本发明涉及一种具有止咳化痰功效药物的制备方法。
背景技术：
呼吸系统疾病主要症状为咳、痰、喘、炎，为当今世界高发病之一，约占内科疾病的1/4，其死亡率在城市占第3位，在农村居首位。随着人口老龄化的发展及大气污染的口趋严重，呼吸系统疾病发生呈上升趋势。
咳嗽是内科病症中最为常见的疾病，发病率高，而外感咳嗽是由于外感六淫，致肺气不清，失于宣肃所致，以咳嗽、咯痰为主要表现的疾病。
至今为止，还未发现任何有关本发明药物组合物的报道。本发明人经过反复研究，并通过动物和临床试验的反复验证，终于找到了有更好止咳化痰疗效的口服药物及其制备方法，从而完成了本发明。
技术实现要素：
本发明目的就是提供一种有更好止咳化痰疗效口服药物的制备方法。
本发明是一种药物组合物，是由活性组分制成或者是由活性组分和药学上可接受的辅料制成，其中所述的活性组分是由下列原料药制成：蚤缀、绵参、蔷薇花、螃蟹甲、藏紫菀、花苜蓿、甘草、木香、沙棘膏、诃子。
它选择了蚤缀、绵参、蔷薇花、螃蟹甲、藏紫菀、花苜蓿、甘草、木香、沙棘膏、诃子进行组合作为原料，其中（1）蚤缀为石竹科植物甘肃蚤缀Arenaria Kansuensis
Maxim.及卵瓣蚤缀Arenaria ka-nsuensis Maxim.var.OvatipetataTsui.的全草。具有退热，止咳的功效。用于肺炎及各种肺病。（2）绵参为唇形科植物绵参Eriophyton Wallichii Behth的干燥全草。具有清热解毒，止咳的功效。用于流行性感冒，瘟病，肝炎，肺炎，肺脓肿，肺结核，肺热咳嗽，传染性热症。（3）蔷薇花为蔷薇科植物峨嵋蔷薇Rosa omeiensis Rolfe、绢毛蔷薇Rosa sericea Lindl.的干燥花瓣。具有降气清胆，活血调经的功效。用于“龙”病，“赤巴”病，肺热咳嗽，吐血，月经不调，脉管瘀痛，赤白带下，乳痈等。（4）螃蟹甲为唇形科植物螃蟹甲Phlomis younghusbandii Mukerjee的干燥块根。具有散寒润喉，托疮生肌的功效。用于培根寒症，咽喉疫疠，肺病、感冒咳嗽，支气管炎，久疮不愈。（5）藏紫菀为菊科植物绿毛紫菀Aster souliei Franch的干燥花序。具有清热解毒，镇咳祛痰的功效。用于瘟疫病，中毒症，支气管炎，咳嗽气喘，咳吐脓血。（6）花苜蓿为豆科植物花苜蓿Trigonella
Ruthenica L.的干燥全草。具有清热解毒，益肾愈疮的功效。用于疮疹，肺热咳嗽。（7）甘草为豆科植物甘草 Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草 Glycyrrhizainflata Bat. 或光果甘草 Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根茎。性味甘，平；归心、肺、脾、胃经。具有补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药之功效。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。具有抗心律失常、抗溃疡、抑制胃酸分泌、缓解胃肠平滑肌痉挛及镇痛、促进胰液分泌、镇咳、祛痰、平喘、抗菌、抗病毒、抗炎、抗过敏等药理作用，能保护发炎的咽喉和气管粘膜，对某些毒物有类似葡萄糖醛酸的解毒作用，有类似肾上腺皮质激素样作用，还有抗利尿、降脂、保肝等作用。（8）木香为菊科植物木香Aucklandia lappa Decne.的干燥根。具有行气止痛，健脾消食的功效。用于胸脘胀痛，泻痢后重，食积不消，不思饮食。（9）沙棘膏为胡颓子科植物沙棘Hippophae rhamnoides L.成熟果实的水煎膏。性味酸，平。具有清热止咳，活血化瘀，愈溃疡的功效。用于气管炎，消化不良，胃溃疡及闭经等症。具有抗心肌缺血、缺氧、改善心肌细胞功能、抗心律失常、抗肿瘤、保肝降酶、增强免疫功能、抗氧化及延缓衰老等药理作用。（10）诃子为使君子科植物诃子Terminalia chebula Retz.或绒毛诃子Terminalia chebulaRetz.
