本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种复合碳酸钙/维生素D3片的制备方法。
背景技术：
：钙是人体中含量最高的无机元素，约占体重的2％(1200～1400g左右)，在甲状旁腺激素、降钙素及维生素D的调节下，机体存钙量相对恒定，99％的钙存在于骨骼、牙齿中，骨骼是构成人体的支架，是肌体内钙的基本储存库；另外1％的钙存在于软组织、细胞外液和血液中，统称为混溶钙池，与骨钙保持动态平衡，为维持所有细胞的正常状态所必需。钙在神经、肌肉应激、神经冲动传导、心脏节律维持、血液凝固、细胞黏着等生理过程中，发挥着极其重要的生理调节作用。因此人体需要有足够的钙，才能维持血钙的平衡和身体骨骼的生长，缺钙则会对人体健康产生多种危害。老年人因肠胃机能减退，活动量减少的日晒不足引起皮肤自身合成的维生素D不足等因素，使得钙摄入量不足。原发性骨质疏松发生于绝经期后的妇女，究其根源是女性激素的合成减少致使钙的吸收能力下降而患病。儿童、青少年处于生长发育的快速阶段。此阶段缺钙易导致佝偻病的发生、机体免疫调节功能下降，导致因缺钙而引起其它相关的疾病。孕妇怀孕的阶段，由于钙剂的摄入不足能引起妊娠高血压综合征，给孕妇的身心健康带来严重损害，给社会及家庭带来沉重负担。哺乳期妇女肩负着哺育儿女的重担，此期间机体需要的钙量仅靠膳食的补充是难以维持身体钙的需求。某些疾病如甲状旁腺机能减退、骨质疏松症、骨肿瘤、糖尿病等疾病，适量给予钙制剂作辅助治疗，对患者的身体康复也大有裨益。作为钙剂调节剂的维生素D3，可以提高钙的吸收率和利用度。人类缺钙相当一部分是由缺维生素D引起的。人体皮肤在阳光或紫外光照射下，经光化学反应合成部分维生素D。但由于人们普遍光照不足。从而导致不论是青少年、年轻女性，还是老年人体内维生素D都严重不足，满足不了人的正常生理机能。在目前我国居民的膳食条件下，单靠食物往往难以满足人体对钙和维生素D的需要，因此人们有必要服用一些钙制剂和维生素D制剂。申请人于申请日2012.10.26申请的中国发明专利201210417847.0(授权公告日2013.09.18)，授权公告号CN102908359B公开了一种儿童用复合碳酸钙/维生素D3片的制备方法的发明专利，该专利所获得的复合碳酸钙/维生素D3片适合于儿童、老年人使用，对于成人所需要的复合碳酸钙/维生素D3片而言，则所公开的配方含量以及生产的工艺方法获得的直接产品维生素D3含量均匀度和钙的溶出度均较差，所涉及的儿童用复合碳酸钙/维生素D3片适合儿童、老人以及吞咽困难的人，特别适用于儿童。该制备方法主要步骤是，将碳酸钙粉与维生素D3混匀，制粒、干燥、筛分、总混、包装，但碳酸钙D3颗粒中添加的甜橙粉末香精主要作用是作为矫味剂增加口感。药品的现行工艺中，湿法制粒时添加处方量50％甜橙粉末香精与其他原辅料一同制粒，剩下50％量在总混时加入，因为总混时加入的香精量较多，导致总混后颗粒中细粉较多，产品口感差，且由于总混后颗粒中细粉较多，从而导致压片时经常出现药片揭盖或者裂片现象，所以需要加大压片机压力，而压片机长期处于高压力状态，对压片机有一定的损伤，缩短压片机和冲头的使用寿命。技术实现要素：根据上述阐述，本发明的目的在于提供一种复合碳酸钙/维生素D3片的制备方法，提供维生素D3含量均匀度和钙的溶出度高且口感好的钙制剂，，以满足人们在补钙时同时补充维生素D3的需求。本发明提供的技术方案：一种复合碳酸钙/维生素D3片，是由下列重量份的原料制成：碳酸钙1000～1600份、维生素D30.0015～0.001份、甘露醇500～600份、聚维酮K3010～20份、阿司帕坦1～15份、甜橙粉末香精100～240份，硬脂酸镁10～20份，纯化水200～250份，乙醇适量。具体的，由下列重量份的原料制成：碳酸钙12.5kg、维生素D355mg、甘露醇4.312kg、聚维酮K300.1159kg、阿司帕坦18g、甜橙粉末香精1.08kg，硬脂酸镁90g，纯化水1.8152kg，乙醇0.1509kg。