填充有活性成分的多孔组合物的制作方法

文档序号:11629795阅读:242来源:国知局
本发明涉及用于释放活性成分的组合物,该组合物包括多孔基质,特别是填充有含活性成分的载体的由陶瓷制成的多孔基质。技术背景当进行手术治疗骨癌(无论初级或次级)、特别是用于治疗骨转移癌时,或者在骨感染的情况下,外科医生倾向于除去骨头的患病/感染部分。因此有时需要对其进行更换。针对该目的存在多种技术(例如截肢、肿瘤周围的主要切除、假体的使用和illizaroff型延长系统),但是所述技术都存在主要问题,即感染的发生。因此,需要制造不具有上述缺陷的假体或植入物。技术实现要素:本发明的主题为用于释放活性成分的组合物,该组合物包括:-多孔基质;-负载有所述基质的载体;-载体中的活性成分。根据一个实施方式,多孔基质是陶瓷基质,优选由氧化铝al2o3制成。根据上述实施方式的一种变化形式,陶瓷基质呈现45体积%至75体积%的孔隙率、200μm至600μm的孔尺寸,通过浸渍泡沫、在高于1200℃的温度下进行预烧结、用浆料进行过浸渍以及在高于1600℃的温度下进行烧结来获得所述陶瓷。根据一个实施方式,所述载体是凝胶。根据上述实施方式的一种变化形式,所述凝胶是pla-peg-pla凝胶。根据上述实施方式的另一种变化形式,可通过加压浸渍所述凝胶来获得该组合物根据上述实施方式的另一种变化形式,所述凝胶在原位形成,载体是凝胶前体。这种凝胶前体可以是冻干物。该组合物可通过用液体浸渍基质后进行冻干来获得。这种凝胶前体可以是有机溶剂中的聚合物溶液。该组合物可通过用所述溶液浸渍基质来获得。根据一种实施方式,活性成分选自生长因子、止痛剂、抗生素和抗肿瘤药,或其两种或多种组合。根据一种实施方式,活性成分是选自以下的抗生素:-β-乳酸胺,特别是阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、哌拉西林、亚胺培南、厄来替班、头孢洛林、氨曲南、头孢吡肟、头孢唑啉;-氟喹诺酮类,特别是氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星;-氨基苷,特别是庆大霉素、阿米卡星;-糖肽,特别是万古霉素、替考拉宁;-克林霉素;-氯法齐明。根据一种实施方式,活性成分是选自以下的抗肿瘤剂:-多柔比星、顺铂、氨甲喋呤、异环磷酰胺、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、更生霉素和地诺单抗。本发明的进一步的主题为所述组合物用于治疗的用途,特别是用于治疗骨癌,特别是骨转移癌的用途。根据一种实施方式,所述组合物可以下述形式用作治疗:骨填充剂块体,用于椎体切除的块体,颈椎或腰椎椎体间融合器或间隔物,颈椎间隔物,跟骨间隔物,骨切间隔物(如胫骨扩张间隔物),解旋间隔物(如前胫骨结节),修复间隔物,瓣化间隔物,重建和填充块体,针状物,固定和关节融合术枢轴和间隔物,搭接帽,用于保持自然间隙或椎间间隙的关节融合术块体,特殊重建植入物,包括窦性填充块体、环状底板和顶部填充块体,开颅插塞,填充植入物和颌面重建板,以及可在其上重新插入“神经”或“筋膜张肌”组织的任何解剖学构件。该组合物有利地是假体或植入物。具体实施方式在以下说明书中,将更详细地描述本发明,而不构成限制。除非另有说明,所有比例或百分数都以重量计。多孔基质多孔基质适于接收可用的凝胶。例如,陶瓷(以下更详细地描述)或甚至小梁状(trabecular)金属是这种基质。所述小梁状金属特别由齐默公司(zimmercompany)使用。陶瓷本发明的优选的陶瓷基质由氧化铝al2o3制成,其为多孔状,以使其能够担载载体和活性成分。所述氧化铝陶瓷本身是已知的,但可以用另一种材料如氧化锆进行掺杂来使用。可以使用所有其它陶瓷(例如羟基磷灰石,氧化锆/氧化铝混合物,氧化锆等)。