本发明属于药物制剂领域，涉及一种甘油果糖氯化钠注射液及制备方法。
背景技术：
甘油果糖氯化钠注射液于1993年在我国批准上市用于脑血管病、脑外伤、脑肿瘤、颅内炎症及其他原因引起的急慢性颅内压升高，脑水肿等症。在研究过程中，所制样品按照《中国药典》2010年版二部“甘油果糖氯化钠注射液”项下之规定，在284nm波长处测定吸光度，考察各因素对所制果糖注射液的主要质量指标5-羟甲基糠醛（5-HMF）以及颜色的影响。
5-羟甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高温下脱水生成，分子中含一个呋喃环，一个醛基，一个羟甲基，其化学性质比较活泼，易发生氧化、氢化和缩合等反应。5-羟甲基糠醛对人体横纹肌、内脏基因和神经均有损害，对眼睛、皮肤、上呼吸道及粘膜有刺激作用，并能与人体蛋白质结合产生蓄积中毒，长期以来人们将它视为一种毒性物质加以控制，在含果糖的制剂中作为一种重要的有关物质进行质量控制。
在现有已公开的技术文献中，对甘油果糖氯化钠注射液中5-羟甲基糠醛含量的控制是该领域技术研究重点。发明人按照现有文献所公开的处方和制备工艺进行试验发现，现有处方及工艺可保证5-羟甲基糠醛含量在标准要求的安全限度以内，但对其进行稳定性考察实验发现，随着时间的推移，甘油果糖中的5-羟甲基糠醛含量明显上升，并超过了安全限度，给患者用药带来巨大隐患。
技术实现要素：
本发明目的是提供一种甘油果糖氯化钠注射液及制备方法，该注射剂处方及制备方法可有效控制5-羟甲基糠醛的含量，稳定性良好，保证产品质量。
为了实现以上目的，本发明提供的技术方案为：
一种甘油果糖氯化钠注射液，由甘油、果糖、氯化钠、活性炭、依地酸钙钠、枸橼酸组成，其中，甘油含量占总量10%，果糖含量占5%，氯化钠含量占0.9%，活性炭含量占0.06%，依地酸钙钠含量占0.03%。
一种甘油果糖氯化钠注射液，由甘油、果糖、氯化钠、活性炭、依地酸钙钠、枸橼酸组成，其中每1L甘油果糖氯化钠注射液中，甘油含量为0.1kg，果糖含量占0.05 kg，氯化钠含量占0.009kg，活性炭含量占0.0006kg，依地酸钙钠含量占0.0003kg，枸橼酸适量。
一种甘油果糖氯化钠注射液制备方法，包括以下步骤：
（1）按处方称取原料和辅料，备用；
（2）将甘油、氯化钠置于烧杯中，加注射用水使氯化钠浓度为4%，用玻璃棒搅拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，煮沸14分钟，放冷至80℃，采用0.22μm微孔滤膜过滤后转移至另1烧杯中，补加注射用水至2L，使用玻璃棒搅拌均匀，开启氮气，调节氮气压力表为0.1bar，取样检测甘油和氯化钠含量；
（3）将依地酸钙钠投入到烧杯中，搅拌溶解，在40℃条件下加入果糖，使用玻璃棒搅拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，使用10%枸橼酸调节pH值，取样检测果糖含量；
（4）检测合格后采用0.22 μm微孔滤膜过滤后灌装至非PVC软袋或玻璃瓶中，灭菌，结束后取样检测5-羟甲基糠醛。
其中，所述的步骤（3）调节pH值至4.2-4.6，进一步至4.3；
所述的步骤（4）灭菌温度为121℃，灭菌时间为8分钟。
本发明实验人员研究发现，5-羟甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高温下脱水生成，pH值对果糖水解产生5-羟甲基糠醛的影响较大。pH范围为4.2-4.6对5-羟甲基糠醛值影响较小，将pH调低调高后，测得5-羟甲基糠醛值偏高。
本发明采用合适的pH值、稳定剂处方量、配制工艺，可有效保证产品质量，并控制5-羟甲基糠醛含量在最低限度。其中，所述5-羟甲基糠醛是由果糖在弱酸性和高温下脱水生成，pH值对果糖水解产生5-羟甲基糠醛的影响较大。pH范围为4.2-4.6对糠醛值影响较小，将pH调低调高后，测得糠醛值偏高。
本发明的有益效果为：果糖在弱酸性条件下水解成5-羟甲基糠醛，在整个制备工艺中，pH、灭菌温度及灭菌时间、处方、配制工艺都是影响产品质量及5-HMF含量高低的重要因素，本发明采用合适的pH值、稳定剂处方量、配制工艺，可保证产品质量，并控制5-羟甲基糠醛含量在最低限度。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