var.tomentella Kurt.的干燥成熟果实。具有涩肠敛肺，降火利咽的功效。用于久泻久痢，便血脱肛，肺虚喘咳，久嗽不止，咽痛音哑。将这些药物组合使用使得各药物功效产生协同作用，从而具有很好的止咳化痰的功效。
本发明药物组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各原料药用量为在下述具体重量范围内都具有较好疗效：蚤缀35～105g、绵参30～90g、蔷薇花20～60g、螃蟹甲40～120g、藏紫菀35～105g、花苜蓿20～60g、甘草10～30g、木香10～30g、沙棘膏10～30g、诃子25～75g。
优选为：蚤缀56～84g、绵参48～72g、蔷薇花32～48g、螃蟹甲64～96g、藏紫菀56～84g、花苜蓿32～48g、甘草16～24g、木香16～24g、沙棘膏16～24g、诃子40～60g。
进一步优选为：蚤缀70g、绵参60g、蔷薇花40g、螃蟹甲80g、藏紫菀70g、花苜蓿40g、甘草20g、木香20g、沙棘膏20g、诃子50g。
本发明药物活性组分的制备可以是将上述用量的原料药直接干燥粉碎制成；也可以将上述用量的原料药采用中药制剂的常规方法如水提醇沉法或醇提水沉法（参见曹春林主编的《中药制剂学》第73～74页，上海科技出版社1986年11月出版）制得。
本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法（参见曹春林主编的《中药制剂学》，上海科技出版社1986年11月出版）制备成任何一种常用口服剂型，如汤散剂、茶剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂等。
本发明药物具有止咳化痰、清咽利喉的功效。用于咳嗽、干呕、痰稠痰多等。
【具体实施方式】
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法。
【实施例1】本发明药物的汤散剂制备：
称取蚤缀70g、绵参60g、蔷薇花40g、螃蟹甲80g、藏紫菀70g、花苜蓿40g、甘草20g、木香20g、沙棘膏20g、诃子50g，混合后共同粉碎成粗粉，混匀，分装，即得汤散剂。
用法用量为：置150ml水中煎煮，水煎至1/3时，取药液饮用；一次3g，一日2～3次。
【实施例2】本发明药物的茶剂制备：
称取蚤缀63g、绵参54g、蔷薇花36g、螃蟹甲72g、藏紫菀63g、花苜蓿36g、甘草18g、木香18g、沙棘膏18g、诃子45g，混合后共同粉碎成粗粉，混匀，分装，即得茶剂。
用法用量为：开水冲泡饮用；一次3g，一日2～3次。
【实施例3】本发明药物的散剂制备：
称取蚤缀56g、绵参48g、蔷薇花32g、螃蟹甲64g、藏紫菀56g、花苜蓿32g、甘草16g、木香16g、沙棘膏16g、诃子40g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，分装，即得散剂。
用法用量为：口服；一次1.2～2g，一日2～3次。
【实施例4】本发明药物的丸剂制备：
称取蚤缀84g、绵参72g、蔷薇花48g、螃蟹甲96g、藏紫菀84g、花苜蓿48g、甘草24g、木香24g、沙棘膏24g、诃子60g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，用水泛丸，在60℃以下干燥，打光，包装，即得丸剂。
用法用量为：口服；一次1.2～2g，一日2～3次。
【实施例5】本发明药物的颗粒剂制备：
称取蚤缀35g、绵参30g、蔷薇花20g、螃蟹甲40g、藏紫菀35g、花苜蓿20g、甘草10g、木香10g、沙棘膏10g、诃子25g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，加入辅料制成颗粒，在60℃以下干燥，整粒，分装，即得颗粒剂。
用法用量为：口服；一次1.2～2g，一日2～3次。
【实施例6】本发明药物的胶囊剂制备：
称取蚤缀105g、绵参90g、蔷薇花60g、螃蟹甲120g、藏紫菀105g、花苜蓿60g、甘草30g、木香30g、沙棘膏30g、诃子75g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，装入明胶胶囊，即得胶囊剂。
