一种用于预填充注射剂的二氧化氮气体灭菌柜的制作方法

本实用新型属于医药设备技术领域，涉及一种灭菌柜，尤其涉及一种用于预填充注射剂的二氧化氮气体灭菌柜。

背景技术：

液体药物预填充注射(prefilled syringe,PFS)系统采用一定的工艺将药液预先灌装于注射器中以便患者直接使用的一种给药形式。全球第1支预灌装注射器于1984年诞生于美国BD公司，至今已有30多年的历史。抗体药物、基因重组蛋白药、疫苗等生物大分子药物多用于肿瘤、心脑血管病、关节炎、肝炎、艾滋病等重大疾病的治疗和预防。从疾病治疗和预防免疫两方面需求来说，生物药品都处于高速增长期。PFS尤适于稳定性差的肽类和蛋白类药物，包括疫苗、白蛋白、干扰素和抗风湿药物等。对于必须注射的药物，装入预灌封注射器内可确保其安全性。

而生物制品本身的性质决定了其大部分需采用注射方式给药。近些年来生物制药的发展及PFS的日益发展成熟，大大推动了PFS的用量。与传统的安瓿瓶、西林瓶相比，预灌装注射器的优势是显而易见的，具有如下技术优势：a、安全可靠，避免使用稀释液后反复抽吸，打开安瓿瓶时玻璃粉末落入瓶内，减少交叉污染和二次污染的机会，减少许多意外的发生；b、为制药企业节省成本，省去了清洗，硅化，烘烤等庞大的生产线以及相应的厂房；无需灭菌，制药企业的质量管理成本(QA,QC等)也大大降低；c、普通注射剂需要过量灌装20％～25％，儿预灌封注射器减少药物因储存及转移过程中的吸附造成的浪费，尤其对于昂贵的生化制剂，具有十分重要的意义；d、准确的剂量预置，帮助制药企业节省成本，利益最大化，提高产品的附加值，提高产品的档次；e、采用灌装机定量灌装药液的方式，比医护人员手工抽吸药液更加精准，避免剂量错误导致的风险；f、可在注射器上直接注明药品的名称，临床上不易发生差错，如果使用易剥离 的标签，还有利于保存患者的用药信息；g、操作简便，临床中比使用安瓿节省一半的时间，特别适合急诊患者，为危、急、重病人减少中间环节赢得抢救时间。

未来的几年中预灌封注射器逐步取代传统的玻璃安瓿、西林瓶、普通注射器，是经济发展的必然结果，预灌封注射器必然成为药品的主要包装方式。而预灌封注射器通常需要将注射器和附件(针头，助推器等)包装在泡罩盒内，泡罩盒的一个面由具有透气性又能拦截细菌的无纺纸包装。预灌封注射器由于用药方式的特殊性，外包装对于无菌性的保证更为严格，特别是用于眼科或手术室无菌区域的产品，除了内容的药品保证无菌外，还应对其进行表面灭菌处理，并保证泡罩盒内的无菌环境，直到产品最终临床使用。

目前对预灌封注射器的灭菌方式有蒸汽灭菌、伽玛射线灭菌、环氧乙烷灭菌等方式。蒸汽灭菌是最普遍的灭菌方式，对于热敏性药物或生物制品，过高的灭菌温度也可能引起产品的变性。而预灌封注射器的产品大多为生物制品。伽玛射线使得药品暴露在具有破坏性的辐射中，容易导致导致药物或容器密封材料的降解，比如白色高密度聚乙烯瓶包装的容易变黄；铝塑包装的，PVC侧颜色变黄，部分液体制剂颜色会加深。环氧乙烷灭菌虽然不要求高温，但灭菌温度一般也要控制在40～60℃，而且要求相对深度的真空，而灭菌过程中的压力变化可能引起注射器胶塞的位移，整个灭菌过程应在技术熟练人员的监督下进行，灭菌后，应采取新鲜空气置换，使残留环氧乙烷和其他易挥发性残留物消散，通风和解析去除残留都需要10h左右。