处方：取甘油0.1kg，果糖0.05 kg，氯化钠0.009kg，活性炭0.0006kg，依地酸钙钠0.0003kg，枸橼酸适量，加入注射用水至1L。
制备工艺：按处方称取原料和辅料，备用；将甘油、氯化钠置于烧杯中，加注射用水使氯化钠浓度为4%，用玻璃棒搅拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，煮沸14分钟，放冷至80℃，采用0.22μm微孔滤膜过滤后转移至另1烧杯中，补加注射用水至2L，使用玻璃棒搅拌均匀，开启氮气，调节氮气压力表为0.1bar，取样检测甘油和氯化钠含量；将依地酸钙钠投入到烧杯中，搅拌溶解，在40℃条件下加入果糖，使用玻璃棒搅拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，使用10%枸橼酸调节pH值至4.2，取样检测果糖含量；检测合格后采用0.22 μm微孔滤膜过滤后灌装至非PVC软袋或玻璃瓶中，灭菌温度为121℃，灭菌时间为8分钟，结束后取样检测5-羟甲基糠醛。
实施例2
处方：取甘油0.21kg，果糖0.1 kg，氯化钠0.018kg，活性炭0.0012kg，依地酸钙钠0.0006kg，枸橼酸适量，加入注射用水至2L。
制备工艺：按处方称取原料和辅料，备用；将甘油、氯化钠置于烧杯中，加注射用水使氯化钠浓度为4%，用玻璃棒搅拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，煮沸14分钟，放冷至80℃，采用0.22μm微孔滤膜过滤后转移至另1烧杯中，补加注射用水至2L，使用玻璃棒搅拌均匀，开启氮气，调节氮气压力表为0.1bar，取样检测甘油和氯化钠含量；将依地酸钙钠投入到烧杯中，搅拌溶解，在40℃条件下加入果糖，使用玻璃棒搅拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，使用10%枸橼酸调节pH值至4.4，取样检测果糖含量；检测合格后采用0.22μm微孔滤膜过滤后灌装至非PVC软袋或玻璃瓶中，灭菌温度为121℃，灭菌时间为8分钟，结束后取样检测5-羟甲基糠醛。
实施例3
处方：取甘油0.3kg，果糖0.15 kg，氯化钠0.027kg，活性炭0.0012kg，依地酸钙钠0.0006kg，枸橼酸适量，加入注射用水至3L。
制备工艺：按处方称取原料和辅料，备用；将甘油、氯化钠置于烧杯中，加注射用水使氯化钠浓度为4%，用玻璃棒搅拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，煮沸14分钟，放冷至80℃，采用0.22μm微孔滤膜过滤后转移至另1烧杯中，补加注射用水至2L，使用玻璃棒搅拌均匀，开启氮气，调节氮气压力表为0.1bar，取样检测甘油和氯化钠含量；将依地酸钙钠投入到烧杯中，搅拌溶解，在40℃条件下加入果糖，使用玻璃棒搅拌溶解，加入0.03%（W/V）的活性炭，使用10%枸橼酸调节pH值至4.6，取样检测果糖含量；检测合格后采用0.22 μm微孔滤膜过滤后灌装至非PVC软袋或玻璃瓶中，灭菌温度为121℃，灭菌时间为8分钟，结束后取样检测5-羟甲基糠醛。
实施例4：稳定性试验
取实施例3中所制得的甘油果糖氯化钠注射液，进行稳定性考察实验，结果如下表1：
表1：甘油果糖氯化钠注射液的加速、长期稳定性研究结果
根据《中国药典》2010年版二部“甘油果糖氯化钠注射液”项下之规定，5-羟甲基糠醛值可照紫外分光光度法，在284nm波长处测定吸光度，吸光度不得过0.80。
从上表1中稳定性研究结果可知：在加速试验条件（40±2℃，RH75%±5%）下进行考察，于0、1、2、3、6个月取样；在长期试验条件（25℃±2℃，RH60%±10%）下进行考察，于0、3、6、9、12个月取样，对5-羟甲基糠醛进行检测。试验结果表明，甘油果糖氯化钠注射液经加速试验6个月、长期12个月稳定性考察过程中，药物的糠醛值稳定性良好。说明采用合适的pH值、稳定剂处方量、配制工艺，可控制5-羟甲基糠醛的含量在标准范围内，能有效保证产品质量。