用法用量为：口服；一次1.2～2g，一日2～3次。
【实施例7】本发明药物的片剂制备：
称取蚤缀47g、绵参42g、蔷薇花28g、螃蟹甲56g、藏紫菀49g、花苜蓿28g、甘草14g、木香14g、沙棘膏14g、诃子35g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，加入辅料制成颗粒，在60℃以下干燥，整粒，压片，即得片剂。
用法用量为：口服；一次1.2～2g，一日2～3次。
以下通过试验例来进一步阐述本发明药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物实施例4的药效学试验和临床疗效观察试验。
【试验例1】本发明药物实施例4的镇咳、祛痰、平喘、抗炎作用等试验：
实验方法：1、本发明药物实施例4的镇咳试验：取小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只。即空白对照组，给等容积蒸馏水；阳性对照组，给半夏止咳糖浆15ml/kg．d-l；本发明药物实施例4高、中、低剂量组，分别给本发明药物实施例4药物 10g、5g、2.5g生药/kg．d-l。各组均灌胃给药，1次/d，连续7天。末次给药60min后，小鼠接受25%浓氨水
喷雾10s，观察咳嗽反应出现的时间和次数，记录小鼠的咳嗽潜伏期和2min内咳嗽次数。结果见表1。
表1 本发明药物实施例4对小鼠的止咳作用(x±s，n＝10)
组别 动物数 剂量(g/kg) 咳嗽潜伏期(s) 咳嗽次数（次）
空白对照组 10 − 27.5±16.27 51.1±3.65
阳性对照组 10 15ml/Kg 46.6±6.77** 28.3±6.20**
低剂量组 10 2.5 42.3±19.72* 34.6±7.25**
中剂量组 10 5 47.6±5.34** 30.5±6.68**
高剂量组 10 10 51.9±3.19** 27.6±4.40**
说明：同空白对照组比较: *P<0.05；**P<0.0l。
从表1看出：本发明药物实施例4可有效抑制浓氨水诱导的小鼠咳嗽，使小鼠的咳嗽次数明显减少的同时亦使小鼠咳嗽的潜伏期明显延长，与空白对照组比较，小、中、大剂量组有显著性差异（P<0.01），说明本发明药物实施例4对浓氨水诱发的小鼠咳嗽有止咳作用。
2、本发明药物实施例4的祛痰试验：取SD大鼠50只，雌雄各半，随机分成5组，每组10只，即空白对照组，给等容积蒸馏水；阳性对照组，给氯化铵lg/kg．d-l；本发明药物实施例4高、中、低剂量组，分别给本发明药物实施例4药物6g、3g、1.5g生药/kg．d-l。实验前禁食不禁水8～12h后，10%水合氯醛0.35g/kg，腹腔注射麻醉后，大鼠仰卧位固定于手术板上，颈部用75%酒精棉球消毒，正中切开约1cm长的切口，找到气管，于气管甲状腺软骨下缘用尖锐针头扎一小孔，随后将0.5mm的毛细管插入气管，至刚好接触气管为止。以毛细管吸取痰液长度作为评价药物的祛痰效果，当毛细管内放痰液充满时，立即另换一根。记录给药前2h的正常分泌量后，经十二指肠给药后继续再观察2h痰液分泌量。比较给药前后平均每小时分泌的痰液分泌量，并作统计学析。结果见表2。
表2 本发明药物实施例4对大鼠的祛痰作用(x±s，n＝10)
组别 动物数 剂量(g/kg) 给药前（cm/h） 给药后（cm/h） 差值（cm/h）
空白对照组 10 等容积 3.75±0.54 4.65±1.32 0.54±0.88
阳性对照组 10 1.0 3.63±0.48 9.98±2.54 5.36±2.33**
低剂量组 10 1.5 3.62±0.76 5.76±1.37 2.54±1.44*
中剂量组 10 3 3.56±0.83 8.06±1.82 2.96±1.66**
高剂量组 10 6 3.47±0.69 9.74±2.33 4.69±2.47**
说明：同空白对照组比较: *P<0.05；**P<0.0l。
从表2看出：本发明药物实施例4可有效增加大鼠气管痰液分泌量，与空白对照组比较，高、中剂量能明显的增加大鼠的排痰量（P<0.01）。
