包含长链RNA的干粉组合物的制作方法

本发明针对长链rna的储存稳定制剂。特别地，本发明涉及包含长链rna分子的干粉组合物。本发明还涉及通过喷雾冻干制备包含长链rna分子的干粉组合物的方法。本发明还涉及这种包含长链rna分子的干粉组合物在制备药物组合物和疫苗中的用途，治疗或预防病症或疾病的方法，这种包含长链rna分子的干粉组合物的第一和第二医药用途，和试剂盒，特别是包括这种含有长链rna分子的干粉组合物的套装试剂盒。本发明是在根据darpa授予的协议hr0011-11-3-0001号的政府支持下完成的。政府对本发明具有一定的权利。在基因治疗和许多其他治疗相关的生物化学和生物技术应用中，核酸分子用于治疗和诊断目的的用途是非常重要的。例如，近年来基因治疗领域已经出现了快速进展，其中已经取得了令人满意的成果。因此，核酸被认为是用于针对感染性疾病和恶性疾病的基因治疗以及预防性和治疗性疫苗接种的重要工具。除了dna之外，rna的应用也代表了现代分子医学中受青睐的工具。其还显示出相对于dna细胞转染的优越性。如众所周知的，dna分子的转染可能导致严重的并发症。例如，dna分子的应用承担着dna整合到宿主基因组中的风险。外源dna整合到宿主基因组中可能会影响宿主基因的表达，并可能引发致癌基因的表达或肿瘤抑制基因的失活。此外，，必需基因—以及作为结果的这种必需基因的产物—也可以被外源dna向基因的编码区中的整合而灭活。如果dna被整合到参与细胞生长调节的基因中，则这种事件的结果可能是特别危险的。尽管有与其应用相关的风险，dna仍然代表着重要的工具。然而，如果使用rna特别是mrna代替dna则不会发生这些风险。使用rna而不是dna的优点是不必须在体内施用病毒来源的启动子元件，并且不会发生向基因组中的整合。此外，为了发挥其的功能，rna不需要克服到细胞核的屏障。然而，使用rna的主要缺点是其不稳定性。即使认为dna如裸dna在引入患者循环系统时通常是不稳定的，因此其几乎没有机会影响大多数疾病过程(参见例如poxon等人,pharmaceuticaldevelopmentandtechnology,5(1),115-122(2000))，在rna的情况下，稳定性的问题甚至变得更加突出。众所周知，溶液中rna分子的物理化学稳定性极低。rna易于被普遍存在的核糖核酸酶或二价阳离子水解，并且通常迅速地降解，例如已经在溶液中几小时或几天后。即使在不存在核糖核酸酶的情况下也发生快速降解，例如当rna在溶液中、在室温下储存几小时或几天时。为了避免这样的快速降解，(在溶液中的)rna通常被存储在-20℃或甚至-80℃和无核糖核酸酶的条件下以防止rna的降解。但是，这样的储存条件不能充分地防止功能随时间丧失。另外，应用这样的条件成本非常昂贵，特别是对于运输和存储，例如任何时候都必须保证这样的低温。已知且应用的用于稳定长链rna的唯一方法包括rna的冻干或冷冻干燥(参见例如wo2011/069587和wo2011/069586)。冻干是本领域已知且认可的用来增强温度敏感型生物分子例如核酸的储存稳定性的方法。在冻干期间，通常通过升华从含有核酸的冷冻样品中除去水。通常，冻干过程的特征在于主干燥步骤和二次干燥步骤。在主干燥步骤中，核酸(序列)周围的游离水即未结合的水和任选的其他组分从冷冻溶液中蒸发。然后，在二次干燥步骤中通过增加热能将在分子基础上与核酸结合的水除去。由此，失去核酸周围的水合球。冻干是从生物药品中去除水分最常用的加工方法，其可以提高这些产品的稳定性、耐温性和保质期。然而，冻干有其局限性，特别是在需要放大的情况下。冻干的一个主要缺点是含有样品的每一个小瓶必须分开冻干。因为没有提供例如粉末形式的冻干产品，冻干产品不能分为不同的装料或等分试样。相反，通过冻干获得的饼状产品，其不能分成不同的装料或等分试样。因此，如果需要粉末状产品，则必须进行进一步的造粒步骤。目前，用于放大生产的样品冻干涉及高成本的设备，因为例如需要大量的冻干机用于市场生产，其需要大型生产设备。连同冻干所需的时间以及造粒步骤的其他要求，使得冻干技术通常不适合工业规模生产。