具体的，由下列重量份的原料制成：碳酸钙1450.0kg、维生素D30.00638kg、甘露醇500.19kg、聚维酮K3013.44kg、阿司帕坦2.088kg、甜橙粉末香精125.28kg，硬脂酸镁10.44kg，纯化水210.56kg，乙醇17.5kg。复合碳酸钙/维生素D3片的制备方法是：按照如下步骤，步骤一，称取处方量的碳酸钙、甘露醇、糖粉、部分聚乙烯吡咯烷酮、处方量的90％的香精，使之混合均匀；步骤二，将剩余部分的聚乙烯吡咯烷酮溶于适量的30％乙醇得到第一溶液；步骤三，称取处方量的聚维酮K30和适量纯化水配置6％的聚维酮K30水溶液；步骤四，取处方量的维生素D3加入适量的95％无水乙醇使溶解得到第二溶液，在步骤一的细粉中加入第二溶液，混匀，再加入聚维酮K30水溶液、第一溶液制成适当湿度的软材；步骤五，将软材压过14目的筛网，制成颗粒；步骤六，湿颗粒制成后，于70℃干燥，干燥后取出，进行整粒；步骤七，加入处方量的硬脂酸镁和处方量的10％的甜橙粉末香精进行总混，总混后压片；步骤八，筛分、成品检验，包装。根据前述的制备方法，其中：所述步骤一中部分聚乙烯吡咯烷酮约为聚乙烯咯烷酮总量的2/3。根据前述的制备方法，其中：所述步骤二中剩余部分的聚乙烯吡咯烷酮约为聚乙烯吡咯烷酮总量的1/3。本发明所得到的复合碳酸钙/维生素D3片具有便于制备，服用者易于接受，且便于携带，贮存，运输特点，制备工艺可行，适合于大规模生产，所制备的复合碳酸钙/维生素D3片外观完整光洁，色泽均匀，且该片具有更好的均匀度能和更高的溶出度，同时与现行的生产工艺比较，在同等的产量下，每台压片机的冲头的使用寿命延长6个月，降低了企业的生产成本。具体实施方式下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明公开以下实施例，本发明所提供的复合碳酸钙/维生素D3片的组成如下：原辅料名称1万片处方用量116万片处方用量碳酸钙12.5kg1450.0kg维生素D355mg0.00638kg甘露醇4.312kg500.19kg阿司帕坦18g2.088kg甜橙粉末香精1.08kg125.28kg硬脂酸镁90g10.44kg聚维酮K300.1159kg13.44kg纯化水1.8152kg210.56kg乙醇0.1509kg17.5kg具体的制备流程如下：1.取原料碳酸钙、甘露醇、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮A、处方量的90％的香精分别粉碎成细粉过80～120目筛备用；2.取上述粉碎好的原料碳酸钙、甘露醇、糖粉、部分聚乙烯吡咯烷酮、香精充分混合均匀；3.用剩余部分的聚乙烯吡咯烷酮溶于适量的30％乙醇得到第一溶液；4.称取处方量的聚维酮K30和适量纯化水配置6％的聚维酮K30水溶液；5.取处方量的维生素D3加入适量的无水乙醇使溶解得到第二溶液；6.在步骤2得到的细粉中加入第二溶液，混匀，再加入聚维酮K30水溶液、第一溶液制成适当湿度的软材；7.用14～20目筛网制粒后于70℃干燥处理；8.用12～18目筛网整粒；9.加入处方量的硬脂酸镁和处方量的10％的甜橙粉末香精进行总混，总混后压片；10.经检验合格，包装成袋，即得。改变工艺后，其主要对总混后颗粒的混合均匀度和素片质量具有影响，2016年5月，以116万片用量为实施例，根据变更后的工艺进行了3批试验同时进行了工艺验证，在工艺验证时，主要对总混后颗粒的混合均匀度及压片后素片的质量进行了验证考察。一、总混后颗粒混合均匀度验证验证方法：依据工艺要求加入外加辅料，设定转速为4转/分，混合50分钟，每批在总混罐中取样检测钙含量、维生素D3含量和水分，计算各取样点检测值的RSD。取样方法：待混合完毕后从总混罐上中下三层取样，上层取样2点，中层取样1点，下层取样2点。