本发明涉及医药制剂领域，更具体地，涉及一种磷酸奥司他韦片剂及其制备方法。
背景技术：
磷酸奥司他韦，化学名为(-)-(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。化学结构式如下：
磷酸奥司他韦具有很强的抑制神经氨酸酶的活性，对A、B型流感病毒均有效，其性质和制备方法等信息公开于WO 1998007685 A1和WO 1996026933 A1中。
磷酸奥司他韦目前上市的剂型有颗粒剂、胶囊剂、和干混悬剂等。颗粒剂或干混悬剂适合于临用前配制成液体制剂，便于老人、小孩以及不适合吞咽人群服用，但是磷酸奥司他韦是一种苦味特别大的药物，因此其药物组合物难以下咽。通常通过在组合物中加入甜味剂或者采用胶囊制剂形式掩盖磷酸奥司他韦的苦味。
中国专利CN 101389323 B公开了一种药物组合物，其含有赋形剂以及磷酸奥司他韦，其中该赋形剂选自在25℃、相对湿度70％下平衡水分含量为1重量％以下的糖和糖醇的一种以上，且该糖和糖醇中所含的葡萄糖和甘露糖的含量分别为0.01重量％以下。为了抑制该药物组合物的苦味，所述发明中还加入了大量的甜味剂(如蔗糖或甜菊素)以掩盖苦味。
中国专利CN 1820774 B公开了一种磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法，所述颗粒剂包含1.97～19.8重量％的磷酸奥司他韦，75.0～97.5重量％的稀释剂，0.1～5.0重量％的粘合剂，以及1.0～5.0重量％的食用香精、甜味剂和/或食用色素。
当前没有磷酸奥司他韦的片剂上市，现有技术中缺乏对磷酸奥司他韦的片剂的研究。
技术实现要素：
发明概述
上述所述的现有技术中，公开的实施例中使用了蔗糖、甜菊素和糖精钠等甜味剂，然而这些公开的甜 味剂与磷酸奥司他韦组合使用后，尽管其能够掩盖磷酸奥司他韦的苦味，但是其会影响处方中磷酸奥司他韦的稳定性，导致磷酸奥司他韦组合物中杂质增长迅速，不利于药物的长期保存和安全使用。
同时，磷酸奥司他韦片剂具有携带方便、稳定性好、便于保存和使用方便等优势，是一种值得期待开发的剂型，特别是适合儿童或老人服用的口崩片、咀嚼片或口含片。所述片剂可以有效的增强儿童和老人用药的顺应性，解决了特殊情况下(如缺水条件下、吞咽困难的患者)的给药难题。但是由于所述的片剂都是在口腔内分散或溶化，且磷酸奥司他韦苦味极重，因此相比于其他剂型对所述剂型进行掩味更是必不可少的。因此，寻找一种能够很好的对磷酸奥司他韦片剂进行掩味同时具有良好稳定性的甜味剂是必不可少的。然而在当前的现有技术中没有公开稳定的、口味良好的磷酸奥司他韦片剂。
本发明人对磷酸奥司他韦进行了充分的研究，经过多次实验摸索，非常意外地，发现在使用三氯蔗糖或阿斯巴甜作为甜味剂时，可以有效的矫正磷酸奥司他韦片剂的口味，同时具有优良的稳定性。
在此，本发明一方面提供一种磷酸奥司他韦片剂；特别地，提供一种磷酸奥司他韦口崩片、咀嚼片或口含片。
另一方面提供一种制备所述磷酸奥司他韦片剂的制备方法。
术语定义
本发明中“％”，除另有说明外均指质量百分比。
本发明中“RRT”，除另有说明外是指色谱分析检测中的相对保留时间。
本发明中“v/v”，除另有说明外是指体积比。
本发明中所涉及的具体数值是指该数值±5％。
发明详述
本发明提供一种奥司他韦片剂，所述片剂包含磷酸奥司他韦、甜味剂和其他药学可接受的辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜。
本发明还提供一种磷酸奥司他韦片剂，所述片剂包含磷酸奥司他韦、甜味剂和其他药学可接受的辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。
其中所述的磷酸奥司他韦含量是5mg、10mg、30mg、45mg或75mg，按奥司他韦计。
其中所述的甜味剂的含量是0.1％～5.0％。
其中所述的药学可接受的辅料可以是填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂和食用香精中的一种或多种。
其中所述的填充剂可以是但不限于乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、玉米淀粉、糊精、麦芽糖糊精、预胶化淀粉、蔗糖和明胶中的一种或多种。
其中所述的粘合剂可以是但不限于甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、微晶纤 维素和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选羟丙基纤维素或聚维酮。
