一种盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的生产方法与流程

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的生产方法。

背景技术：

盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液，主要成分为盐酸左氧氟沙星，其化学名称为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐的水合物，为淡黄绿色或黄绿色澄明液体。适应症为本品适用于敏感细菌引起的下列中、重度感染：呼吸系统感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、弥漫性支气管炎、支气管扩张合并感染、肺炎、扁桃体炎(扁桃体周围脓肿)。泌尿系统感染：肾盂肾炎、复杂性尿路感染等。生殖系统感染：急性前列腺炎、急性附睾炎、宫腔感染、子宫附件炎、盆腔炎(疑有厌氧菌感染时可合用甲硝唑)。皮肤软组织感染：传染性脓疱病、蜂窝组织炎、淋巴管(结)炎、皮下脓肿、肛周脓肿等。肠道感染：细菌性痢疾、感染性肠炎、沙门菌属肠炎、伤寒及副伤寒。败血症、粒细胞减少及免疫功能低下患者的各种感染。其他感染：乳腺炎、外伤、烧伤及手术后伤口感染、腹腔感染(必要时合用甲硝唑)、胆囊炎、胆管炎、骨与关节感染以及五官科感染等。

现有技术中，例如盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液等药品一般是按照国家食品要监督管理局或者药典等指导文件建议的工艺步骤进行生产，如果药品生产企业对已经拿到批文的产品变更生产工艺，需要重新报批，会增加人力物力成本。但是随着时代的发展，技术的改进，以及环保节能的要求，对现有药品生产技术的改进也在不断进行当中，每一次改进都是对现有技术的不断完善，相应的也是在节约成本，节省时间，提高效益。

技术实现要素：

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的生产方法。

现有技术中，盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的生产方法是：准备原辅料，在浓配罐加入约400升的注射用水，投入处方量的氯化钠、盐酸左氧氟沙星，加入200克的针用活性炭搅拌均匀，加热，煮沸15-20min，药液抽滤脱炭，经滤芯过滤，送入稀配罐，抽滤完后然后稀配罐加注射用水至全量，开搅拌器搅拌≥10min，加氢氧化钠或盐酸调节pH在4.5-5.5，测氯化钠、左氧氟沙星含量，合格后，送至灌装工位等待灌装，灌装后产品经115℃/30min灭菌，冷却至50℃，出灭菌柜，灯检，贴标签，装箱，入库。

现有工艺中存在的问题分析：

(1)活性炭具有吸附热原、杂质和色素的作用，但同时活性炭对盐酸左氧氟沙星原料有较强的吸附，随着活性炭的吸附时间增加，对盐酸左氧氟沙星的吸附作用也逐渐增加；

(2)氯化钠、盐酸左氧氟沙星原料中存在难溶解的其它微量金属元素或杂质经煮沸，在高温中溶解于药液，当药品温度降低或在贮存温度的条件下放置一段时间后，杂质会缓慢析出，产生小白点、细小乳状物或出现乳光等可见异物；

(3)盐酸左氧氟沙星经煮沸，在高温中随时时间的增加，颜色逐渐加深，影响产品质量。

针对以上不足，本发明所述一种盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的生产方法，包括如下步骤：

1)称量：准备原辅料；

2)稀配：在稀配罐中加入1/2处方量的注射用水，冷却至40℃；

3)浓配：在浓配罐加入400升的注射用水，投入处方量的氯化钠，加入200克的针用活性炭搅拌均匀，加热，煮沸15-20min，打开冷却系统将药液冷却至40℃，加入盐酸左氧氟沙星，搅拌均匀后静置10min，药液抽滤脱炭，经滤芯过滤，送入2)中的稀配罐，然后稀配罐加注射用水至全量，打开冷却系统冷却药液至40℃，开搅拌器搅拌≥10min，加氢氧化钠或盐酸调节pH在4.5-5.5，测氯化钠、左氧氟沙星含量，合格后，送至灌装工位等待灌装；

4)灌装、灭菌：灌装后产品经115℃/30min灭菌，冷却至30℃，出灭菌柜，灯检，贴标签，装箱，入库。

本发明中，所用原辅料的配比量按照现有技术规定。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、本发明为了减少活性炭对盐酸左氧氟沙星的吸附和减少在高温液体中的时间，改变投料顺序，采用“主药后加法”，把主药盐酸左氧氟沙星调到加入活性炭之后加入，即氯化钠溶解并加入活性炭煮沸15min后，把药液降温至约40℃，再投入主药，会大大减少了活性炭对主药的吸附。