所述陶瓷的孔隙率(开放或互连的)可以特别地在40%至80%之间,优选在60%至70%之间,有利地约为65%。孔的尺寸典型的是200μm至600μm,优选400μm。通过水银孔隙率测定法测量孔的孔隙率/尺寸。孔隙率由孔隙占总体积的体积与总体积之间的差异来限定,总体积是孔体积和氧化铝的体积之和。铝的重量由体积和密度来限定,通过称量样品并确定其总体积,孔的体积和孔隙率(开放)可以通过该差异来确定。陶瓷基质的尺寸可以是几毫米到几厘米甚至几十厘米不等;体积可以在1至250cm3之间。对压缩的机械抗性有利地在20mpa至60mpa之间,有利地大于40mpa。通常可以使用制备多孔氧化铝的所有已知方法。特别地,可以使用包括以下步骤的方法:-(a)提供成孔材料(例如泡沫,如聚氨酯泡沫,特别使得能够调节孔的孔隙率和尺寸),用陶瓷氧化铝颗粒的悬浮液(氧化铝浆料)浸渍成孔材料,该悬浮液可与各种有机添加剂(如粘合剂,增塑剂和分散剂)混合;-(b)烘箱干燥;-(c)在低温(低于700℃)下进行热处理以消除泡沫和悬浮液的有机组分;然后-(d)在高于1500℃的温度下烧结。可有利地使用专利申请fr2823674中描述的方法。特别地,本发明的陶瓷基质可通过使用其中描述的方法来制备。在优选的实施方式中,在实施如上所述的前两步(步骤a和b)之后,将多孔陶瓷片预烧结至高于1200℃的温度,同样使得具有更大的内聚力(步骤c’)。该循环继续在陶瓷颗粒的另一悬浮液中对陶瓷片进行额外的浸渍(步骤e)。所述浓缩悬浮液的粘度通过几种有机添加剂(粘合剂,增塑剂,分散剂)进行控制,以适应预烧结的多孔片的均匀浸渍。在另一个烘箱干燥(步骤b’)和悬浮液的有机添加剂的热解(步骤c)之后,陶瓷片最终在调整循环(步骤d’)后在高于1600℃的温度下烧结。所述过浸渍方法增强了烧结陶瓷的机械性质,并将其抗性,特别是压缩断裂应力提高两倍。申请人可以获得品牌名称为的这种陶瓷。可以在载体(和活性成分)装载之前或之后、或通过机械加工来使得基质具有所需的形状。载体载体是一种将活性成分保持在陶瓷孔中的组合物。所述载体是适合于担载到陶瓷孔中的任何载体,特别可以是凝胶形式或可以被冻干的液体形式。载体用于根据所选的释放特征来释放活性成分。陶瓷基质可通过以下方式担载粉末:将液体或凝胶状形式的活性悬浮液引入陶瓷基质中,然后进行冻干。液体形式可以是再处理后的冻干形式。在这种液体形式中,一旦植入物在人体中就位,载体就能合适地再水合,冻干液体形式通过再水合原位转化成盐析成分。载体在所述再水化形式下是有效的。在所述形式中,可以组合这两种变化方式,通过接触和血压进行再水合,而在将载体与活性成分混合并担载于基质中后进行冻干。凝胶实施方式是优选的。可以使用适合用作活性成分的载体的任何凝胶,例如水凝胶、由聚乳酸(pla)或共聚单体(plga)制成的凝胶,由二嵌段或三嵌段制成的凝胶等。合适的凝胶描述于以下出版物:k.al-tahami和j.singh“(基于智能聚合物的用于肽和蛋白质的递送系统)smartpolymerbaseddeliverysystemsforpeptideandproteins”,药物递送和制剂的近期专利(recentpatentsondrugdelivery&formulation),1:65-71页,本瑟姆科学出版公司(benthamsciencepublishers),2007,us6592899,us6541033,us6350812,wo2012/090070,wo2014001904和wo2014001905。合适的凝胶是由二嵌段或三嵌段制成的凝胶,特别是pla-peg-pla和/或作为专利wo2012/090070的主题的凝胶。凝胶的粘度可以在100cp和1400cp之间。可以通过各种方法将凝胶担载到陶瓷基质中。最终导入率定义为担载的聚合物凝胶的体积与陶瓷基质的可用空隙体积之比,通常为50%至100%,一般为100%。