其中所述的崩解剂(包括第一种崩解剂或第二种崩解剂)可以是但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮。
其中所述的助流剂可以是但不限于胶体二氧化硅或滑石粉或其混合物。
其中所述的润滑剂可以是但不限于硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、蔗糖硬脂酸酯、氢化植物油、硬脂酸、胶体二氧化硅、滑石粉和聚乙二醇6000中的一种或多种；优选硬脂酸富马酸钠。
其中所述的pH调节剂/酸味剂，可以是但不限于柠檬酸及其水合物与其药学可接受的盐的混合物、柠檬酸二氢碱金属盐、乳酸钠、琥珀酸钠，优选一水合柠檬酸。
其中所述的食用香精可以是但不限于水蜜桃香精、甜橙香精、草莓香精、奶油香精、苹果香精、菠萝香精和香蕉香精中的一种或多种；优选水蜜桃香精或甜橙香精。
在一些实施例中，所述的磷酸奥司他韦片剂是口崩片、咀嚼片或口含片。
在一些实施例中，所述的磷酸奥司他韦片剂是咀嚼片或口含片，其中所述的咀嚼片或口含片的片心采用特殊冲模或其他方式使片心有一个贯穿两面的孔洞。所述片心能够避免药片被误吞而导致儿童的窒息，提高儿童用药的安全性。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦口崩片剂，包含2.0％～50.0％或2.5～40.0％或15.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，0.1％～5.0％的甜味剂以及其他药学可接受的辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦口崩片剂，包含2.0％～50.0％或2.5～40.0％或15.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，0.1％～5.0％的甜味剂以及其他药学可接受的辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦咀嚼片剂，包含1.0％～50.0％或2.5～40.0％或5.0％～20.0％的磷酸奥司他韦，0.1％～5.0％的甜味剂以及其他药学可接受的辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦咀嚼片剂，包含1.0％～50.0％或2.5～40.0％或5.0％～20.0％的磷酸奥司他韦，0.1％～5.0％的甜味剂以及其他药学可接受的辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦口含片剂，包含2.0％～50.0％或8.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，0.5％～5.0％的甜味剂以及其他药学可接受的辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦口含片剂，包含2.0％～50.0％或8.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，0.5％～5.0％的甜味剂以及其他药学可接受的辅料，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混 合物。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦口崩片、咀嚼片或口含片包含0.05％～0.3％的食用香精。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦口崩片剂，包含2.5％～40.0％的磷酸奥司他韦，45.0～90.0％的填充剂，4.0％～10.0％的崩解剂，0.5％～3.0％的粘合剂，0.2％～2.0％的甜味剂，0.5％～1.0％的润滑剂，0.2％～1.0％的助流剂，和0.05％～0.3％的食用香精，其中所述的崩解剂包含第一种崩解剂和第二种崩解剂，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦口崩片剂，包含2.5％～40.0％的磷酸奥司他韦，45.0～90.0％的填充剂，4.0％～10.0％的崩解剂，0.5％～3.0％的粘合剂，0.2％～2.0％的甜味剂，0.5％～1.0％的润滑剂，0.2％～1.0％的助流剂，和0.05％～0.3％的食用香精，其中所述的崩解剂包含第一种崩解剂和第二种崩解剂，