可接受标准：钙含量为0.264g/g～0.286g/g，RSD≤2.0％；维生素D3含量2.56ug/g～3.33ug/g，RSD≤5.0％；水分≤2.0％，RSD≤5.0％。验证结果：按照验证方案中预设的方法和标准检查了验证生产三批碳酸钙D3片总混过程，结果表明：工艺验证三批均依据工艺要求加入物料，混合50分钟，转速4转/分。混合结束后依照工艺验证方案取样检测钙含量、维生素D3含量和水分。检查结果表明钙含量均在0.264g/g～0.286g/g之间，RSD≤2.0％；维生素D3含量均在2.56ug/g～3.33ug/g之间，且含量RSD≤5.0％；测得水分均≤2.0％，RSD≤5.0％。检测结果如下表1：表1工艺验证总混后颗粒钙含量、维生素D3含量、水分混合均匀度总混后对总混后颗粒按照《碳酸钙D3片中间产品、待包装产品检验标准操作规程》进行检验，其质量符合《碳酸钙D3片中间产品、待包装产品质量标准》。二、压片及素片质量验证验证方法：按规定参数进行压片，取样检测。取样方法：每隔15分钟随机取素片10片测总重；每隔1小时每台压片机随机取素片20片检测性状、外观、脆碎度、重量差异；每隔1小时检查压片机主压力。可接受标准：A.性状：本品为白色或类白色片。B.外观：应完整光洁，色泽均匀。C.脆碎度：取本品10片，照《片剂脆碎度检查法标准操作规程》(SOP-QC-0032)检查，减失重量不得过0.9％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。D.重量差异：取供试品20片，按《片剂重量差异检查法标准操作规程》(SOP-QC-0001)检验，重量差异限度为平均片重的±4.0％，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。E.物料平衡：98.5～100.0％，收率≥98.0％。F.操作过程中无明显粉尘飞扬，在素片周转过程中无碎片产生。验证结果：按照验证方案中预设的方法和标准检查了验证生产三批碳酸钙D3片压片过程，结果表明：压片机均按工艺规程规定的参数进行压片，压片过程中左右压轮主压力均大于60KN；每隔60分钟随机取素片20片测单片重，检查记录表明素片性状、外观、重量差异、脆碎度均符合要求，物料平衡率均在98.5～100.0％，收率均≥98.0％；操作过程中无明显粉尘飞扬，压片工艺可行。三、制剂质量对比研究样品名称：碳酸钙D3片生产单位：北京康远制药有限公司3.1考察项目本次除对标准中规定的含量(钙含量、维生素D3含量)、性状、鉴别、含量均匀度、脆碎度、微生物限度考察外，增加了药物溶出度考察，重点证明药品生产过程变更并未引起药品溶出行为改变。3.2含量测定依据国家食品药品监督管理局标准YBH05962009碳酸钙D3片质量标准对试制的三批产品和原工艺生产的产品进行钙含量及维生素D3含量测定。检测结果显示：钙含量均在标示量(95.0％～105.0％)规定的范围内，维生素D3含量均在标示量(90.0％～122.5％)规定的范围内。三批试生产产品与原工艺生产产品产品均符合该品质量标准规定。检验结果见表2：表2成品含量检测数据批号钙含量维生素D3含量20160548100.9％93.9％20160549100.0％100.5％20160550100.9％106.8％20150438100.7％105.2％3.3性状依据国家食品药品监督管理局标准YBH05962009碳酸钙D3片质量标准对试制的三批产品和原工艺生产的产品进行性状检查：三批试生产产品与原工艺生产产品样品均为类白色片，符合该药品质量标准规定。检验结果见表3：表3成品性状检查结果批号性状20160548均为类白色片20160549均为类白色片20160550均为类白色片20150438均为类白色片3.4鉴别依据国家食品药品监督管理局标准YBH05962009碳酸钙D3片质量标准对试制的三批产品和原工艺生产的产品进行鉴别项目检查。