特别是在预算紧缩的情况中，以及时间和设施空间短缺时，例如制药工业，可能不会考虑将冻干作为有竞争力的方法。少量实例报告涉及喷雾干燥的核糖核苷酸。使用喷雾干燥技术干燥用于吸入的双链短干扰rna(sirna)。jensen等人(2010)研究了用于提供用于吸入的纳米复合微粒的载有sirna的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)(plga)纳米颗粒(np)的喷雾干燥中应用的参数。us2011/077284公开了提供针对流感病毒的治疗性和可吸入的短sirna的干粉。粉末通常具有典型地小于10重量％、或小于5重量％、或小于3重量％的水分含量。在该研究中，还表征了干粉的化学稳定性。在环境条件下将干粉组合物储存18个月后，小于10重量％的活性sirna发生降解。然而，未确定作为干粉储存的sirna的生物活性。总结上述情况，本领域长期且紧迫需要的是提供能够使得(技术人员)储存长链rna而不失去活性的手段，所述活性是通常观察到的作用，特别是在体内应用中的作用。在这种情况下，现有技术方法产生的挑战性问题是确保核酸的稳定性，特别是在较长的单链rna的储存和递送时的稳定性。现有技术的另一个问题是储存后的核酸失去生物活性。最后，通过使用现有技术的方法，仅获得少量的核酸。由于确保用于装运的-20℃以下的温度条件，提供用于递送以及生产、运输和储存这些核酸的合适形式是问题，特别是rna的运输是问题。此外，长链rna的冻干、特别是作为药剂使用的长链rna的冻干具有高成本和耗时的问题，特别是设想在放大过程的商业生产的情况下。因此，根本目的是提供一种核酸分子，特别是长链rna，其在使用之前储存时不显示活性损失，并且是可以通过避免成本的生产过程而得到的。具体地，本发明的目的是提供储存稳定制剂中的长链rna分子。本发明的一个目的是提供包含长链rna分子的干粉组合物。此外，本发明的目的是提供制备包含长链rna分子的干粉的方法，其中所述rna分子保持其化学完整性及其生物学活性。本发明的另一个目的是这种方法适用于工业大规模生产条件，优选通过连续法。具体的目的是提供允许干燥包含长链rna分子的液体的方法。本发明的根本目的是通过所要求保护的主题来解决的。在第一方面，本发明涉及颗粒制剂中的长链rna分子。具体地，本发明涉及包含长链rna分子的干粉组合物。在本文所述的发明之前，从未提供作为干粉组合物的长链rna(相对于较短的双链rna)。有利地，根据本发明的干粉组合物提供了长链rna分子的储存稳定形式。此外，根据本发明的干粉组合物的特征在于优异的操作性能。例如，本发明的干粉组合物可以分别以任何量或在任何容器中或以任何剂型包装。根据本发明的干粉组合物的处理通过其自由流动性被进一步改善。具体地，本发明的干粉组合物不形成抑制包装和/或剂量的团块或聚集体。由于其流动性，可以容易地进一步加工根据本发明的干粉组合物。例如，所述干粉组合物可以仅通过倾倒，例如从一个容器转移到另一个容器，或者从较大的容器转移进入多个较小的容器。根据实际需要，本发明的干粉组合物可以容易地被包装在各种包装和最终剂型中。有利地，根据本发明的干粉组合物提供了优异的储存稳定性。特别地，本发明提供了包含长链rna分子的干粉组合物，其中所述长链rna分子优选包含至少30个核苷酸。优选地，长链rna分子是如本文所定义的分子。更优选地，长链rna分子不是选自以下的rna分子：小干扰rna(sirna)、微小rna、小核rna(snrna)、小发夹(sh)rna、核糖开关、核酶或适配体的。甚至更优选地，长链rna不是sirna，最优选地不是双链sirna。在优选的实施方案中，本文所述的干粉组合物不包含含有少于30个核苷酸、小于200个核苷酸或少于250个核苷酸的rna分子。干粉组合物优选不包含选自以下的rna分子：小干扰rna(sirna)、优选单链或双链sirna，微小rna，小核rna(snrna)，小发夹(sh)rna，核糖开关，核酶或适配体。甚至更优选地，干粉组合物不包含sirna，最优选地不包含双链sirna。