自santacruzbiotechnology(santacruz，ca，usasantacruz，ca，usa)。二次抗体：来自jacksonimmunoresearch(westgrove，pa，usa)的hrp驴抗兔(1:5000)和hrp山羊抗小鼠(1:3000)。hrp驴抗山羊(1:5000)来自santacruzbiotechnology。lps结合抑制测定为了评价脂多糖(lps)结合的干扰，用vb-201或vb-703温育细胞(106/ml)持续20分钟，之后添加100ng/ml的生物素-lps(invivogen)温育另外的15分钟，所有都是在4℃下。洗涤细胞，将其再悬浮于facs缓冲液中并在facs-calibur设备上分析。nash和肝脏纤维化的诱导暴露于低剂量链脲霉素(stz)的初生雄性小鼠发展肝脏脂肪变性与糖尿病。连续的高脂肪饮食(hfd)增加小叶炎症与泡沫细胞状巨噬细胞，示出了非酒精性脂肪性肝炎(nash)病变。通过出生两天后单次皮下注射200μg/小鼠的stz，以及从出生第4周喂养hfd[57kcal％脂肪])诱导40个雄性小鼠的nash。从六周开始，每天给予一次载体、vb-703(4mg/kg)、或替米沙坦(10mg/kg)作为阳性对照持续三周。在九周时处死小鼠。脂肪性肝炎和纤维化评估将肝脏病理用于确定vb-703对肝炎和纤维化的作用。用苏木精/曙红(h&e)染色组织载片来评价炎症。如下确定炎症得分：0-无炎症性病灶1-<2炎症性病灶2-2-4炎症性病灶3->4炎症性病灶用天狼星红染色组织载片以确定作为用于纤维化程度的标记物的胶原蛋白含量。q-pcr使用rneasy小型试剂盒(qiagen)由来自正常小鼠和用载体、vb-703或替米沙坦治疗的诱导nash的小鼠的肝脏制备rna。对于cdna制备，在22℃下将2μg的rna与qscript反应混合物且与qscript反转录酶(quantabiosciences)结合5分钟，然后在42℃下结合30分钟。通过在85℃下温育另外的5分钟结束反应。使用7300realtimepcr系统(appliedbiosystems)进行全实时pcr反应。将具有准备好的小鼠的探针(具有引物)的q-pcr用于il-1β、il-12/23p40和mcp-1(appliedbiosystems)。将gapdh用于归一化rna水平。结果vb-703和vb-201对tlr4介导的信号事件的作用为了确定vb-201和vb-703对tlr4介导的信号通路的作用，用vb-201或vb-703预培养分离的人初级单核细胞，然后用lps激活。图10a示出vb-703以剂量依赖性方式抑制炎症细胞信号分子磷脂化erk激酶(p-erk)、磷脂化p38(p-p38)和磷脂化ikk激酶(p-ikk)。此外，vb-703在抑制tlr4驱动的蛋白质磷脂化上具有比vb-201的至少10倍高的疗效。然后测试vb-703对lps至tlr4络合物的结合的作用。图10b示出vb-703抑制lps与～0.5μg/ml的ic50的结合，与vb-201(～7μg/ml)的那些相比，多于10倍低的ic50。vb-703抑制肝脏纤维化测试nash小鼠模型中vb-703对肝炎和纤维化的作用。与载体治疗的小鼠相比，用vb-703治疗显著降低了58％的纤维化(图11a-11b)。该作用大于阳性对照替米沙坦(47％)。然而，vb-703没有表现出显著改变脂肪变性(图12a-12b)。vb-703抑制炎症介体的表达图21a-图21c示出在从vb-703治疗的诱导nash的小鼠取出的肝脏中两种促炎症细胞因子il-1β和il-12/23p40以及趋化因子mcp-1的表达被显著抑制。实施例18vb-703抑制人单核细胞(thp-1细胞系)的pgn(tlr2)诱导信号如实施例10和图13的描述得到、处理和通过免疫印迹法分析thp-1细胞。图13示出vb-703和vb-201抑制thp-1细胞中pgn诱导的p-ikk、p-erk和p-p38的形成。