本发明属于医药领域，涉及一种环黄芪醇的医药用途，具体涉及环黄芪醇在制备预防或治疗心律失常药物中的医药用途。
背景技术：
心律失常是心血管疾病领域的常见病、多发病，其发生机制可概括为冲动形成异常、传导异常或冲动形成和传导异常同时存在。在心血管系统疾病中，心律失常是最为严重的病症之一。心律失常的危害在于它不但可加重原有心脏疾病，如加快心力衰竭的进展，而且还可导致患者突然死亡，严重威胁人类健康。缺血性心脏病是诱发室速、室颤等恶性心律失常的主要原因；心力衰竭也是恶性心律失常发生的重要原因；房颤则是最常见的慢性持续性心律失常，可引起血栓栓塞性疾病，增加患者的死亡率。
目前临床上使用的抗心律失常药物有以下类型：ⅰ类药物——钠通道阻断剂；ⅱ类药物——β肾上腺素受体阻断剂；ⅲ类药物——延长动作电位时程药物；ⅳ类药物——钙通道阻断剂。
在抗心律失常方面，药物的敏感性存在明显的个体差异，有的产生不良的副作用，单向治疗作用的药物可能会产生“致”心律失常作用。因此，有必要开发新的更有效、副作用更小的抗心律失常药物。
黄芪为豆科植物蒙古黄芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.var.mongholicus(bge.)hsiao或膜荚黄芪a.membranaceus(fisch.)bge.的干燥根。黄芪作为一味传统的扶正中药，具有补气升阳、益卫固表、托毒生肌、利水消肿等功效，一直以来被用来增强机体免疫。黄芪化学成分主要有皂苷类、黄酮类、多糖类等，近年来对其药理作用的研究取得了较大进展，特别是在免疫调节、保护心脏、降血糖、保肝等方面。环黄芪醇(cycloastragenol，cag)为从黄芪中分离得到的一种三萜皂苷类化合物，是黄芪甲苷的主要水解代谢产物，是黄芪甲苷的苷元，具有相对较小的分子量和较强的亲脂性，在生物膜渗透和胃肠道吸收方面比黄芪甲苷更有优势，其化学结构式如下：
中国专利cn103880910a公开了一种环黄芪醇的制备方法及其在制备抗癌辅助治疗药物中的应用。中国专利cn101116667a公开了环黄芪醇可有效治疗和预防免疫异常性疾病。有文献报道环黄芪醇具有抗衰老的作用(曹艳玲，李文兰，韦灵玉等，环黄芪醇对d-半乳糖致衰老豚鼠的抗衰老作用，中国实验方剂学杂志，2012，18(19)：208-211)。魏宝红等研究了环黄芪醇连续灌胃对大鼠肝脏p450酶活性的影响，结果表明环黄芪醇对cyp3a4亚酶具有明显的抑制作用，对cyp2e1亚酶显示出显著的诱导作用(魏宝红，叶静，薛宝娟等，环黄芪醇连续灌胃对大鼠肝脏p450酶活性的影响，中国新药杂志，2014，23(4)：476-479)。
有文献报道黄芪甲苷可降低心肌细胞内游离ca2+浓度，从而减少心律失常的发生，起到抗心律失常的作用(龚奥娣等，黄芪甲苷对心肌缺血心律失常大鼠模型ca2+浓度影响初步研究，亚太传统医药，2013，9(8)：11-12)。迄今为止，未见有关环黄芪醇抗心律失常生物活性或临床应用方面的研究。
技术实现要素：
本发明提供了一种新的预防或治疗心律失常的药物，该药物以环黄芪醇为药物活性成分。本发明涉及环黄芪醇的一种新的医药用途，即环黄芪醇在制备预防或治疗心律失常药物中的用途。
本发明请求保护环黄芪醇的一种新的药物用途，即环黄芪醇在制备治疗心律失常药物中的用途。本发明实施例10显示本发明的环黄芪醇能够显著延长乌头碱所致大鼠心律失常出现时间，降低心室颤动持续时间，减少心室颤动发生率。环黄芪醇在延长乌头碱所致大鼠心律失常出现时间，降低心室颤动持续时间，减少心室颤动发生率方面的效果优于阳性对照药胺碘酮。环黄芪醇在延长乌头碱所致大鼠心律失常出现时间，降低心室颤动持续时间，减少心室颤动发生率方面的效果显著优于黄芪甲苷。本发明实施例11显示本发明的环黄芪醇能够显著延长哇巴因所致心律失常豚鼠的心律失常出现时间，延长动物存活时间，对于心律失常具有显著的治疗作用。环黄芪醇在延长哇巴因所致心律失常豚鼠的心律失常出现时间，延长动物存活时间方面的效果优于阳性对照药胺碘酮。环黄芪醇在延长哇巴因所致心律失常豚鼠的心律失常出现时间，延长动物存活时间方面的效果显著优于黄芪甲苷。本发明所述环黄芪醇治疗心律失常的效果显著优于黄芪甲苷。