3、本发明药物实施例4的平喘试验：将豚鼠放置在4000mL透明玻璃钟罩内，0.2%的磷酸组胺溶液超声雾化给予15s，观察记录豚鼠的引喘潜伏期（从喷雾开始到哮喘发作，出现呼吸困难，直至抽搐跌倒的时间），若超过150s无反应者，不予选用。取筛选合格的豚鼠50只，雌雄各半，随机分成5组，每组10只。即空白对照组，给等容积蒸馏水；阳性对照组，给半夏止咳糖浆5.5ml/kg．d-l；本发明药物实施例4高、中、低剂量组，分别给本发明药物实施例4药物6g、3g、1.5g生药/kg．d-l。各组均灌胃给药，1次/d，连续7d。末次给药1h后，将豚鼠放人4000mL透明玻璃钟罩内，按预选条件和方法测定豚鼠的引喘潜伏期。若超过6min仍不发生哮喘反应者，其潜伏期按360s计算。结果见表3。
表3 本发明药物实施例4对豚鼠的平喘作用(x±s，n＝10)
组别 动物数 剂量(g/kg) 哮喘潜伏(s)
空白对照组 10 − 66.6±32.07
阳性对照组 10 5.5ml/Kg 114.2±56.86
低剂量组 10 1.5 132.7±79.44
中剂量组 10 3 157.8±65.33*
高剂量组 10 6 189.4±41.46*
说明：同模型对照组比较：*P<0.05。
从表3看出：本发明药物实施例4可抑制磷酸组胺所致的豚鼠哮喘。与空白对照组比较，高、中剂量组豚鼠的引喘潜伏期延长，具有显著性差异（P<0.05）。
4、本发明药物实施例4的抗炎试验：取小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只。即阴性对照组，给等容积蒸馏水；阳性对照组，给醋酸泼尼松片12mg/kg．d-l；本发明药物实施例4高、中、低剂量组，分别给本发明药物实施例4药物10g、5g、2.5g生药／kg．d-l。各组皆灌胃给药，1次/d，连续7d。末次给药60min后，每鼠右耳涂二甲苯20µl致炎，致炎30min后处死小鼠，用直径6mm的打孔器取下双侧耳片（取对称位置），分别称其质量，以两耳片质量之差作为肿胀度，计算抑制率。结果见表4。
表4 本发明药物实施例4对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(x±s，n＝10)
组别 动物数 剂量(g/kg) 肿胀度(mg)
空白对照组 10 − 14.58±2.68
阳性对照组 10 12mg/Kg 5.83±2.44**
低剂量组 10 2.5 10.13±4.67
中剂量组 10 5 12.63±3.76
高剂量组 10 10 8.78±3.35*
说明：同模型对照组比较：*P<0.05；**P<0.0l。
从表4看出：本发明药物实施例4可抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀，与空白对照组比较，低剂量有显著性差异（P<0.05），说明本发明药物实施例4对小鼠的急性炎症有一定的抑制作用。
【试验例2】本发明药物实施例4治疗外感咳嗽的临床疗效观察：
一般资料：共200例观察病人，男106例，女94例，年龄最大82岁，最小7岁，平均年龄48岁，起病在4天内居多，平均2天，发病季节以冬春为多。按数字法随机分为两组，治疗组100例，男52例，女48例，平均年龄48.4岁；对照组100例，男54例，女46例，平均年龄49.3岁。两组病例的年龄、性别及一般资料差异无统计学意义。
诊断标准：参照1999年8月版《中医内科学》教材制定的咳嗽临床判断标准。①以咳嗽、咯痰为主要症状。起病急，可伴有恶寒发热症状。②双肺呼吸音粗糙，或可闻干湿罗音，③白细胞总数或中性粒细胞增高，肺部X线正常或纹理增粗。
治疗方法：1、对照组：常规西医治疗：必嗽平、沐舒坦、抗生素、对症支持治疗，3日为一疗程。
2、治疗组：在对照组治疗的基础上，采用本发明药物实施例4，一次1.2～2g，一日2～3次。
临床疗效评定标准：参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》咳嗽症候疗效标准制定。治愈：咳嗽及临床体征消失。好转：咳嗽减轻，咯痰量少。未愈：症状无明显改变。
治愈加好转合计为总有效率。
临床观察结果 见表5。
表5 两组临床疗效比较（例，%）
组别 例数 治愈 好转 未愈 总有效率
治疗组 100 59 38 3 97*
对照组 100 43 48 9 91
注：与对照组比较*P<0.05。
临床观察结果表明：本发明药物实施例4治疗外感咳嗽疗效确切，值得临床推广使用，具有一定的应用前景。