2、改进工艺后的优点：盐酸左氧氟沙星采用“主药后加法”，把主药盐酸左氧氟沙星调到煮沸氯化钠，药液冷却至约40℃，再加入。这样做的好处是：

(1)减少主药盐酸左氧氟沙星经活性炭吸附时间，也就减少了盐酸左氧氟沙星吸附量，减少了损耗；

(2)药液冷却至40℃，氯化钠中经煮沸溶解的部分杂质将析出，避免主药盐酸左氧氟沙星的难溶杂质高温中溶解，有利于活性吸附杂质和滤芯滤除杂质；

(3)配液工序中药液冷却至40℃和灭菌工序中冷却至30℃再出柜，避免盐酸左氧氟沙星在高温中颜色的加深。

附图说明

图1是2014年改进工艺前盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液产品收率情况示意图；

图2是2015年改进工艺后盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液产品收率情况示意图。

具体实施方式

下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1：

一种盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的生产方法，包括如下步骤：

1)称量：准备原辅料；

2)稀配：在稀配罐中加入1/2处方量的注射用水，冷却至40℃；

3)浓配：在浓配罐加入400升的注射用水，投入处方量的氯化钠，加入200克的针用活性炭搅拌均匀，加热，煮沸15-20min，打开冷却系统将药液冷却至40℃，加入盐酸左氧氟沙星，搅拌均匀后静置10min，药液抽滤脱炭，经滤芯过滤，送入2)中的稀配罐，然后稀配罐加注射用水至全量，打开冷却系统冷却药液至40℃，开搅拌器搅拌≥10min，加氢氧化钠或盐酸调节pH在4.5，测氯化钠、左氧氟沙星含量，合格后，送至灌装工位等待灌装；

4)灌装、灭菌：灌装后产品经115℃/30min灭菌，冷却至30℃，出灭菌柜，灯检，贴标签，装箱，入库。

实施例2：

一种盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液的生产方法，包括如下步骤：

1)称量：准备原辅料；

2)稀配：在稀配罐中加入1/2处方量的注射用水，冷却至40℃；

3)浓配：在浓配罐加入400升的注射用水，投入处方量的氯化钠，加入200克的针用活性炭搅拌均匀，加热，煮沸15-20min，打开冷却系统将药液冷却至40℃，加入盐酸左氧氟沙星，搅拌均匀后静置10min，药液抽滤脱炭，经滤芯过滤，送入2)中的稀配罐，然后稀配罐加注射用水至全量，打开冷却系统冷却药液至40℃，开搅拌器搅拌≥10min，加氢氧化钠或盐酸调节pH在5.5，测氯化钠、左氧氟沙星含量，合格后，送至灌装工位等待灌装；

4)灌装、灭菌：灌装后产品经115℃/30min灭菌，冷却至30℃，出灭菌柜，灯检，贴标签，装箱，入库。

实验例：

一、2014年4月-2015年6月试验批号的生产及分析。

用相同的投料量生产相同批量的药品按原生产工艺和改进后的生产工艺各生产5批盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液，检测含量，比较二种工艺的原料损耗率、成品合格率、颜色。

颜色的检查方法：取本品加水制成每1ml中含1mg的溶液，照中国药典中分光光度法在450nm的波长处测吸收度，不超过0.025的为合格。

在相同的投料量和生产相同批量的条件下，①按改进后的生产工艺生产，左氧氟沙星的含量比改进前的生产工艺生产的平均高3.67％，也就是改进后的生产工艺中活性炭对主药吸附盐酸左氧氟沙星减少了3.67％，如果只要达到左氧氟沙星原来的含量，投料时可以减少3.67％的投料量；氯化钠的含量变化基本不变，改进后的生产工艺对氯化钠的影响不大。②改进后的生产工艺比改进前的药品的颜色的吸收度降低，即是颜色更浅。③改进后的生产工艺比改进前成品合格率平均提高了4.89％。

二、2014年7月-2015年12月长期稳定性试验的研究。

将上述二种生产工艺生产的10批产品，按留样要求将样品存放于留样室定期观察，每月按标准项目进行一次检查。

通过6个月的稳定性试验结果来看，改进生产工艺后，盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液没有不合格的情况，质量更为稳定。