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦咀嚼片剂，包含1.3％～40.0％的磷酸奥司他韦，48.0～94.0％的填充剂，1.0％～5.0％的崩解剂，1.0％～3.0％的粘合剂，0.2％～2.0％的甜味剂，0.5％～1.0％的润滑剂，0.2％～0.5％的助流剂，0.25％～2.0％的pH调节剂和0.1％～0.30％的食用香精，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦咀嚼片剂，包含1.3％～40.0％的磷酸奥司他韦，48.0～94.0％的填充剂，1.0％～5.0％的崩解剂，1.0％～3.0％的粘合剂，0.2％～2.0％的甜味剂，0.5％～1.0％的润滑剂，0.2％～0.5％的助流剂，0.25％～2.0％的pH调节剂和0.1％～0.30％的食用香精，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦口含片剂，包含8.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，48.0～85.0％的填充剂，2.0％～5.0％的崩解剂，0.5％～3.0％的粘合剂，0.5％～2.0％的甜味剂，0.5％～1.0％的润滑剂，0.2％～0.5％的助流剂，0.5％～2.0％的pH调节剂和0.1％～0.3％的食用香精，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖或阿斯巴甜。
在一些实施例中，本发明所述的磷酸奥司他韦口含片剂，包含8.0％～40.0％的磷酸奥司他韦，48.0～85.0％的填充剂，2.0％～5.0％的崩解剂，0.5％～3.0％的粘合剂，0.5％～2.0％的甜味剂，0.5％～1.0％的润滑剂，0.2％～0.5％的助流剂，0.5％～2.0％的pH调节剂和0.1％～0.3％的食用香精，其中所述的甜味剂是三氯蔗糖、阿斯巴甜或其混合物。
另一方面，本发明还提供了一种制备所述的磷酸奥司他韦口崩片的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将磷酸奥司他韦、填充剂、第一种崩解剂和粘合剂加入到制粒锅中预混合均匀；
b)采用蠕动泵加入纯化水进行制粒；
c)在流化床中干燥，然后过筛整粒，获得干燥颗粒；
d)然后在获得的干燥颗粒中加入甜味剂、润滑剂、第二种崩解剂和助流剂，混合均匀并压片。
在一些实施例中，在d)步骤中还可以加入食用香精。
另一方面，本发明还提供了一种制备所述的磷酸奥司他韦咀嚼片的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将磷酸奥司他韦、填充剂、崩解剂和粘合剂加入到制粒锅中预混合均匀；
b)采用蠕动泵加入纯化水进行制粒；
c)在流化床中干燥，然后过筛整粒，获得干燥颗粒；
d)然后在获得的干燥颗粒中加入甜味剂、润滑剂、崩解剂和助流剂，混合均匀并压片。
在一些实施例中，在a)步骤中还可以将pH调节剂加入到制粒锅中预混合均匀。
在一些实施例中，在d)步骤中还可以加入食用香精。
在一些实施例中，在d)步骤采用特殊形状的冲模压片，咀嚼片的片心，留有3mm3～120mm3的孔，在外形上比较独特，同时降低儿童误吞带来的窒息风险。
另一方面，本发明还提供了一种制备所述的磷酸奥司他韦口含片的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将磷酸奥司他韦、填充剂、崩解剂和粘合剂加入到制粒锅中预混合均匀；
b)采用蠕动泵加入纯化水进行制粒，所述纯化水中溶解了部分甜味剂；
c)在流化床中干燥，然后过筛整粒，获得干燥颗粒；
d)然后在获得的干燥颗粒中加入剩余部分甜味剂、润滑剂、崩解剂和助流剂，混合均匀并压片。
在一些实施例中，在a)步骤中还可以将pH调节剂加入到制粒锅中预混合均匀。
在一些实施例中，在d)步骤中还可以加入食用香精。
在b)步骤中溶解部分甜味剂于纯化水中，采用湿加的方式加入并制粒，增加了甜味剂的均匀性，避免口含片含服过程中因不均匀的甜味带来患者的反感。
在一些实施例中，在d)步骤采用特殊形状的冲模压片，口含片的片心，留有3mm3～120mm3的孔，在外形上比较独特，同时降低儿童误吞带来的窒息风险。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1不同甜味剂对磷酸奥司他韦口崩片稳定性和口感的影响
制剂处方
制备方法：