关于本发明干粉组合物的以下描述，应注意的是，其中提供的定义和说明也可以应用于本发明的方法，下文将其描述为本发明的另一个方面。在本发明的上下文中，术语“干粉”(或“干粉组合物”)通常指除其他特征之外，特征在于低残余水分含量的组合物，其优选足够低以防止会降低或抑制粉末流动性的聚集体形成。如本文所用的，术语“残余水分含量”(或“残余水分”)通常指干粉组合物中存在的溶剂的总量。使用本领域已知的任何合适方法确定干粉组合物中所述残余溶剂的总量。例如，用于确定残余水分含量的方法包括卡尔费休(karl-fischer)滴定技术或热重分析(tga)法。在优选的实施方案中，干粉组合物中含有的残余溶剂是水或基本上是水溶液，残余水分含量对应于干粉组合物的残余水含量，其通过本领域已知的任何合适方法确定，如卡尔费休滴定技术。不受任何理论约束，预期本发明干粉组合物的低残余水分含量有助于其优异的储存稳定性。优选地，根据本发明的干粉组合物的残余水分含量为15重量％或更少，更优选为10重量％或更少，甚至更优选为9重量％、8重量％、7重量％、6重量％或5重量％。在优选的实施方案中，干粉组合物的残余水分含量为5重量％或更少，优选为4重量％或更少。在特别优选的实施方案中，残余水分含量为7重量％或更少。在另一个优选实施方案中，干粉组合物的残余水分含量为0重量％至15重量％、0重量％至10重量％、0重量％至7重量％、0重量％至5重量％、0重量％至4重量％、3重量％至6重量％或2重量％至5重量％。在另一个优选的实施方案中，如本文所述的干粉组合物的残余水分含量为5重量％或更少，更优选为4重量％或更少，甚至更优选为3重量％或更少，2重量％或更少，或1重量％或更少。或者，本文所述的干粉组合物的残余水分含量优选为0重量％至5重量％、0重量％至4重量％、0重量％至3重量％、0重量％至2重量％或0重量％至1重量％。在另一个优选实施方案中，本发明提供了一种干粉组合物，其具有15重量％或更少，更优选10重量％或更少，还更优选9重量％、8重量％、7重量％、6重量％或5重量％的残余水分含量。根据优选实施方案，干粉组合物的残余水分含量为5重量％或更少，优选为4重量％或更少。在特别优选的实施方案中，残余水分含量为7重量％或更少。在另一个优选实施方案中，干粉组合物的残余水分含量为0重量％至15重量％、0重量％至10重量％、0重量％至7重量％、0重量％至5重量％、0重量％至4重量％、3重量％至6重量％或2重量％至5重量％。优选地，包含长链rna分子的干粉组合物包含多个颗粒。其中，术语“颗粒”通常是指干粉组合物的单个固体颗粒。根据本发明的干粉组合物的单颗粒优选地是彼此物理分离的，即构成干粉的单颗粒可以是松散的和可逆接触的(与单颗粒之间的不可逆连接相反)。优选地，术语“颗粒”是指本发明干粉组合物的最小物理实体。本发明的干粉组合物的颗粒优选不会彼此粘附。制剂的颗粒性质有助于本发明干粉组合物的优异特性，例如其自由流动性。在优选的实施方案中，根据本发明的干粉组合物的多个单颗粒的特征在于粒度分布，其中单颗粒的尺寸可以彼此相同或不同。通常，干粉组合物的颗粒的尺寸由高斯分布或准高斯分布为特征。优选地，根据本发明的干粉组合物的特征在于例如通过静态光散射技术如激光衍射或通过使用级联冲击器确定的体积加权的粒度分布。在体积加权的分布中，干粉组合物中每个颗粒的贡献与该颗粒的体积有关。根据本发明的干粉组合物优选地其特征在于例如以下参数，如dv10、dv50、dv90或质量中值空气动力学直径(mmad)。参数“dv50”(或“体积d50”或“体积加权d50”)涉及基于体积加权的粒度分布的中值粒度。因此，dv50通常描述分布中50％的颗粒具有比dv50大的尺寸并且分布中50％的颗粒具有比dv50小的尺寸的粒度(基于体积加权的分布)，优选地以微米(μm)计的颗粒直径。在体积加权的分布中，参数“dv50”通常涉及假定球形颗粒的直径(例如以微米计)，其具有分布中相应实际颗粒的体积(其可以是或可以不是球形)。类似地，参数“dv10”对应于体积加权的分布中颗粒的分离粒度(优选以μm计)，其代表样品总体积的10％，并且具有等于或小于dv10值的粒度。