本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种复方感冒口服溶液及其制备方法。
背景技术：
《中华内科杂志》2012年4月第51卷第4期发表的中国医师协会呼吸医师分会等单位的《普通感冒规范诊治的专家共识》指出一般感冒药以对症治疗为主，复方感冒药包含有减充血剂(缩血管剂)、解热镇痛药、抗组胺药、化痰止咳药等药物成分，并且列举出一般感冒液中减充血剂(缩血管剂)麻黄碱类含量分别高达3～6mg/mL，抗组胺药马来酸氯苯那敏含量为0.2～0.4mg/mL。在这些常规剂量下只要单次口服剂量达到或超过10mL或5mL就轻易触及了关于麻黄碱类兴奋剂管控处方药安全限度，给非法买卖、套购麻黄碱类药物带来隐患，同时麻黄碱类药物是α及β受体兴奋剂，含量过高对心脏和中枢神经系统副作用较多，因此高血压、冠心病、甲状腺机能亢进、青光眼、前列腺肥大的患者以及儿童患者使用时，稍有不慎就会出现过量，因此临床上将上述人群列入慎用范畴。而抗组胺药马来酸氯苯那敏的主要不良反应为嗜睡和疲乏，浓度偏高不良反应症状增加明显。
《食品工业科技》2007年第04期发表的张国瑛等人的《焦糖色素生产及应用的进展》指出，焦糖是以蔗糖或葡萄糖为主要原料，采用一定的工艺加工而成的天然色素，广泛用于食品和医药制剂，焦糖生产新技术的研究方兴未艾，但焦糖仅作为着色剂和调整风味。
根据世界卫生组织精神，中国政府将单位剂量药物含量大于30mg、不含30mg的含麻黄碱类药物复方制剂列入必须凭处方销售的处方药管理，一般而言复方感冒口服溶液配方一要降低单位剂量麻黄碱类含量，减少药物滥用的发生机率和不良反应发生率，二要确保麻黄碱类药物在较低浓度时质量稳定有效，在复方感冒口服溶液麻黄碱类含量在1mg/mL或以下时，保护超低浓度主药的技术尤为重要；另外，抗组胺药马来酸氯苯那敏在药物浓度较高时嗜睡等不良反应发生率较高，但含量在低至0.15mg/mL或以下时，如何采取适当的组合配方确保这些主药成分在超低浓度仍处于质量稳定有效状态，有必要做深入研究。合理的技术方案可以使主要成分在超低浓度仍有效，副作用和不良反应可有效管控，进而确保这类感冒药按照非处方药管理，更多更好地惠及患者。
技术实现要素：
鉴以此，本发明的目的在于提出一种复方感冒口服溶液及其制备方法，以保护含超低浓度有效成分，具体的为一种以焦糖保护含有超低浓度盐酸甲基麻黄碱和马来酸氯苯那敏的复方感冒口服溶液及其制备方法，该复方感冒口服溶液以盐酸甲基麻黄碱、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、愈创木酚磺酸钾、咖啡因为主要功效药，以具备光学遮盖效果的焦糖保护超低浓度盐酸甲基麻黄碱和马来酸氯苯那敏，再以蔗糖协同焦糖稳定，即使在121℃高温灭菌或室温长期保存也能保证超低浓度盐酸甲基麻黄碱和马来酸氯苯那敏质量稳定，从而确保了复方感冒口服溶液组合物质量稳定和有效，避免了较高浓度主药的副作用和不良反应。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种复方感冒口服溶液，每10L所述口服溶液中包括：
进一步的，每10L所述口服溶液中包括：
进一步的，还包括其他药物0.1～9g，所述其他药物为氢溴酸右美沙芬、维生素B2或人工牛黄中的至少一种。
进一步的，每10L所述口服溶液中包括：
进一步的，所述口服溶液中，盐酸甲基麻黄碱的浓度为0.5～0.9mg/mL。
进一步的，所述口服溶液中，马来酸氯苯那敏的浓度为0.09～0.1mg/mL。
一种复方感冒口服溶液的制备方法，包括以下步骤：
S1、将容量相当于蔗糖总量40％的纯化水加热到沸腾，同时加入蔗糖搅拌使溶解；
S2、将盐酸甲基麻黄碱、马来酸氯苯那敏加入焦糖中，搅匀，备用；