因此，vb-703和vb-201抑制人单核细胞(thp-1细胞系)的pgn(tlr2)诱导信号。实施例19vb-703抑制单核细胞衍生的树突状细胞(mo衍生的dc)的lps(tlr4)刺激的il-6分泌方法和材料为了生成单核细胞衍生的dc(mo-dc)，计数cd14+单核细胞，洗涤并接种(106/ml)在包含rpmi-1640、l-谷氨酰胺、β-巯基乙醇、10％胎牛血清(fcs)、丙酮酸钠、非必需氨基酸、0.01mhepes、抗生素(青霉素、链霉素)、50ng/ml人粒性白血细胞-巨噬细胞集群-刺激因子(gmcsf)和20ng/ml人il-4(两者都来自peprotechasia，以色列)的介质中。每2-3天更换介质。在培养后5-6天收集mo-dc，计数并接种(106/ml)。用vb-201或vb-703预处理细胞1小时，随后用来自大肠杆菌菌株055:b5(sigma，以色列)的100ng/mllps激活24小时以诱导细胞因子产生。通过elisa(r&d系统，分别地cat.no.dy1240和cat.no.dy206)测量上清液中的il-6浓度(图14)和il-12/23p40(图15)浓度。将用溶剂(pbs中的0.5％乙醇)激活的细胞用作对照。结果图14和图15示出vb-703和vb-201抑制lps(tlr4)刺激的mo衍生的dc中的il-6(图14)和il-12p40(图15)分泌。实施例20vb-704不抑制lps-生物素至人单核细胞(初级cd14+)的结合。如实施例17和图16的描述得到、处理并通过lps结合抑制测定来分析人单核细胞。图16示出vb-704不抑制lps-生物素结合至人单核细胞(初级cd14+)。实施例21vb-704抑制人单核细胞(初级cd14+)的趋化因子诱导的迁移如实施例12和图17的描述得到、处理和对于细胞迁移通过trans-well测定分析人单核细胞。图17示出vb-704抑制人单核细胞(初级cd14+)的趋化因子诱导的迁移。实施例22vb-705抑制人单核细胞(初级cd14+)的tlr4介导的信号如实施例9和图18的描述得到、处理和通过免疫印迹法分析人单核细胞。图18示出vb-705和vb-201抑制人单核细胞中lps诱导的p-erk和p-akt的形成。因此，vb-705和vb-201抑制人单核细胞(初级cd14+)的lps(tlr4)诱导信号。实施例23vb-705抑制人单核细胞(初级cd14+)中的lps结合如实施例17和图19的描述得到、处理并通过lps结合抑制测定来分析人单核细胞。图19示出vb-705抑制lps-生物素结合至人单核细胞(初级cd14+)。实施例24vb-705不抑制sdf1诱导的人单核细胞(thp-1细胞)的迁移。方法和材料用5μg/ml的vb-201或vb-705或用溶剂(sol)预处理thp-1细胞(106/ml)20分钟。为了测试趋化因子诱导的细胞迁移，将rantes(100ng/ml；cat.no.300-06(peprotech，以色列)和mcp-1(50ng/ml；cat.no.300-04(peprotech，以色列)溶解在补充有0.5％胎牛血清(fbs)的rpmi-1640介质中，并将其放置在qcm24-槽、5mm孔、迁移测定平板(corning-costar，corning，ny)的下腔室中。将细胞(3×105)接种在上腔室中并温育2-4小时。随后，通过荧光激活细胞分选(facs)确定迁移到下隔室中的细胞数。结果图20示出vb-705不抑制sdf1诱导的人单核细胞(thp-1细胞系)的迁移。实施例25vb-703以及局灶性和节段性肾小球硬化症方法和材料动物和实验流程将具有200g初始重量的雄性spraguedawley(sd)大鼠(harlan实验室，以色列)以2-3/笼子圈养在专用hvac(热，通风，22±2℃的温度和55±15％的rh(相对湿度)下的空调动物设施)的ivc笼子中。