技术实现要素：

本实用新型所要解决的技术问题是针对现有技术中的上述缺陷，提供一种用于预填充注射剂的二氧化氮气体灭菌柜。

本实用新型为解决上述技术问题采用以下技术方案：

本实用新型提供了一种用于预填充注射剂的二氧化氮气体灭菌柜，包括灭菌容器和通过充注装置与所述灭菌容器连接的二氧化氮气源发生器，所述灭菌容器上分别安装有真空/排残装置、恒温装置和加湿装置；所述二氧化氮气源发生器包括二氧化氮气瓶、计量预室和分别设置于所述二氧化氮气瓶和计量预室底部的气瓶加热器和计量预室加热器，所述二氧化氮气瓶与所述计量预室之间通过输 气管道连接，所述输气管道上安装有气体质量流量计，所述计量预室上安装有薄膜压力传感器。

进一步地，所述二氧化氮气瓶至少为两个，且并联设置。

进一步地，所述二氧化氮气源发生器还包括依次安装在所述输气管道上的压力表、压力继电器、减压阀、第一电磁阀、针阀和第二电磁阀。

进一步地，还包括与所述计量预室连接的抽真空装置，所述抽真空装置包括依次经管道连接的电磁挡板阀、干式真空泵、排气管和手动球阀；所述抽真空装置与所述计量预室之间设有第一吸附降解室。

进一步地，所述二氧化氮气瓶、气瓶加热器以及部分所述输气管道组成的供气单元放置于手套箱内，所述手套箱上安装有二氧化氮浓度传感器、第二吸附降解室和用于在所述手套箱内建立负压的安全风机。

进一步地，所述充注装置由阀门、风机、压缩空气供给管路、气体置换管路组成，用于将所述计量预室内的NO₂向所述灭菌容器内充注。

进一步地，所述灭菌容器为一个用于置放所述预填充注射剂的密闭容器，其包括可平行移动的移动门、装载机构和扰流风机。

进一步地，所述真空/排残装置上设置有真空泵，所述真空泵与所述灭菌容器连通用于给所述灭菌容器提供一个真空环境。

进一步地，所述恒温装置由恒温盘管、电加热器、循环泵、导热硅油、膨胀容器、板式换热器和温度探头组成，所述恒温盘管安装在灭菌容器的箱体两侧，用于控制灭菌容器内的环境温度。

进一步地，所述加湿装置由超声波加湿器、阀门、风机组成，用于控制灭菌容器内的相对湿度。

本实用新型采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

a、常温下灭菌：NO₂作为氧化剂通过对DNA的降解似的微生物失去活性，在计量预室和灭菌容器内只要保证温度在21.2℃以上，即可在常压下进行灭菌，没有冷凝的可能，特别适合对生物制品和热敏性药物对温度比较敏感产品的灭菌，而且常温下的气体状态也让灭菌气体的分布更均匀；

b、灭菌成本低：该灭菌柜安装不需要对现有厂房大规模的改造，公用工程只有冷却水、NO₂、电和压缩空气；高纯二氧化氮(99.995％)10L(7Kg)装钢瓶 2000多元一瓶，对于生产预灌封注射器制药企业来说NO₂灭菌是一个更快速和产品兼容性更好的灭菌设备；

c、灭菌时间短：加湿过程大约5分钟，灭菌过程45分钟，通风降解时间30分钟；整个灭菌工艺耗时90～120分钟，灭菌时间在气体灭菌中是相当短的；

d、残留比较低：灭菌结束后对预灌封注射器内液体检测硝酸盐的水平低于测试底线(2μg/ml)，pH测试结果硝酸盐的残留物浓度0.002ppm，是欧盟药典规定注射用水生产允许硝酸盐最低限制0.2ppm的百分之一。