S3、将含盐酸甲基麻黄碱、马来酸氯苯那敏的焦糖液加入步骤S1中的蔗糖溶液中，搅匀，再加纯化水至全量的50～70％，在搅拌中依次加入对乙酰氨基酚、愈创木酚磺酸钾、咖啡因和羟苯丙酯，混匀溶解，得到原料液；
S4、将原料液加入纯化水至全量10L，搅匀，PH值维持在5.2～5.8，加热至沸，维持温度在80～100℃，得到中间体药液；
S5、将中间体药液过滤，灌装，轧盖，灭菌以及包装。
进一步的，制好的中间体药液必须在20小时内灌装完毕。
进一步的，步骤S5过程中，将中间体药液过0.45μm微孔滤膜，于C级净化条件下灌于棕色玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌15分钟，获得复方感冒口服溶液。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
盐酸甲基麻黄碱和马来酸氯苯那敏本身对光有一定敏感度，特别在超低浓度条件下光学不稳定性趋势会增强，生产中除了避免强光操作、使用深色瓶和包装纸盒遮光外，我们选焦糖作为遮光剂，再用蔗糖保护焦糖长期稳定，可以确保低浓度盐酸甲基麻黄碱和马来酸氯苯那敏在产品有效期内稳定。
本发明提出的复方感冒口服溶液，该配方添加有光敏感稳定性即有色质稳定和遮光效果的焦糖以及使焦糖稳定的蔗糖，使得主药成分盐酸甲基麻黄碱在低浓度0.9mg/mL或以下、马来酸氯苯那敏在低浓度0.1mg/mL或以下也能稳定和安全有效，从而有效避免了主药成分的超量使用；本发明提出的复方感冒口服溶液制备获得的感冒口服溶液安全稳定。
具体实施方式
为对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，发明人结合实施例进行说明，但以下实施例所描述的仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种复方感冒口服溶液配方及其制备方法按下列步骤实施：
一、原料、辅料准备：
生产前将纯化水、盐酸甲基麻黄碱、马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚、愈创木酚磺酸钾、焦糖、蔗糖、羟苯丙酯、咖啡因或其他辅料，检验合格后备用。
二、配方与配料：
(一)配方：
此外，上述配方还可以包括其他药物0.1～9g，其他药物为氢溴酸右美沙芬、维生素B2或人工牛黄中的至少一种。
(二)配料
S1、根据配方和生产设备计算好各组分的投料量，将容量当于蔗糖总量40％的纯化水加热到沸腾，同时加入蔗糖搅拌使溶解；
S2、将盐酸甲基麻黄碱、马来酸氯苯那敏加入焦糖中，搅匀，备用；
S3、将含盐酸甲基麻黄碱、马来酸氯苯那敏的焦糖液加入步骤S1中的蔗糖溶液中，搅匀，再加纯化水至7L，在搅拌中依次加入对乙酰氨基酚、愈创木酚磺酸钾、咖啡因和其他辅料，加入羟苯丙酯(加入前用纯化水或少量酒精搅拌使溶解后再倒入)，混匀溶解，得到原料液；
S4、将原料液加入纯化水至全量10L，搅匀，PH值维持在5.2～5.8，加热至沸，维持温度在80～100℃，得到中间体药液。
S5、将中间体药液过0.45μm微孔滤膜，检测中间体PH值和含量指标，合格后开始灌装，于C级净化条件下灌于棕色玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌15分钟。包装，检验合格后出厂。成品遮光,置阴凉(不超过25℃)干燥处，密封保存，有效期2年。
上述操作全程保持常见弱光条件，制好的中间体药液必须在20小时内灌装完毕。
采用上述配方和工艺制备出来的复方感冒口服溶液，用于缓解发热、头痛、关节痛、肌肉酸痛、咳嗽、咯痰、鼻塞、打喷嚏、流鼻水等感冒诸症状，产品在有效期2年内质量稳定。
实施例1
一种复方感冒口服溶液，其配方为：
制备方法为：
S1、将容量相当于蔗糖总量40％的纯化水加热到沸腾，同时加入蔗糖搅拌使溶解；