处方量分别加入磷酸奥司他韦、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮加入制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速1500rpm。采用蠕动泵加入预混物17％～23％重量的纯化水进行制粒，蠕动泵转速100rpm，喷头孔径1.0mm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm。采用流化床干燥，进风温度55℃；干燥颗粒采用comil整粒机过045R筛网整粒。在干燥颗粒中，加入三氯蔗糖或糖精钠或阿斯巴甜或安赛蜜或甜菊素，滑石粉，硬脂酸富马酸钠，交联聚维酮，水蜜桃香精、甜橙香精或奶油香精，混合均匀。采用菲特压片机压片。再采用双铝包装，得口崩片产品。
对上述所得磷酸奥司他韦口崩片进行口感考察，考察方法和结果如下：
招募20名志愿者，口服一片口崩片，不咀嚼，口含30秒，然后吐出，单人试验间隔时间大于等于1天；然后让志愿者回答问卷中的问题，对关键问题进行评估。
对上述所得磷酸奥司他韦口崩片进行稳定性考察，考察结果和方法如下：
检测方法：
色谱柱：Waters Xbridge C8，5μm，4.6mm×250mm
检测波长：207nm
柱温：50℃
流速：1.2mL/min
进样量：20μL
运行时间：约35min
后运行：3min。
梯度：
流动相A：称取磷酸二氢钾6.80g，溶解于1L超纯水中，混匀，用氢氧化钾调节pH至6.0，用0.45μm水系滤膜过滤，超声即得。
流动相B：甲醇
流动相C：乙腈
参考中国药典2010版第二部附录ⅩⅨ原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对上述所述处方1～5磷酸奥司他韦口崩片进行加速试验考察。于0天、第3个月和第6个月后抽检，检测有关物质项目；
稳定性检测结果如下：
上述5个处方，分别对甜味剂和矫味剂进行了筛选，通过志愿者对口味的评价，安赛蜜和甜菊素两种甜味剂对掩味的效果比较差，口味很苦，难以接受；糖精钠的掩味效果一般，志愿者评价均不太愿意服用；阿斯巴甜和三氯蔗糖的掩味效果较好，部分志愿者愿意服用，部分志愿者在没有其他药服用时也可以接受，综合评分，三氯蔗糖的掩味效果最好，志愿者可以接受的程度最高。
在稳定性考察方面，上述5个处方，加速条件下安赛蜜和甜菊素两种甜味剂导致杂质大幅增加；糖精钠杂质稳定性稍好，但有一个未知杂质在加速6月时超过了0.20％；阿斯巴甜和三氯蔗糖稳定性较好，加速6个月后，杂质较稳定。
处方1和处方3分别采用的水蜜桃香精、甜橙香精，杂质稳定性良好；磷酸奥司他韦原料药有特殊的气味，采用这两种香精均可较好的掩盖原料药的不良气味，志愿者评价气味偏向好闻。
由此可见，甜味剂为三氯蔗糖或阿斯巴甜，香精为水蜜桃香精或甜橙香精(如处方1或3)时，磷酸奥司他韦口崩片口感和稳定性均最佳。
实施例2磷酸奥司他韦口崩片不同规格处方研究
制剂处方
制备方法参照实施例1的制备方法
对上述所得磷酸奥司他韦口崩片进行口感考察，考察结果和方法如下：
招募20名志愿者，口服一片口崩片，不咀嚼，口含30秒，然后吐出，单人试验间隔时间大于等于1天；然后让志愿者回答问卷中的问题；对关键问题进行评估。
对实施例2所述的处方1和6-9所制备获得磷酸奥司他韦口崩片进行崩解时间和脆碎度。
崩解时间和脆碎度检测条件：崩解时限按照中国药典2010版，附录X A片剂崩解方法检测崩解，崩解介质为水，水温控制在37±1℃。
脆碎度按照中国药典2010版，附录X G片剂脆碎度检查法检测。
崩解时间及脆碎度检测结果如下：
对处方1、7、9进行口味评价，不同规格(不同API比例)对口味有一定的影响。API处方比例在2.63％(5mg规格)时整体评价最好，随API比例增加，在39.4％(75mg规格)时整体评价稍降低，但均在可以接受的范围内，在生病的情况下大部分志愿者愿意选择这个剂型。
根据实施例2中的处方1和处方6～9制备获得磷酸奥司他韦口崩片，经考察崩解时间和脆碎度，磷酸奥司他韦在口崩片处方中比例在2.6％～40.0％范围内具有良好的崩解效果。
实施例3磷酸奥司他韦咀嚼片
制剂处方
制备方法：
处方量分别加入磷酸奥司他韦、甘露醇、微晶纤维素、一水合柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮加入制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速1500rpm。采用蠕动泵加入预混物17％～23％重量的纯化水进行制粒，蠕动泵转速100rpm，喷头孔径1.0mm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用流化床干燥，进风温度55℃；干燥颗粒采用comil整粒机过045R筛网整粒。在干燥颗粒中，加入三氯蔗糖，胶体二氧化硅，硬脂酸富马酸钠，水蜜桃香精，混合均匀。采用菲特压片机压片，再采用双铝包装，得咀嚼片产品。