上述所述的医药用途中，环黄芪醇可以制备成合适的药物剂型口服给药或注射给药，其适用对象可以为人或其他恒温动物。当适用对象为人时，环黄芪醇的用量优选为0.01mg/kg·d～50mg/kg·d，进一步优选为0.1mg/kg·d～10mg/kg·d。对于本发明预防或治疗心律失常的药物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对大鼠预防或治疗心律失常的治疗方案应用于人身上，所用药物对人的有效剂量可以通过该药物对大鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将环黄芪醇制备成合适的药物制剂以方便用药，如环黄芪醇可以开发成口服制剂或注射制剂方便患者的使用，其中所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂或微乳制剂，优选为片剂；所述注射制剂可以为其注射液、注射微乳等，优选为注射液。当环黄芪醇制备成注射液时，药物可接受的载体可以为注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘油、乙醇、丙二醇等。上述所述环黄芪醇注射液还可以根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、ph值调节剂、增溶剂、治疗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等，其中所述增溶剂为聚乙二醇400、吐温-80中的任意一种或两种。
上述药物制剂的制备方法均可采用本领域技术人员制备该种剂型常规使用制备方法制得。上述药物制剂中，每一制剂单位中含有环黄芪醇的含量为0.01mg～50mg。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1、本发明所述的环黄芪醇具有显著的预防或治疗心律失常的作用。本发明的环黄芪醇能够显著延长心律失常出现时间，降低心室颤动持续时间，减少心室颤动发生率。本发明的环黄芪醇能够显著延长心律失常出现时间，延长动物存活时间，对于心律失常具有显著的治疗作用。
2、本发明所述环黄芪醇在延长心律失常出现时间，降低心室颤动持续时间，减少心室颤动发生率方面的效果显著优于黄芪甲苷。本发明所述环黄芪醇在延长心律失常出现时间，延长动物存活时间方面的效果显著优于黄芪甲苷。本发明所述环黄芪醇治疗心律失常的效果显著优于黄芪甲苷。
3、本发明所述环黄芪醇在延长心律失常出现时间，降低心室颤动持续时间，减少心室颤动发生率方面的效果优于阳性对照药胺碘酮。本发明所述环黄芪醇在延长心律失常出现时间，延长动物存活时间方面的效果优于阳性对照药胺碘酮。本发明所述环黄芪醇治疗心律失常的效果优于阳性对照药胺碘酮。
4、本发明所述环黄芪醇是从传统中药中提取得到的天然中药单体，其对人体毒副作用低，可以显著提高患者的用药安全性和用药依从性，进而大幅度改善了心律失常患者的治疗效果和生活质量。
具体实施方式
为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1环黄芪醇注射液
制备工艺：将处方量的丙二醇和乙醇混合均匀，加入环黄芪醇，搅拌溶解，加入处方量的0.9％氯化钠溶液，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例2环黄芪醇注射液
制备工艺：向处方量的peg-400加入环黄芪醇，搅拌溶解，加入0.9％氯化钠溶液至10l，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例3环黄芪醇注射液
制备工艺：将处方量的乙醇和吐温-80混合均匀，加入环黄芪醇，搅拌溶解，加入注射用水至10l，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例4环黄芪醇注射液
环黄芪醇0.1g
乙醇3.3l
注射用水加至10l
制备工艺：将处方量的乙醇加入环黄芪醇，搅拌溶解，加入注射用水至10l，搅拌均匀，加入0.5％针用活性炭，搅拌，脱炭，即得。
实施例5环黄芪醇片剂
制备工艺：将环黄芪醇和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过20目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，每片约200mg，即得。
实施例6环黄芪醇片剂
制备工艺：将主药及各辅料成分烘干、粉碎过筛预处理，将主药与糖分、乳糖、羧甲基纤维素钠混匀，以纯水作为粘合剂将混匀的物料制备软材，过20目筛制粒并于60℃下干燥制备干颗粒，将硬脂酸镁加入到上述干颗粒总混，压片即得。
实施例7环黄芪醇胶囊剂
环黄芪醇10g
微晶纤维素300g
微粉硅胶12g
制备工艺：将环黄芪醇、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。
实施例8环黄芪醇微乳浓缩物