所述最终导入率定义为初始导入率(凝胶担载后的比率)乘以保持率,所述保持率是表示凝胶保持在陶瓷基质中的能力的因子。第一种方法包括加压以限制将要渗透陶瓷基质的凝胶的步骤。采用这种方法,导入率高,但在体外测定的保持率约为80%。因此,在体外实验条件下,测定的1小时和24小时保持率从80-95%变化到50-65%。然而,一旦植入体内,周围的组织将阻止凝胶快速从基质中脱出,这将使得能够保持高的导入率,通常大于60%。第二种方法包括在陶瓷基质中原位形成凝胶的步骤。在该第二种方法中,聚合物溶于有机溶剂、担载于基质中,然后与水溶液(通常为缓冲液)接触。包含在凝胶或包含在基质中的载体中的活性成分的释放的动力学可以已知的方式进行调节。实际上,载体或凝胶具有可调节的释放活性成分的特征或动力学。可针对每个患者生成并调节特定的释放特征。例如,体内的释放特征为,在第一天存在第一盐析峰,然后在随后的10至30天内降低。因此,可以进一步预测连续的盐析。活性成分通常,本发明中可使用所有的活性成分。例如,生长因子、镇痛剂、抗生素和抗肿瘤/抗癌因子,或两种或多种的组合。抗生素可选自以下:-β-乳酸胺,特别是阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、哌拉西林、亚胺培南、厄来替班、头孢洛林、氨曲南、头孢吡肟、头孢唑啉;-氟喹诺酮类,特别是氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星;-氨基苷,特别是庆大霉素、阿米卡星;-糖肽,特别是万古霉素、替考拉宁;-克林霉素;-氯法齐明。抗肿瘤剂可以从已知的抗肿瘤剂列表中选择,例如-骨肉瘤和梭形骨肉瘤:多柔比星、顺铂、甲氨蝶呤、异环磷酰胺;-尤文肉瘤:多柔比星、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、更生霉素、依托泊苷;-巨细胞瘤:地诺单抗;-软组织肉瘤:多柔比星。应用本发明适用于大量的用途,特别是用于骨折重建的创伤学、在骨科中作为填充元件、或作为植入物(脊椎骨融合等)、用于扩张骨切术和重建(例如,颌面),特别是用于骨癌治疗的手术,无论是初级还是次级。本发明使得能够生产许多骨替代物和植入物,其可以用作例如整个骨骼系统中的扩张间隔物或骨填充剂。例如,骨填充剂块体,用于椎体切除的块体,颈椎或腰椎椎体间融合器或间隔物,颈椎间隔物,跟骨间隔物,骨切间隔物(如胫骨扩张间隔物),解旋间隔物(如前胫骨结节),修复间隔物,瓣化间隔物,重建和填充块体,针状物,固定和关节融合术枢轴和间隔物,搭接帽(trepancap),用于保持自然间隙或椎间间隙的关节融合术块体,特殊重建植入物,包括:窦性填充块体、环状底板和顶部填充块体(orbitfloorandrooffillerblocks),开颅插塞,骨填充植入物(与骨架系统中的植入位置无关)以及可以一般方式在其上重新插入“神经”或“筋膜张肌”组织的任何解剖学构件(与骨架系统中的植入位置无关)。以下实施例用于说明而非限制本发明。实施例1.陶瓷氧化铝是陶瓷。4个样品的测试表明,用聚合物溶液浸渍的不同间隔物的孔隙率(52±2%)具有良好的均匀性。基质为圆柱形。凝胶为pla-peg-pla三嵌段凝胶。可以通过加压将其加载到基质中,或者在基质中原位形成。根据第一种加载方法,通过在陶瓷基质中加压而引入凝胶。该方法分别用两种硬凝胶和软凝胶进行测试。这两种凝胶如下(dmso是有机溶剂,而水相是pbs缓冲液):水凝胶聚合物dmsopbs软241660硬421840两种凝胶通过加压进行加载,可能存在问题。氯法齐明是一种有色且高度疏水的抗生素。该分子导入水凝胶中并且由于其高度疏水性而与其保持牢固的结合。从而氯法齐明可用作水凝胶“标记”。现制备了5种水凝胶。