优选地，根据本发明的干粉组合物的dv10为至少0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm或10μm。更优选地，干粉组合物的dv10等于或低于5μm、等于或低于10μm、或等于或低于20μm。最优选地，dv10为1μm至10μm，或约3μm至约5μm。参数“dv90”对应于体积加权的分布中颗粒的分离粒度(优选以μm计)，其代表样品总体积的90％，并且具有等于或小于dv90值的粒度。优选地，根据本发明的干粉组合物的dv90为至少1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或50μm。优选地，根据本发明的干粉组合物的dv90等于或低于1500μm、1250μm、1000μm、750μm、600μm、500μm、400μm、300μm、200μm或100μm。更优选地，dv90可以为0.3μm至2000μm、1μm至1000μm、2μm至500μm或2μm至200μm。在优选的实施方案中，干粉组合物的dv90为至少1μm或为1μm至200μm。在特别优选的实施方案中，干粉组合物的dv90为至少3μm，至少5μm或至少20μm。质量中值空气动力学直径(mmad)描述了基于各自颗粒的空气动力性质的粒度，特别是其沉降行为。mmad优选使用本领域已知的任何合适的仪器，例如apstm光谱仪(tsiinc.)确定。mmad涉及颗粒分布的中值空气动力学直径，并且是在空气中具有与颗粒相同沉降速度的单位密度球的直径。因此，mmad通常描述分布中50％的颗粒具有mmad值大的尺寸，并且分布中50％的颗粒具有比mmad值小的尺寸的粒度，优选以微米(μm)计。优选地，根据本发明的干粉组合物的特征在于至少0.3μm的mmad。或者，根据本发明的干粉组合物的mmad为至少1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或50μm。优选地，根据本发明的干粉组合物的mmad等于或小于1500μm、1250μm、1000μm、750μm、600μm、500μm、400μm、300μm、200μm或100μm。进一步优选地，mmad可以为0.3μm至2000μm、1μm至1000μm、2μm至500μm或2μm至200μm。在优选的实施方案中，干粉组合物的mmad为至少1μm或1μm至200μm。在特别优选的实施方案中，干粉组合物的mmad为至少3μm、至少5μm或至少20μm。干粉组合物优选地通过使用粒度分布的跨度作为参数来表征。其中，根据以下公式定义跨度(用于体积加权的分布)对于不是体积加权的分布，上述公式中的dv值分别由相应的dx值代替，例如用于数量加权的分布的dn90。在优选的实施方案中，本发明的干粉组合物的特征在于低跨度值，其表示窄(或更均匀)的粒度分布。通常，窄的分布增强干粉组合物的流动性。优选地，根据本发明的干粉组合物的跨度等于或小于5，更优选等于或小于4，甚至更优选等于或小于3。在特别优选的实施方案中，根据本发明的干粉组合物的粒度分布的特征在于等于或小于约2的跨度或等于或小于约1.5的跨度。在优选的实施方案中，干粉组合物包含多个球形颗粒。如本文所用的，术语“球形”不仅包括几何完美的球体，也包括更不规则的形状，例如类球体、椭球体、卵形或半球型颗粒。单颗粒的形状可以通过已知的方法和使用可商购获得的仪器例如lasentectm(颗粒弦长度fbrm)、malverntm(fraunhofer衍射)或coultercountertm(电区感测)来确定。通常，确定单颗粒的体积和表面积。通过使用这些参数，通过使用以下公式可以计算瓦德尔(waddell)球度ψ(这里也称为“球度”或“圆度”)，本发明干粉组合物中所含的颗粒的平均球度优选为至少0.7，优选至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，干粉组合物中所含的颗粒的平均球度为0.7至1，更优选为0.8至1、0.85至1、或0.9至1。在特别优选的实施方案中，本发明干粉组合物中所含的颗粒的平均球度为0.7至1。