对上述所得磷酸奥司他韦咀嚼片进行口感考察，考察方法和结果如下：
招募10名志愿者，口服一片处方10或处方11的咀嚼片，咀嚼30秒，然后吐出，单人试验间隔时间大于等于1天。然后让志愿者回答问卷中的问题，对关键问题进行评估：
对实施例3所述的处方10～15所制备获得磷酸奥司他韦咀嚼片进行崩解时间和脆碎度。
崩解时间和脆碎度检测条件：崩解时限按照中国药典2010版，附录X A片剂崩解方法检测崩解，崩解介质为水，水温控制在37±1℃。
脆碎度按照中国药典2010版，附录X G片剂脆碎度检查法检测。
崩解时间及脆碎度检测结果如下：
根据实施例3中处方10和处方11制备获得的磷酸奥司他韦咀嚼片，经口感对比考察，考察结果表明实心圆形片与空心异形片在口感上不存在差异，口感良好，易为受试者接受。
根据实施例3中的处方10～15制备获得磷酸奥司他韦咀嚼片，经考察崩解时间和脆碎度，磷酸奥司他韦在咀嚼片处方中比例在1.32％～39.4％范围内具有良好的崩解效果。
实施例4磷酸奥司他韦口含片
制剂处方
制备方法：
处方量分别加入磷酸奥司他韦、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、一水合柠檬酸加入制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速1500rpm。将处方比例的三氯蔗糖溶于占预混物17％～23％的水中，得制粒液，采用蠕动泵加入制粒液进行制粒，蠕动泵转速100rpm，喷头孔径1.0mm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用流化床干燥，进风温度55℃；干燥颗粒采用comil整粒机过045R筛网整粒。在干燥颗粒中，加入三氯蔗糖，胶体二氧化硅，硬脂酸富马酸钠，水蜜桃香精，混合均匀。采用菲特压片机压片，再采用双铝包装，得口含片产品。
对上述所得磷酸奥司他韦口含片进行口感考察，考察方法和结果如下：
招募10名志愿者，口服一片处方16～17的口含片，直至含片完全溶解，然后吐出，单人试验间隔时间大于等于1天。然后让志愿者回答问卷中的问题，对关键问题进行评估：
对实施例4所述的处方16～17所制备获得磷酸奥司他韦口含片进行口感评价。原料药在处方中占比例减小，整体口感平均提高；将口含片的形状改变，由原来的实心圆形片，改为异形空心片，志愿者对此感到外观比较新颖，利于儿童患者服药，口含片中间为空心设计，避免儿童误吞带来的窒息风险。
实施例5磷酸奥司他韦口含片
制剂处方
制备方法：
处方量分别加入磷酸奥司他韦、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、一水合柠檬酸加入制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速1500rpm。将处方比例的三氯蔗糖或/和阿斯巴甜溶于占预混物17％～23％的水中，得制粒液，采用蠕动泵加入制粒液进行制粒，蠕动泵转速100rpm，喷头孔径1.0mm，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150rpm，切割刀转速3000rpm；采用流化床干燥，进风温度55℃；干燥颗粒采用comil整粒机过045R筛网整粒。在干燥颗粒中，加入三氯蔗糖/阿斯巴甜，胶体二氧化硅，硬脂酸富马酸钠，水蜜桃香精，混合均匀。采用菲特压片机压片，再采用双铝包装，得口含片产品。
对上述所得磷酸奥司他韦口含片进行口感考察，考察方法和结果如下：
招募10名志愿者，口服一片处方16、20～23的口含片，直至含片完全溶解，然后吐出，单人试验间隔时间大于等于1天。然后让志愿者回答问卷中的问题，对关键问题进行评估：
对实施例5所述的处方20-23所制备获得磷酸奥司他韦口含片进行口感评价，甜味剂比例较少时，掩味效果一般，将三氯蔗糖溶于水湿法制粒带来的掩味效果较好，采用三氯蔗糖和阿斯巴甜两个甜味剂联用也有良好的掩味效果。
综上实施例所述，
由以上实施例1～5可知，采用磷酸奥司他韦、三氯蔗糖或/和阿斯巴甜和其他药学上可接受的辅料制备的口崩片、咀嚼片或口含片，具有良好的口感；同时能够使得磷酸奥司他韦制剂具有很好的稳定性，保证 药品的用药安全。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。