连续监测温度和湿度。设施不暴露于外界光并将其保持为12小时亮和12小时胺的自动交替循环。向动物提供商业的啮齿动物饮食(harlantekladtrm大鼠/小鼠饮食)，不限量采食并允许自由汲取经由具有不锈钢吸管的聚砜瓶子向各个笼子供给的高压灭菌水。所有动物工作经过以色列的动物护理和使用委员会(il-13-03-027)批准。通过5/6肾切除术诱导慢性肾病将大鼠分为三组：(1)组a中的健康大鼠(n＝3)，(2)组b中，假手术组-经历外科过程但是没有肾脏大量的减少(n＝3)，和(3)诱导其余的患慢性肾衰竭(n＝32)。通过两阶段(5/6)肾切除术(nx)诱导慢性肾衰竭，首先通过左侧切口减少左边肾脏的约2/3，以及一周后完全切除右边肾脏。全身麻醉由腹膜内注射100mg/kg克他命和20mg/kg甲苯噻嗪(对于每ml制剂0.85ml克他命+0.15ml甲苯噻嗪；i.p注射1μl/gbw)。实验组第二次手术之后一周，将大鼠随机分配到以下实验组：健康的，口服给予载体-pbs0.5％乙醇(n＝3)；进行假手术的，口服给予载体-pbs0.5％乙醇(n＝3)；进行肾切除术，口服给予载体-pbs0.5％乙醇(n＝8)；进行肾切除术，口服给予4mg/kg的vb-703(n＝8)；和进行肾切除术，口服给予10mg/kg替米沙坦作为阳性对照(n＝8)。在整个研究中监测体重(bw)并根据它们的体重通过口服胃管灌食法处理大鼠7周。在切除右肾(第2次手术)之后8周通过co2吸入处死大鼠。血液分析、清蛋白尿和肌酐清除率确定在24小时期间从几乎全部肾切除的(第2次手术)后圈养在笼子中4周(治疗3w)和8周(治疗7w)的动物收集的小便试样中的蛋白尿和清蛋白尿。分析小便样品的：葡萄糖、尿素、钠、钾、肌酸酐、总蛋白质和白蛋白。在几乎全部肾切除(第2次手术)之后的第8周收集血清。还分析收集的血清的葡萄糖、尿素、钠、钾、肌酸酐、总蛋白质、白蛋白和球蛋白。肾脏收集处死时，在第8周收集肾脏，称重并固定在4％甲醛中。肾形态和形态测定分析对于光学显微术，用高碘酸-schiff(pas)试剂、masson三色以及苏木精和曙红染色4μm的嵌入链烷烃的组织载片。肾小球硬化指数。使用半定量得分系统通过pas染色部分评价肾小球硬化症。通过在×400放大倍数下检查最多100个随机选择的肾小球以及根据硬化肾小球面积的百分比应用得分系统来评估肾小球硬化症的程度。将得分分为0至4等级：(0＝0％面积；1＝1-25％；2＝26-50％，3＝51-75％，4＝76％和更大)。呈现了所有得分的肾小球的平均值。此外，在相同的肾小球中评估整体的和节段性肾小球硬化症的程度，其中<80％硬化称为节段性的以及>80％称为整体的。肾小球面积。通过使用格网计算被肾小球面积覆盖的正方形定量在×100放大倍数下的最多100个随机选择的肾小球的肾小球面积并计算平均肾小球面积。免疫组织化学将肾组织固定在4％甲醛中并且嵌入在链烷烃中。然后切割嵌入到链烷烃中的组织以形成4μm的组织载片。使用以下浓度：单克隆小鼠抗大鼠cd-68(ed-1，serotecmca341)1:25的抗体分析嵌入链烷烃的组织载片的免疫组织化学。对于间质cd68+染色的定量，在20个随机选择的非重叠领域/动物计数阳性细胞的数目，并呈现平均值。实时pcr用rneasy纤维组织小型试剂盒(qiagen)提取肾脏rna以及在dnasei处理之后，使用qscriptcdnasynthesiskit(quantabiosciences)由2μg总的rna合成单链cdna，并稀释用于实时pcr。使用7300realtimepcr系统(appliedbiosystems)定量胶原蛋白4α、纤连蛋白和tgfβ的表达。根据制造商说明书使用由appliedbiosystems供给的以下表代表的引物(assayid)进行测定。将数据归一化至参考基因tata盒bindingprotein(tbp)，并作为与假手术pbs0.5％eth处理比较的相对mrna水平呈现(表1)。