在另一个优选的实施方案中，根据本发明的干粉组合物由颗粒组成，所述颗粒其特征在于球度为至少0.7，优选至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，干粉组合物由球度为0.7至1，更优选为0.8至1、0.85至1、或0.9至1的颗粒组成。任选地，具有等于如本文所定义的dv50的粒度的干粉组合物的那些颗粒的球度为至少0.7，优选至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，具有等于如本文所定义的dv50的粒度的干粉组合物的那些颗粒的球度为0.7至1，更优选为0.8至1、0.85至1、或0.9至1。甚至更优选地，具有等于如本文所定义的dv90的粒度的干粉组合物的那些颗粒的球度为至少0.7，优选至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，具有等于如本文所定义的dv90的粒度的干粉组合物的那些颗粒的球度为0.7至1，更优选为0.8至1、0.85至1、或0.9至1。进一步优选地，具有等于或小于如本文所定义的dv50的粒度的干粉组合物的那些颗粒的平均球度为至少0.7，优选为至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，具有等于或小于如本文所定义的dv50的粒度的干粉组合物的那些颗粒的平均球度为0.7至1，更优选为0.8至1、0.85至1、或0.9至1。甚至更优选地，具有等于或小于如本文所定义的dv90的粒度的干粉组合物的那些颗粒的平均球度至少为0.7，优选为至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，具有等于或小于如本文所定义的dv90的粒度的干粉组合物的那些颗粒的平均球度为0.7至1，更优选为0.8至1、0.85至1、或0.9至1。在本发明的上下文中，术语“rna”用作核糖核酸的缩写。rna是核酸分子，即由核苷酸构成的聚合物。这些核苷酸通常是单磷酸腺苷单体、单磷酸尿苷单体、单磷酸鸟苷单体和单磷酸胞苷单体，其沿着所谓骨架彼此连接。骨架由第一单体的糖即核糖和相邻的第二单体的磷酸酯部分之间的磷酸二酯键形成。单体的特定次序称为rna序列。如本文所用的，术语“rna分子”不限于任何具体类型的rna。例如，rna可以是由dna序列在例如细胞内的转录可获得的。在真核细胞中，转录通常在细胞核或线粒体内进行。在体内，dna的转录通常导致所谓的未成熟rna，其必须被加工成所谓的信使rna，通常缩写为mrna。未成熟rna的加工，例如在真核生物体中，包括各种不同的转录后-修饰，例如剪接、5’-加帽、多聚腺苷酸化、从细胞核或线粒体排出等。这些过程的总和也称为rna的成熟。成熟的信使rna通常提供可以翻译成特定肽或蛋白质的氨基酸序列的核苷酸序列。通常，(成熟)mrna包含5’-帽，任选地5’utr，开放阅读框，任选地3’utr和poly(a)和/或poly(c)序列。此外，术语“rna分子”包括包含多于一个开放阅读框的核糖核酸，例如双顺反子或多顺反子rna分子。双顺反子或多顺反子rna分子通常是rna分子，优选mrna分子，其通常具有两个(双顺反子)或更多个(多顺反子)开放阅读框(orf)。除了信使rna外，存在几种非编码类型的rna，其可以参与转录和/或翻译的调节，例如核糖体rna(rrna)或转运rna(trna)。术语“rna”或“rna分子”还包括其他编码rna分子，例如病毒rna、逆转录病毒rna、自我复制rna(复制子rna)、小干扰rna(sirna)、微小rna、小核rna(snrna)、小发夹(sh)rna、核糖开关、核酶或适配体。本文所用的术语“长链rna分子”(或“长链rna”)通常指优选地如本文描述的rna分子，其优选地包含至少30个核苷酸。或者，根据本发明的长链rna分子可以包含至少35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450或至少500个核苷酸。