制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油el-40、1，2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入环黄芪醇溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为环黄芪醇微乳浓缩物。上述微乳浓缩物可进一步稀释用于注射或口服。
实施例9环黄芪醇微乳浓缩物
制备工艺：称取处方量peg-2-硬脂酸酯、吐温-20、1-己醇、peg3350混合后搅拌均匀，然后加入环黄芪醇溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为环黄芪醇微乳浓缩物。上述微乳浓缩物可以根据用药需要进行进一步稀释用于患者注射给药或口服给药。
实施例10环黄芪醇对乌头碱诱发大鼠心律失常的作用研究
1.动物分组及给药
健康wistar大鼠，spf级，45只，体重180～250g，将大鼠按体重随机分为5组，每组9只，分别为模型对照组、环黄芪醇低剂量组、环黄芪醇高剂量组、黄芪甲苷组、胺碘酮组。
各组分别给予下述药物：
模型对照组：等体积的50％丙二醇，灌胃给药
环黄芪醇低剂量组：2mg/kg环黄芪醇，灌胃给药
环黄芪醇高剂量组：20mg/kg环黄芪醇，灌胃给药
黄芪甲苷组：20mg/kg黄芪甲苷，灌胃给药
胺碘酮组：20mg/kg胺碘酮，静脉注射
2.实验方法及数据处理
实验前1h灌胃，记录ⅱ导心电图(ecg)，用戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉。用0.001％乌头碱20μg/kg尾静脉给药，8s内注完，分别记录模型对照组及各给药组动物心律失常(va)出现时间、心室颤动(vf)持续时间和心室颤动(vf)发生率。
数据以
3.结果与讨论
3.1环黄芪醇对乌头碱诱发的心律失常大鼠的影响
表1环黄芪醇对乌头碱诱发大鼠心律失常的保护作用
与模型对照组相比，#p<0.05，##p<0.01；
与黄芪甲苷组相比，￥p<0.05，￥￥p<0.01；
与胺碘酮组相比，※p<0.05。
表1结果表明，(1)与模型对照组比较，环黄芪醇低、高剂量组能明显延长va出现时间，降低vf持续时间，减少vf发生率。环黄芪醇能够有效对抗乌头碱所致的心律失常。
(2)与黄芪甲苷组比较，环黄芪醇低、高剂量组能明显延长va出现时间，降低vf持续时间，减少vf发生率。环黄芪醇对抗乌头碱所致的心律失常效果明显优于黄芪甲苷。
(3)与胺碘酮组比较，环黄芪醇高剂量组能明显延长va出现时间，降低vf持续时间，减少vf发生率。环黄芪醇高剂量对抗乌头碱所致的心律失常效果优于胺碘酮。
实施例11环黄芪醇对哇巴因诱发豚鼠心律失常的作用研究
1.动物分组及给药
健康豚鼠，雌雄各半，40只，体重300～350g，将豚鼠按体重随机分为5组，每组8只，分别为模型对照组、环黄芪醇低剂量组、环黄芪醇高剂量组、黄芪甲苷组、胺碘酮组。
各组分别给予下述药物：
模型对照组：等体积的50％丙二醇，灌胃给药
环黄芪醇低剂量组：4mg/kg环黄芪醇，灌胃给药
环黄芪醇高剂量组：40mg/kg环黄芪醇，灌胃给药
黄芪甲苷组：40mg/kg黄芪甲苷，灌胃给药
胺碘酮组：40mg/kg胺碘酮，静脉注射
2.实验方法及数据处理
各组动物均以1％戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射麻醉，仰卧固定于手术台上，记录正常ⅱ导联心电图(ecg)；然后剥离颈外静脉，自颈外静脉分别注射相应药物。以哇巴因3μg/min经颈外静脉恒速给药，观测心律失常的发生时间和严重程度，及心律失常出现后的存活时间。
数据以
3.结果与讨论
3.1环黄芪醇对哇巴因诱发的心律失常豚鼠的影响
表2环黄芪醇对哇巴因诱发豚鼠心律失常的保护作用
与模型对照组相比，#p<0.05，##p<0.01；
与黄芪甲苷组相比，￥p<0.05，￥￥p<0.01；
与胺碘酮组相比，※p<0.05。
表2结果表明，(1)与模型对照组比较，环黄芪醇低、高剂量组能明显延长心律失常出现时间，延长动物存活时间。环黄芪醇能够有效对抗哇巴因所致的心律失常。
(2)与黄芪甲苷组比较，环黄芪醇低、高剂量组能明显延长心律失常出现时间，延长动物存活时间。环黄芪醇对抗哇巴因所致的心律失常效果明显优于黄芪甲苷。
(3)与胺碘酮组比较，环黄芪醇高剂量组能明显延长心律失常出现时间，延长动物存活时间。环黄芪醇高剂量对抗哇巴因所致的心律失常效果优于胺碘酮。
综上所述，环黄芪醇具有预防和/或治疗心律失常疾病的功效。