本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及臭氧化油与治疗高血压药的联合用药。
背景技术：
：VelioBocci在《臭氧治疗学》一书中概述了使用低剂量的臭氧气体能够发挥许多有益功能，且无副作用，即臭氧疗法（见VelioBocci撰写的《Oxygen-OzoneTherapy》，北京大学医学出版社，2004）。臭氧疗法可以通过多种给药途径来实现，并针对不同疾病产生不同的功效。臭氧化油外用作为抗菌剂、除臭剂用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗药物。因此，现已知臭氧具有氧化和抗菌作用。将臭氧化油直接灌胃用于幽门螺旋杆菌引起的胃炎的治疗。肌肉或皮下注射臭氧气体来治疗慢性病毒肝炎和血管性疾病。阴道直接通入臭氧气体能够治愈炎症和细菌感染。将臭氧气体直接与一定体积的血液在体外混合，再回输给患者被称为自体血疗法，能够调理人体内环境，降低机体的敏感性和增强机体免疫力。直肠直接吹臭氧气体能够改善帕金森病的症状（见LambertoRe，MohamedN.Mawsouf，SilviaMenendez，OlgaS.Leon，GregorioM.Sanchez，andFrankHernandez撰写的《OzoneTherapy:ClinicalandBasicEvidenceofItsTherapeuticPotential》，ArchivesofMedicalResearch，2008，39:17-26）。腹腔给臭氧气体能够保护心脏免受急性心肌梗塞的损伤（ClaraDiFilippo，MargheritaLuongo，RaffaeleMarfella，FrancaFerraraccio，BiagioLettieri，AnnalisaCapuano，FrancescoRossi，MicheleD'Amico撰写的《Oxygen/ozoneprotectstheheartfromacutemyocardialinfarctionthroughlocalincreaseofeNOSactivityandendothelialprogenitorcellsrecruitment》，Naunyn-SchmiedArchPharmacol，2010，382:287–291）。从结构上看，尽管臭氧化油和臭氧气体（:O-O-O）并不是同一物质，但臭氧化油是通过对油的加成臭氧得到，故在其分子中具有臭氧化物结构，与臭氧气体的功能相似。以上各种给药途径均表明臭氧能够以气体的方式直接被机体吸收并发挥功能。臭氧气体的功能可能通过以下三个途径来实现：（1）、臭氧在体内通过生物化学反应，生成类似活性氧的物质（羟基自由基OH-、超氧阴离子O2-等），广泛影响着机体氧化还原系统；（2）、臭氧能够引起内皮祖细胞聚集和促进一氧化氮（NO）的生成，起到舒张血管的作用；（3）、臭氧能够诱导骨髓干细胞到血管损伤部位，促进损伤血管修复重建，但具体机制尚不明确。上述给药途径存在诸多缺陷：沿途与太多物质接触，难以保证气体进入机体的有效浓度。若给予过量极易诱发机体产生不适反应，且操作过程繁琐，再加上疗程较长，患者难以接受。尤其是自体血疗法，每周2～3次，连续10周为一疗程。本发明以油与臭氧加成的方式，得到臭氧化油，再将此油以肠溶胶囊包裹，能够克服直接使用臭氧气体的诸多缺点。既保证臭氧化油不与外界任何物质接触，在常态下亦可长期稳定保存；还能定量控制臭氧化油进入机体，从而避免通过其它给药方式给药，人为造成药量不当。臭氧化油肠溶胶囊的给药途径为直接口服，对机体伤害最小，操作简单易行，方便携带，为其推广奠定了良好的基础。在臭氧化油产品中，臭氧化橄榄油、葵花油、大豆油作为抗菌剂、除臭剂用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗的外用药品已经上市。但将臭氧化油制成肠溶胶囊的形式通过直接口服的方式进入机体而产生功效，目前尚无报道。在本发明中，通过直接口服臭氧化油肠溶胶囊，腹腔注射、灌肠、灌胃、静脉注射、皮下注射、肌肉注射和栓剂的方式，能够产生药物作用。臭氧由于它广泛地存在于常见的大气中，具有多种生物活性，如：心血管保护作用、抗氧化作用、抗紫外及抗辐射作用、抗诱变及抗癌作用、抗菌作用、抗病毒作用、降脂降糖作用、免疫调节作用等。在医药化工和食品等领域都具有广泛的应用。很多研究表明高血压是由不同的病理生理机制共同作用的结果，一种降压药物不可能同时作用于这些发病机制，而加大剂量只能引起不必要的副作用，同时刺激机体的代偿机制，部分抵消了因加大剂量所获得的降压效果。对高血压患者降压治疗的目的就是要尽量将患者的血压降至正常范围或可接受水平，减少高血压所引起的靶器官损害的危险性，同时最大限度地避免降压药物所带来的副作用，而且还有研究发现，绝大多数降压药物的降压作用并不是随剂量的增加而增强的，但其副作用却是随剂量增加而加大的。而且单一药物治疗高血压短期内较难达标，因此大多数患者需采用两种或两种以上药物联合是治疗高血压的有效方法。目前治疗高血压的药物有多种，比如利尿剂、钙拮抗剂(CCBs)、转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)等。氢氯噻嗪为利尿药、抗高血压药。吲哒帕胺为非氢氯噻嗪类利尿降压药物，是磺胺类衍生物，既是利尿剂又具有一定的钙拮抗作用，有降压作用。左旋氨氯地平是一种抗高血压的长效、碱性二氢吡啶类钙离子拮抗剂。替米沙坦是新型非肽类血管紧张素II的ATl受体拮抗剂，可以竞争性阻断血管紧张素II与ATl结合，使血管平滑肌松弛，血管扩张，并能增加肾脏对钠和水的排泄，使血容量减少，促使血压下降。苯那普利为活性较强的血管紧张素转换酶抑制剂，能降低外周血管阻力，但不会引起代偿性体液潴留；能减轻后负荷，但不产生反调节；可改善高血压糖尿病人的糖耐量，用于治疗高血压。