在优选的实施方案中，长链rna分子包含至少100个核苷酸，甚至更优选至少200个核苷酸。长链rna分子还优选地包含30至50000个核苷酸、30至20000个核苷酸、100至20000个核苷酸、200至20000个核苷酸、250至15000个核苷酸或500至20000个核苷酸。根据优选的实施方案，如本文所述的干粉组合物的长链rna包含多于200个核苷酸，优选至少250个核苷酸。或者，如本文所述的长链rna可以包含多于210、多于220、多于230、多于240、多于250、多于260、多于270、多于280、多于290、多于300、多于350、多于400、多于450或多于500个核苷酸。更优选地，本文所述的长链rna可以包含至少约210、至少约220、至少约230、至少约240、至少约250、至少约260、至少约270、至少约280、至少约290、至少约300、至少约350、至少约400、至少约450或至少约500个核苷酸。本发明的干粉组合物包含(第一)长链rna分子，还可以包含第二或其他的rna分子，其也可以优选地是如本文所定义的长链rna分子。优选地，干粉组合物中所含的第二或其他的rna分子不同于(第一)长链rna分子。在优选的实施方案中，根据本发明的干粉组合物中所含的长链rna分子不是选自以下的rna分子：小干扰rna(sirna)、微小rna、小核rna(snrna)、小发夹(sh)rna或核糖开关、核酶和适配体。更优选地，本文所述的长链rna不是sirna，最优选地不是双链sirna。如本文所用的，术语“rna分子”通常是指单链或双链的rna分子。在优选的实施方案中，本发明干粉组合物的长链rna分子是单链rna分子。在另一个实施方案中，根据本发明的干粉组合物中所含的长链rna分子是编码rna分子或免疫刺激rna分子。在优选的实施方案中，长链rna是编码rna，其包含编码肽或蛋白质的至少一个开放阅读框。在本发明的情况下，长链rna分子可以是编码蛋白质或肽的编码rna分子，该蛋白质或肽可以选自而不限于，例如治疗活性的蛋白质或肽，其选自例如佐剂蛋白，选自抗原例如肿瘤抗原、病原性抗原(例如选自动物抗原、选自病毒抗原、选自原生动物抗原、选自细菌抗原)、过敏性抗原、自身免疫抗原、或优选如本文所定义的其他抗原，选自过敏原、抗体，选自免疫刺激性蛋白或肽，选自抗原特异性t细胞受体、或选自适合于特异性(治疗性)应用的任何其他蛋白质或肽，其中所述编码rna分子可以被转运到细胞、组织或生物体中，随后可以在该细胞、组织或生物体中表达蛋白质。在特别优选的实施方案中，长链rna是mrna分子。干粉组合物的长链rna分子还可以是免疫刺激性rna分子，例如本领域已知的能够诱导先天免疫应答的任何rna分子。在本文中特别优选的是如wo2009/095226中描述的免疫刺激性rna分子。干粉组合物还可包含经修饰的rna分子。在优选的实施方案中，长链rna分子包含如本文所述的至少一种修饰。或者或另外地，干粉组合物可以包含第二或其他的rna分子(不同于(第一)长链rna分子)，其包含如本文所述的至少一种修饰。优选地，根据本发明的干粉组合物的长链rna分子包含rna修饰，其优选地增加rna分子的稳定性和/或由rna分子编码的蛋白质的表达。本领域已知几种rna修饰，其可以应用于本发明情况下的rna分子。化学修饰：本文所用的术语“rna修饰”可以指包括骨架修饰以及糖修饰或碱基修饰的化学修饰。在本文中，本文所定义的经修饰的rna分子可以含有核苷酸类似物/修饰，例如骨架修饰、糖修饰或碱基修饰。与本发明相关的骨架修饰是其中在本文所定义的rna分子中所含的核苷酸骨架的磷酸酯被化学修饰的修饰。与本发明相关的糖修饰是本文所定义的rna分子的核苷酸的糖的化学修饰。此外，与本发明相关的碱基修饰是rna分子的核苷酸的碱基部分的化学修饰。在本文中，核苷酸类似物或修饰优选地选自适用于转录和/或翻译的核苷酸类似物。糖修饰：可以并入本文所描述的经修饰的rna分子的经修饰的核苷和核苷酸可以在糖部分中被修饰。