表1：基因表达参考测定id基因符号基因名称rn01482927_m1colivα1胶原蛋白；iv类；α1rn00572010_m1tgfβ1转化生长因子；β1rn00569575_m1fn1纤连蛋白1rn01455646_m1tbptata盒结合蛋白统计数值数据表示为平均值±sem。适当时通过单向anova或学生t测试确定统计显著性。使用sigmastat软件进行统计学分析。结果vb-703对生理参数的治疗作用在终止研究时，vb-703治疗显著改善尿白蛋白/肌酸酐/天比值(图22)。vb-703对肾小球损伤的治疗作用通过得分和通过计算具有节段性硬化、整体硬化的肾小球的百分数以及整体和节段性硬化肾小球的总和评估肾小球的纤维化程度。此外，计算肾小球的面积并计算过度生长的肾小球的百分数。损伤的肾小球包括过度生长(至少×1.5正常面积)或硬化的肾小球。vb-703和替米沙坦治疗分别将损伤的肾小球百分数显著减少38％(p≤0.005)和31％(p≤0.005)(图23)。该作用部分由肾小球过度生长减少贡献。减少肾小球损伤的主要贡献是由于硬化的肾小球减少。vb-703和替米沙坦治疗分别导致硬化的肾小球减少49％(p≤0.005)和57％(p≤0.005)(图24，表2)。表2：vb-201对肾小球硬化的作用(平均值±s.e)**呈现了每组测试的动物数和p值对nxpbs0.5％eth组。图25示出与健康的或进行假手术的动物或vb-703治疗的动物、或替米沙坦治疗的动物对比，载体治疗的进行肾切除术的动物的肾小球的通常硬化改变(pas染色)。vb-703对促纤维化标记物的治疗作用与健康(1.1±0.12)或进行假手术的动物(1.0±0.32)相比，载体治疗的进行肾切除术的大鼠(7.5±1.51)的胶原蛋白iv的mrna表达分别增加7倍或8倍。与对于nxpbs0.5％eth治疗观察到的那些相比，vb-703治疗显著(p<0.05)减少了51％(3.7±0.52)的胶原蛋白iv表达。与针对nxpbs0.5％eth治疗观察到的那些相比(具有边际效用(p＝0.064))，在替米沙坦治疗的进行肾切除术的大鼠(4.4±0.23)中观察到胶原蛋白iv表达的41％的减少(图26a)。与健康(0.8±0.08)或进行假手术的动物(1.0±0.31)对比，在载体治疗的进行肾切除术的大鼠(12.7±1.01)中纤连蛋白的mrna表达分别增加了16或13倍。与针对nxpbs0.5％eth治疗观察到的那些相比，vb-703治疗将纤连蛋白表达显著(p<0.005)减少了47％(6.7±0.98)。替米沙坦治疗将纤连蛋白表达适度减少了23％(9.8±2.09)；然而这种减少不是统计上显著的(图26b)。与健康(0.9±0.24)或进行假手术的动物(1.0±0.23)(p≤0.001)对比，载体治疗的进肾切除术的大鼠(8.4±0.49)中的tgf-β的mrna表达分别增加了10或8倍。与针对nxpbs0.5％eth治疗观察到的那些相比，vb-703和替米沙坦治疗分别将tgf-β表达显著(p<0.001)减少了42％(4.8±0.32)和44％(4.7±0.52)(图26c)。vb-703对肾小球和间质单核细胞/巨噬细胞渗透的治疗作用图27a-图27b示出了vb-703对肾小球(图27a)或间质(图27b)中的单核细胞/巨噬细胞渗透的作用。在该实验中，vb-703和替米沙坦在肾小球和间质单核细胞/巨噬细胞渗透的减少上没有产生显著的作用。本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请以其全部内容如同每个单独的公开、专利或专利申请专门且单独地指明结合于本文中作为参考的相同程度结合于本说明书中作为参考。另外，本申请中任何参考文献的引证或识别不应该解释为承认这种参考文献可作为本发明的现有技术。以使用章节标题的程度，它们不应被解释为是必要的限制。当前第1页12当前第1页12