附图说明

图1为本实用新型一种用于预填充注射剂的二氧化氮气体灭菌柜的结构示意图；

图2为本实用新型一种用于预填充注射剂的二氧化氮气体灭菌柜中二氧化氮气源发生器的结构示意图；

图3为本实用新型一种用于预填充注射剂的二氧化氮气体灭菌柜的流程示意图；

其中，1-气瓶加热器，2-温度继电器，3-第一温度探头，4-二氧化氮气瓶，5-气瓶手阀，6-单向阀，7-压力表，8-压力继电器，9-减压阀，10-第一电磁阀，11-针阀，12-第二电磁阀，13-气体质量流量计，14-计量预室，15-第二温度探头，16-薄膜压力传感器，17-气动隔膜阀，18-第一吸附降解室，19-电磁挡板阀，20-干式真空泵，21-排气管，22-手动球阀，23-预室加热器，24-第三温度探头，25-二氧化氮浓度传感器，26-第二吸附降解室，27-安全风机，28-阀门，29-风机，30-压缩空气供给管路，31-气体置换管路，32-移动门33-装载机构，34-扰流风机，35-真空泵，36-恒温盘管，37-电加热器，38-循环泵，39-导热硅油，40-膨胀容器，41-板式换热器，42-温度探头，43-阀门，44-超声波加湿器，45-风机。

具体实施方式

下面结合附图对本实用新型的技术方案做进一步的详细说明。

如图1所示，本实用新型提供了一种用于预填充注射剂的二氧化氮气体灭菌柜，主要二氧化氮气源发生器A，充注装置B，灭菌容器C，真空/排残装置D， 恒温装置E，加湿装置F六个装置系统组成。

如图2所示，该气源发生器主要包括：二氧化氮气瓶4；与二氧化氮气瓶4通过输气管道连接的计量预室14；和分别为二氧化氮气瓶4和计量预室14加热的气瓶加热器1和预室加热器23，并通过气瓶加热器1和预室加热器23控制为二氧化氮气瓶4和计量预室14的温度为45℃。在该二氧化氮气瓶4安装有气瓶手阀5和单向阀6，防止外部气体进入氧化氮气瓶4；在气瓶加热器1上安装有温度继电器2和第一温度探头3，用于精准控制二氧化氮气瓶4的温度。同时，在计量预室14上还安装有第二温度探头15和薄膜压力传感器16，在预室加热器23安装有第三温度探头24，以实现对计量预室14的温度精确控制。

在输气管道上安装有气体质量流量计13，并在计量预室14上安装有薄膜压力传感器16；在输气管道上还安装有压力表7、压力继电器8、减压阀9、第一电磁阀10、针阀11和第二电磁阀12。在抽真空装置与计量预室之间设有第一吸附降解室18。并在第一吸附降解室18与计量预室14之间的管道上安装有气动隔膜阀17。该抽真空装置由电磁挡板阀19、干式真空泵20、排气管21和手动球阀22组成。

二氧化氮气瓶4、为二氧化氮气瓶4加热的气瓶加热器1以及部分输气管道组成供气单元，如图2中虚线部分所示，供气单元放置于手套箱内以防止供气单元发生泄漏，部分输气管道包括安装有压力表7、压力继电器8、减压阀9和第一电磁阀10的输气管道。通过在手套箱上安装二氧化氮浓度传感器25、第二吸附降解室26和用于在手套箱内建立负压的安全风机27，以对供气单元的泄漏情况进行实时监测并进行降解处理保证供气单元的使用安全。

如图3所示，充注装置B由阀门28、风机29、压缩空气供给管路30、气体置换管路31组成，主要完成N₂O₄向NO₂的转换，根据灭菌容器C的体积计量NO₂的使用量，用于将计量预室内的NO₂向灭菌容器C内充注。灭菌容器C是根据所要灭菌产品的体积、数量设计的一个密闭的容器，其由包括一个可平行移动的移动门32、装载机构33和扰流风机34组成，用于置放预填充注射剂。真空/排残装置D上设置有真空泵35，真空泵35与灭菌容器C连通用于给灭菌容器C提供一个真空环境，方便NO₂从计量预室到灭菌容器C的转移，另外真空环境也方便了NO₂在灭菌容器内的均匀分布，在灭菌结束后在压缩空气和真空 的交替作用下置换系统内的NO₂，通过吸附降解单元中和气体中的NO₂，保证排气对环境无污染。恒温装置E由恒温盘管36、电加热器37、循环泵38、导热硅油39、膨胀容器40、板式换热器41和温度探头42组成，恒温盘管36安装在灭菌容器C的箱体两侧，主要是通过导热油39的升温降温用以控制灭菌容器C内的环境温度。以及加湿装置F由超声波加湿器44、阀门43、风机45组成，主要功能是控制灭菌容器内的相对湿度，让灭菌过程在一个特定的湿度下进行，保证灭菌的效果。