检查结果显示：鉴别1、鉴别2、鉴别3均符合该药品质量标准规定。检验结果见表4：表4成品鉴别检查结果3.5检查3.5.1含量均匀度(维生素D3)依据国家食品药品监督管理局标准YBH05962009碳酸钙D3片质量标准对试制的三批产品和原工艺生产的产品进行含量均匀度(维生素D3)项目检查。检查结果显示三批试生产产品与原工艺生产产品均符合规定，见表5。3.5.2脆碎度依据国家食品药品监督管理局标准YBH05962009碳酸钙D3片质量标准对试制的三批产品和原工艺生产的产品进行脆碎度项目检查。检查结果显示三批试生产产品与原工艺生产产品均符合规定，见表5。表5成品含量均匀度和脆碎度检查结果3.5.3微生物限度取本品，照《中国药典》(2010版)微生物限度检查法(附录XIJ)检查，三批试生产产品与原工艺生产产品的微生物限度均符合规定。检验结果见表6：表6微生物限度检查数据3.5.4溶出度因本品为咀嚼片，所以采用破碎后的片剂模拟经咀嚼的片剂颗粒进行溶出试验。具体方法为：将若干药片碾碎，取14目～60目筛之间的颗粒，按片重精确称重6份，照中国药典附录XC《溶出度测定法》第二法检验，以0.1mol/L的盐酸为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，吸取溶出液适量，滤过，精密吸取续滤液25ml，照“含量测定项下钙含量测定法”测定，计算每片的溶出量。检查结果显示：本次药品生产过程变更并未引起药品溶出行为改变。检查结果见表7：表7溶出度检查数据批号溶出度2016054898％2016054998％2016055098％2015043898％结论：研究结果采用变更后的工艺连续生产的三批样品按现行的质量标准检验均符合规定，且与现行工艺生产的产品质量无差别，工艺的改变并未引起药品溶出行为改变。变更后的工艺可以满足我公司生产成品的需要。四、制剂稳定性比对研究的试验资料样品名称：碳酸钙D3片生产单位：北京康远制药有限公司4.1考察条件(1)加速试验(40℃±2℃，RH75％±5％)1、2、3和6个月，塑瓶包装。(2)长期试验(25℃±2℃，RH60％±10％)3、6个月，塑瓶包装。4.2考察项目因为碳酸钙D3片的服用方法为在口腔中咀嚼后吞服，所以除对标准中规定的性状、脆碎度、钙含量和维生素D3含量进行考察外，增加了溶出度的考察。溶出度检查方法：将若干药片碾碎，取14目～60目筛之间的颗粒，按片重精确称重6份，照中国药典附录XC《溶出度测定法》第二法检验，以0.1mol/L的盐酸为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，吸取溶出液适量，滤过，精密吸取续滤液25ml，照“含量测定项下钙含量测定法”测定，计算每片的溶出量。4.4加速试验改变工艺后连续生产的三批(20160548、20160549、20160550批)样品，经加速条件下6个月的试验，样品的性状、脆碎度、钙含量、维生素D3含量均无明显变化，均符合质量标准的规定。溶出度在加速考察期内无变化，并且与原工艺生产的样品(20150438批)比较，数据没有显著差别，结果见表8。表8加速试验考察结果五、长期试验用改变后的工艺连续生产的三批样品，经过长期条件下6个月的试验，样品的性状、脆碎度、钙含量、维生素D3含量均无明显变化，均符合质量标准的规定。溶出度在考察期内无变化且与原工艺生产的样品比较，两者数据没有差别。结果见表9。表9长期试验考察结果综上试验结果表明，新工艺生产的碳酸钙D3片没有引起制剂质量的变化；也没有引起制剂稳定性降低，说明新工艺可满足我产品的质量要求，并且药品的有效期有效期未做修改。以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。当前第1页1 2 3