凝胶通过所谓的“推拉”方法配制,其包括快速混合2个相互连接的注射器的内容物-一个注射器中含有溶解在生物相容性溶剂中的pla-peg-pla三相聚合物溶液,另一个含有水相。用于该研究的聚合物具有14kd的摩尔质量,生物相容性溶剂是二甲亚砜(dmso),水相是磷酸盐缓冲液(pbs)。通过改变一个注射器中所含的溶剂中聚合物的浓度和所述溶液与水相的比例,可以获得具有不同组成的凝胶。通常,聚合物的比例越大,其稠度就越重要。下表列出了本研究中使用的水凝胶的组成。水凝胶聚合物dmsopbs1.12416601.23020501.33515501.44218401.5502030在进行2个注射器的内容物的混合(推拉)之前,将氯法齐明溶解在浓度为1%的聚合物溶液中。由此获得的凝胶是牢固着色的红栗色。使用压机加压来将硬度增加的凝胶导入。除了最硬的凝胶之外,所有的凝胶都容易地穿透了间隔基质。在后一种情况下,推进器(pusher)上施加的压力导致含有基质的玻璃管的破裂;替换的玻璃管能够装载凝胶。测定凝胶在陶瓷间隔物中的导入率,其定义为导入的凝胶体积与孔体积之比。基于凝胶的性质,导入率不会显著变化。水凝胶导入率1.1821.2821.3821.4851.586将陶瓷基质置于含有5mlpbs的15ml的falcon管中。1小时后,观察到水凝胶从基质的外部孔中流出。然后在t=1小时时将培养基替换为5mlpbs缓冲液。24小时后,同样观察到水凝胶流出。用刮刀轻刮基质以去除其表面上的凝胶并除去培养基。通过在环境温度下以3000g离心20分钟(jouancr422离心机)回收培养基上的凝胶。然后施用凝胶中的氯法齐明。水凝胶1小时的保持率24小时的保持率1.185631.283531.383521.494591.59260整个研究期间(24小时)水凝胶倾向于从基质中流出。然而,保持率仍然可以接受,因为它们在1小时和24小时分别为约85%和55%。为了获得填充有凝胶的陶瓷基质,另外一种方法包括在陶瓷中直接形成凝胶。必须首先用有机聚合物溶液浸渍间隔基质。在水性介质中保持基质使得陶瓷中形成凝胶(原位形成)。该第二种方法用5种聚合物溶液进行测试。通过将摩尔质量为36kd的pla-peg-pla三相共聚物在50℃下溶解在n-甲基吡咯烷酮(nmp)中并保持5小时来制备有机溶液。用不同浓度的溶液进行了测试:30%,40%,50%,60%和70%(wt/wt),2.1至2.5。氯法齐明以1%(wt/wt)的最终浓度导入溶液中。为了加压来使有机溶液渗透到基质中,在推进器上手动施加压力便足够。30%和40%溶液甚至能够在不需要施加压力的情况下在约5分钟内被动地浸渍凝胶。因此,将聚合物溶液导入基质中并不困难。然而,一旦所述陶瓷从加压装置中取出,最稀释的有机溶液倾向于从陶瓷中扩散出来,这是因为其粘度不足以将聚合物溶液保持在陶瓷中。导入率在57%至82%之间,最低的导入率是用粘度最小的溶液获得的,最高的导入率由最粘稠的溶液获得。这主要是由于一旦基质从加压装置中移除,低粘度溶液就会扩散出基质。然后,按照上述方法在pbs中进行保持。结果如下:水凝胶1小时的保持率24小时的保持率2.199992.21001002.31001002.41001002.5100100使用最低粘度的溶液,在培养基中检测到相当于初始剂量约1%的量。在其他介质中,检测到的量低于0.2%。在陶瓷中原位形成的凝胶在24小时内具有几乎100%的保持率。因此可以设想使用有机聚合物溶液作为凝胶前体以适合的粘度(高,因此有机溶液中的聚合物含量高)来装载陶瓷并和将基质植入患者体内,其中身体的水性流体包围基质,从而导致凝胶的形成。因此,除了将活性成分释放到患者体内的动力学之外,还有第二种选择。当前第1页12
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