本实用新型的用于预填充注射剂的二氧化氮气体灭菌柜的灭菌工艺流程分为以下几个步骤进行：

步骤1，灭菌准备过程：对二氧化氮气瓶预热，加热温度为45～50℃，压力开关控制气瓶压力上升到0.5Bar以上可以进行灭菌气体计量；首先对计量预室进行抽真空到设定值，给计量预室进行加热温度也控制在45～50℃；然后打开电磁阀注入NO2当压力上升到设定压力值，灭菌气体计量完成；最后充入压缩空气到计量预室内，升高压力到1Bar；

步骤2，加湿过程：加湿采用超声波加湿器，水源采用注射用水，高频振荡将水雾化成为1～5微米的超微粒子，通过一个内循环的风机将水雾传送到灭菌容器的空间内，风机的采风也在灭菌容器，加湿过程是一个密闭的循环，避免外界气体进入；优选地，灭菌容器内一般加湿到80％的相对湿度，在该湿度下灭菌的效果最佳；

步骤3，灭菌过程：灭菌可以常压灭菌，也可以真空灭菌，因为NO₂的分子量为46.01，空气的分子量为29；为了保证NO₂在灭菌容器中能分布均匀，建议如果条件允许尽量采用真空法灭菌；但给预灌封注射器灭菌过程中要考虑到胶塞位移的问题，一般灭菌容器抽真空到400mmHg(经研究实验测得胶塞的位移压力在150～220mmHg之间，具体的压力值与胶塞和针筒的配合公差，胶塞的材质，润滑剂等都有关系)；打开计量预室与灭菌容器之间的阀门，通过灭菌容器上部的分配器将NO₂充入灭菌容器内，然后通过内循环的风机将计量预室内的NO₂充分带入灭菌容器内；气动灭菌容器顶部的扰流风机，让NO₂在灭菌容器内分布均匀，循环10分钟后，关闭计量预室和灭菌容器间的阀门，关闭内循环风机，扰流风机；然后重新对计量预室抽真空到设定值，再次充入NO₂，菌容器也 重新抽真空到400mmHg，脉动3次后灭菌结束。

步骤4，通风降解过程：

灭菌脉动排气过程和灭菌结束排气过程，都需要降解吸附从计量预室和灭菌容器内排出的气体，避免污染环境，优选采用干式耐腐蚀真空泵排出气体；降解器安装在真空泵的吸气口，降解内充填酸性木质活性炭和10％高锰酸钠活性铝球，活性炭只能吸附NO2，不反应；10％高锰酸钠活性铝球与NO2的反应质量比为15:1；在真空泵的排气管上安装了安全浓度的传感器，实时监测排出气体的NO2浓度；如果出现浓度超标，发出声光报警，提醒我们更过降价器内的降解材料。

使用该二氧化氮气体灭菌柜通过以上步骤完成预填充注射剂的灭菌作业，该用于预填充注射剂的二氧化氮气体灭菌柜可在常温下使用，适合对生物制品和热敏性药物对温度比较敏感产品的灭菌；灭菌柜安装不需要对现有厂房大规模的改造，有效降低了灭菌成本；整个灭菌工艺耗时90～120分钟，灭菌时间在气体灭菌中是相当短的，与现有的灭菌设备相比，大大缩短了灭菌时间短；且灭菌结束后硝酸盐的残留物浓度0.002ppm，残留比较低。

以上对本实用新型的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本实用新型并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对该实用进行的等同修改和替代也都在本实用新型的范畴之中。因此，在不脱离本实用新型的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本实用新型的范围内。