例如，2’羟基(oh)可以被修饰或用多个不同的“氧基”或“脱氧基”取代基取代。“氧基”-2’羟基修饰的实例包括但不限于烷氧基或芳氧基(-or，例如r＝h、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或糖)；聚乙二醇(peg)、-o(ch2ch2o)nch2ch2or；其中例如通过亚甲基桥将2’羟基连接到同一个核糖的4’碳的“锁”核酸(lna)；氨基(-o-氨基，其中氨基如nrr可以是烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、二芳基氨基、杂芳基氨基、或二杂芳基氨基、乙二胺、多氨基)或氨基烷氧基。“脱氧基”修饰包括氢、氨基(例如nh2；烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、芳基氨基、二芳基氨基、杂芳基氨基、二杂芳基氨基、或氨基酸)；或氨基可以通过连接基连接至糖，其中所述连接基包含原子c、n和o中的一个或更多个。糖基团也可以包含具有与核糖中相应碳相反的立体化学构型的一个或更多个碳。因此，经修饰的rna分子可以包括含有例如阿拉伯糖作为糖的核苷酸。骨架修饰：可以在经修饰的核苷和核苷酸中进一步修饰磷酸酯骨架，其可以引入本文所描述的经修饰的rna分子。可以通过用不同取代基取代一个或更多个氧原子来修饰骨架的磷酸酯基团。此外，经修饰的核苷和核苷酸可以包括用本文所描述的经修饰的磷酸酯完全取代未经修饰的磷酸酯部分。经修饰的磷酸酯基团的实例包括但不限于硫代磷酸酯、硒酸磷酸酯、硼烷磷酸盐、硼烷磷酸酯、氢化膦酸酯、磷酸酰胺化物、烷基或芳基膦酸酯和磷酸三酯。二硫代磷酸酯具有被硫取代的两个非连接氧。磷酸酯连接基也可以通过用氮(桥连的磷酸酰胺化物)、硫(桥连的硫代磷酸酯)和碳(桥连的亚甲基膦酸酯)取代连接氧进行修饰。碱基修饰：可以并入本文所描述的经修饰的rna分子的经修饰的核苷和核苷酸可以进一步在核酸碱基部分进行修饰。在rna中发现的核酸碱基的实例包括但不限于腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶。例如，本文所描述的核苷和核苷酸可以在大沟面上进行化学修饰。在一些实施方案中，大沟化学修饰可以包括氨基、巯基、烷基或卤素基团。在本发明特别优选的实施方案中，核苷酸类似物/修饰选自碱基修饰，其优选地选自2-氨基-6-氯嘌呤核苷-5’-三磷酸酯、2-氨基嘌呤-核苷-5’-三磷酸酯、2-氨基腺苷-5’-三磷酸酯、2’-氨基-2’-脱氧胞苷-三磷酸酯、2-硫代胞苷-5’-三磷酸酯、2-硫尿核苷-5’-三磷酸酯、2’-氟胸苷-5’-三磷酸酯、2’-o-甲基肌苷-5’-三磷酸酯、4-硫尿核苷-5’-三磷酸酯、5-氨基烯丙基胞苷-5’-三磷酸酯、5-氨基烯丙基尿苷-5’-三磷酸酯、5-溴胞苷-5’-三磷酸酯、5-溴尿苷-5’-三磷酸酯、5-溴-2’-脱氧胞苷-5’-三磷酸酯、5-溴-2’-脱氧尿苷-5’-三磷酸酯、5-碘胞苷-5’-三磷酸酯、5-碘-2’-脱氧胞苷-5’-三磷酸酯、5-碘尿苷-5’-三磷酸酯、5-碘-2’-脱氧尿苷-5’-三磷酸酯、5-甲基胞苷-5’-三磷酸酯、5-甲基尿苷-5’-三磷酸酯、5-丙炔基-2’-脱氧胞苷-5’-三磷酸酯、5-丙炔基-2’-脱氧尿苷-5’-三磷酸酯、6-氮杂胞苷-5’-三磷酸酯、6-氮杂尿苷-5’-三磷酸酯、6-氯嘌呤核苷-5’-三磷酸酯、7-脱氮腺苷-5’-三磷酸酯、7-脱氮鸟苷-5’-三磷酸酯、8-氮杂腺苷-5’-三磷酸酯、8-叠氮腺苷-5’-三磷酸酯、苯并咪唑-核苷-5’-三磷酸酯、n1-甲基腺苷-5’-三磷酸酯、n1-甲基鸟苷-5’-三磷酸酯、n6-甲基腺苷-5’-三磷酸酯、o6-甲基鸟苷-5’-三磷酸酯、假尿苷-5’-三磷酸酯或嘌呤霉素-5’-三磷酸酯、黄嘌呤核苷-5’-三磷酸酯。用于碱基修饰的核苷酸特别优选地选自以下经碱基修饰的核苷酸：5-甲基胞苷-5’-三磷酸酯、7-脱氮鸟嘌呤-5’-三磷酸酯、5-溴胞苷-5’-三磷酸酯和假尿苷-5’-三磷酸酯。