技术实现要素：:本发明的目的在于提供一种联合用药方式，先服用利尿剂、钙拮抗剂(CCBs)、转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)等进行降压，同时空腹服用臭氧化油胶囊，然后逐步减少利尿剂、钙拮抗剂(CCBs)、转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂等药的用量，最后单独使用臭氧化油胶囊有效治疗高血压，最大限度地避免降压药物所带来的副作用。在本发明中，之所以选择权利要求1、2所述的各种油中的一种、两种和两种以上，是因为这些油不饱和脂肪酸含量较高，其中核桃油的不饱和脂肪酸高达92%以上，在不饱和脂肪酸结构中至少有一个烯烃类双键。若将权利要求1、2中的一种、两种和两种以上含不饱和脂肪酸高的油与权利要求3～7中的一种、两种和两种以上的表面活性剂混合，亦能与臭氧发生加成反应。可见只要加成物的结构中存在烯烃不饱和键即可与臭氧发生加成反应，不饱和键数目越多，反应越容易发生，且与臭氧加成的量越多，加成物能够携带臭氧分子的数目也越多。为达到上述目的，本发明采用的技术方案将结合下面的制作流程和实施方式进行简单的说明。1、制备臭氧气体。2、制备臭氧化油。3、制备臭氧化油肠溶胶囊。4、制备含表面活性剂的臭氧化油。5、制备含表面活性剂的臭氧化油肠溶胶囊。6、臭氧化橄榄油胶囊与治疗高血压的联合用药试验。具体实施方式实施例1臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例2臭氧化橄榄油、大豆油和花生油混合油的肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油1kg，大豆油1kg和花生油1kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化混合油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备臭氧化混合油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化混合油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化混合油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例3含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20mL，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例4含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20mL和纯乙醇20mL，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。具体实施方式:以下通过实施例进一步阐述本发明的联合用药，这些实施例仅用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。实施例5臭氧化橄榄油胶囊与治疗高血压的联合用药试验:下面将通过人体药效学实验说明本发明联合用药对高血压的治疗作用。1、一般资料临床300例高血压病人中，年龄35--75岁。2、诊断标准根据《中国高血压防治指南》，高血压定义为:未服抗高血压药情况下，收缩压>140mmHg和/或舒张压>90mmHg。3、治疗方法将500例高血压病人，采用随机法平均分成10组，每组50例，分别采用氢氯噻嗪组25mg、氢氯噻嗪组25mg+0.25ml臭氧化橄榄油胶囊、吲哒帕胺2.5mg、吲哒帕胺2.5mg+0.25ml臭氧化橄榄油胶囊、氨氯地平5mg、氨氯地平5mg+0.25ml臭氧化橄榄油胶囊、替米沙坦40mg、替米沙坦40mg+0.25ml臭氧化橄榄油胶囊、苯那普利10mg、苯那普利10mg+0.25ml臭氧化橄榄油胶囊，每日空腹口服一次。每天服药2h后测定血压，当联合用药组有患者血压降低到正常以下的现象时，降压药片减少一半用量，臭氧化橄榄油胶囊继续每天1粒或2天1粒；到第3个月时，停用降压药片，臭氧化橄榄油胶囊2天1粒。到服药第3个月的最后15天，开始1个星期服用2粒臭氧化橄榄油胶囊。以后持续按此剂量服用。如果没有血压降低的现象继续服用臭氧化橄榄油胶囊。4、疗效评定标准:按照《中国高血压防治指南》拟定。抗高血压治疗的目标是将血压恢复至“正常”或“理想”水平。40-60岁病人降压至理想或正常血压(≤130/85mmHg),60-70岁病人至少降压至正常高值(≤140/90mmHg)。5、治疗结果给药开始每天进行血压测定。结果表明用药7天后，本发明臭氧化橄榄油胶囊与降压药片的联合治疗共250例高血压病人中，共计248例病人血压达标，即恢复至“正常”或“理想”水平，平均血压达标率99.2%，说明本发明臭氧化橄榄油胶囊与降压药片的联合应用具有良好的治疗高血压效果。表1臭氧化橄榄油胶囊与降压药片的联合应用治疗高血压的效果组别病例数血压达标病例总数血压未达标病例总数平均血压达标率氢氯噻嗪组50381276%氢氯噻嗪+臭氧化油组5049198%吲哒帕胺组50401080%吲哒帕胺+臭氧化油组5049198%氨氯地平组5041982%氨氯地平+臭氧化油组50500100%替米沙坦组50391178%替米沙坦+臭氧化油组50500100%苯那普利组5042884%苯那普利+臭氧化油组50500100%结果表明，联合用药表现出了一定的协同作用，优于药片单独给药的疗效，并且联合用药没有引发钠水储留的水肿副作用。当前第1页1 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