S2、将盐酸甲基麻黄碱、马来酸氯苯那敏加入焦糖中，搅匀，备用；
S3、将含盐酸甲基麻黄碱、马来酸氯苯那敏的焦糖液加入步骤S1中的蔗糖溶液中，搅匀，再加纯化水至7L，在搅拌中依次加入对乙酰氨基酚、愈创木酚磺酸钾、咖啡因、氢溴酸右美沙芬、维生素B2，加入羟苯丙酯(加入前用纯化水或少量酒精搅拌使溶解后再倒入)，混匀溶解，得到原料液；
S4、将原料液加入纯化水至全量10L，搅匀，PH值维持在5.2～5.8，加热至沸，维持温度在80～100℃，得到中间体药液。
S5、将中间体药液过0.45μm微孔滤膜，检测中间体PH值和含量指标，合格后开始灌装，于C级净化条件下灌于棕色玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌15分钟。获得复方感冒口服溶液1号，其中盐酸甲基麻黄碱浓度为0.9mg/mL，马来酸氯苯那敏浓度0.09mg/mL。
上述操作全程保持常见弱光条件，制好的中间体药液必须在20小时内灌装完毕。
实施例2
一种复方感冒口服溶液，其配方为：
制备方法为：
S1、将容量相当于蔗糖总量40％的纯化水加热到沸腾，同时加入蔗糖搅拌使溶解；
S2、将盐酸甲基麻黄碱、马来酸氯苯那敏加入焦糖中，搅匀，备用；
S3、将含盐酸甲基麻黄碱、马来酸氯苯那敏的焦糖液加入步骤S1中的蔗糖溶液中，搅匀，再加纯化水至7L，在搅拌中依次加入对乙酰氨基酚、愈创木酚磺酸钾、咖啡因，加入羟苯丙酯(加入前用纯化水或少量酒精搅拌使溶解后再倒入)，混匀溶解，得到原料液；
S4、将原料液加入纯化水至全量10L，搅匀，PH值维持在5.2～5.8，加热至沸，维持温度在80～100℃，得到混合热液。
S5、将混合热液过0.45μm微孔滤膜，检测中间体PH值和含量指标，合格后开始灌装，于C级净化条件下灌于棕色玻璃瓶中，轧盖，121℃灭菌15分钟。获得复方感冒口服溶液2号，其中盐酸甲基麻黄碱浓度为0.5mg/mL，马来酸氯苯那敏浓度为0.1mg/mL。
上述操作全程保持常见弱光条件，制好的中间体药液必须在20小时内灌装完毕。
参照中国国家药品标准药物稳定性试验指导原则，对按实施例1方案制备的复方感冒口服溶液1号和按实施例2方案制备的复方感冒口服溶液2号中间体分别进行盐酸甲基麻黄碱、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、愈创木酚磺酸钾、咖啡因五种主药含量和复方感冒口服溶液PH值测定，按实施例1方案制备的复方感冒口服溶液1号成品、实施例2方案制备的复方感冒口服溶液2号成品进行了6个月加速试验和长期试验，以盐酸甲基麻黄碱、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、愈创木酚磺酸钾、咖啡因五种主药含量和复方感冒口服溶液PH值作为稳定性考察指标，经过121℃高温灭菌后成品和中间体含量指标和PH值等关键指标无明显变化，6个月加速试验已经完成，长期留样试验已进行到6个月仍在继续进行中，检测结果表明6个月加速试验和长期留样试验与0个月成品检测的含量指标和PH值等关键指标均无明显变化，表明本发明的一种保护含超低浓度有效成分的复方感冒口服溶液组合物质量稳定，根据稳定性试验结果分析，以焦糖保护复方感冒口服溶液组合物中的超低浓度盐酸甲基麻黄碱和马来酸氯苯那敏稳定性良好，本发明的复方感冒口服溶液有效期为2年。
本发明提出的复方感冒口服溶液，该配方添加有光敏感稳定性即有色质稳定和遮光效果的焦糖以及使焦糖稳定的蔗糖，使得主药成分盐酸甲基麻黄碱在低浓度0.5～0.9mg/mL、马来酸氯苯那敏在低浓度0.09～0.1mg/mL时，也能稳定和安全有效，从而有效避免了主药成分的超量使用；本发明提出的复方感冒口服溶液制备获得的感冒口服溶液安全稳定。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。