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括吡啶-4-酮核糖核苷、5-氮杂-尿苷、2-硫代-5-氮杂-尿苷、2-硫尿核苷、4-硫代-假尿苷、2-硫代-假尿苷、5-羟基尿苷、3-甲基尿苷、5-羧甲基-尿苷、1-羧甲基-假尿苷、5-丙炔基-尿苷、1-丙炔基-假尿苷、5-牛磺酸甲基尿苷、1-牛磺酸甲基-假尿苷、5-牛磺酸甲基-2-硫代-尿核苷、1-牛磺酸甲基-4-硫代-尿苷、5-甲基-尿苷、1-甲基-假尿苷、4-硫代-1-甲基-假尿苷、2-硫代-1-甲基-假尿苷、1-甲基-1-脱氮-假尿苷、2-硫代-1-甲基-1-脱氮假尿苷、二氢尿苷、二氢假尿苷、2-硫代-二氢尿苷、2-硫代-二氢假尿苷、2-甲氧基尿苷、2-甲氧基-4-硫代-尿苷、4-甲氧基-假尿苷、和4-甲氧基-2-硫代-假尿苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括5-氮杂-胞苷、假异胞苷、3-甲基-胞苷、n4-乙酰基胞苷、5-甲酰基胞苷、n4-甲基胞苷、5-羟甲基胞苷、1-甲基-假异胞苷、吡咯并-胞苷、吡咯并-假异胞苷、2-硫代-胞苷、2-硫代-5-甲基-胞苷、4-硫代-假异胞苷、4-硫代-1-甲基-假异胞苷、4-硫代-1-甲基-1-脱氮-假异胞苷、1-甲基-1-脱氮-假异胞苷、4-脱氧尿苷(zebularine)、5-氮杂-4-脱氧尿苷、5-甲基-4-脱氧尿苷、5-氮杂-2-硫代-4-脱氧尿苷、2-硫代-4-脱氧尿苷、2-甲氧基-胞苷、2-甲氧基-5-甲基-胞苷、4-甲氧基-假异胞苷和4-甲氧基-1-甲基-假异胞苷。在其他实施方案中，经修饰的核苷包括2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮-8-氮杂-腺嘌呤、7-脱氮-2-氨基嘌呤、7-脱氮-8-氮杂-2-氨基嘌呤、7-脱氮-2,6-二氨基嘌呤、7-脱氮-8-氮杂-2,6-二氨基嘌呤、1-甲基腺苷、n6-甲基腺苷、n6-异戊烯基腺苷、n6-(顺式-羟基异戊烯基)腺苷、2-甲硫基-n6-(顺式-羟基异戊烯基)腺苷、n6-甘氨酰氨基甲酰腺苷、n6-苏氨酰氨基甲酰腺苷、2-甲硫基-n6-苏氨酰氨基甲酰腺苷、n6,n6-二甲基腺苷、7-甲基腺嘌呤、2-甲硫基-腺嘌呤和2-甲氧基-腺嘌呤。在其他实施方案中，经修饰的核苷包括肌苷、1-甲基-肌苷、怀俄苷、怀丁苷、7-脱氮-鸟苷、7-脱氮-8-氮杂-鸟苷、6-硫代-鸟苷、6-硫代-7-脱氮-鸟苷、6-硫代-7-脱氮-8-氮杂-鸟苷、7-甲基-鸟苷、6-硫代-7-甲基-鸟苷、7-甲基肌苷、6-甲氧基-鸟苷、1-甲基鸟苷、n2-甲基鸟苷、n2,n2-二甲基鸟苷、8-氧代-鸟苷、7-甲基-8-氧代-鸟苷、1-甲基-6-硫代-鸟苷、n2-甲基-6-硫代-鸟苷和n2,n2-二甲基-6-硫代-鸟苷。在一些实施方案中，核苷酸可以在大沟面上修饰，并且可以包括用甲基或卤素基团取代尿嘧啶c-5上的氢。在具体的实施方案中，经修饰的核苷是5’-o-(1-硫代磷酸酯)-腺苷、5’-o-(1-硫代磷酸酯)-胞苷、5’-o-(1-硫代磷酸酯)-鸟苷、5’-o-(1-硫代磷酸酯)-尿苷或5’-o-(1-硫代磷酸酯)-假尿苷。在另外的具体实施方案中，经修饰的rna可以包含选自以下的核苷修饰：6-氮杂-胞苷、2-硫代-胞苷、α-硫代-胞苷、假异胞苷、5-氨基烯丙基-尿苷、5-碘代-尿苷、n1-甲基-假尿苷、5,6-二氢尿苷、α-硫代-尿苷、4-硫代-尿苷、6-氮杂-尿苷、5-羟基-尿苷、脱氧胸苷、5-甲基-尿苷、吡咯并-胞苷、肌苷、α-硫代-鸟苷、6-甲基-鸟苷、5-甲基-胞苷、8-氧代-鸟苷、7-脱氮-鸟苷、n1-甲基-腺苷、2-氨基-6-氯代-嘌呤、n6-甲基-2-氨基-嘌呤、假异胞苷、6-氯-嘌呤、n6-甲基-腺苷、α-硫代-腺苷、8-叠氮基-腺苷、7-脱氮-腺苷。脂质修饰：根据其他实施方案，本文所定义的经修饰的rna分子可以含有脂质修饰。这种经脂质修饰的rna分子通常包含本文所定义的rna。如本文定义的这种经脂质修饰的rna分子通常还包含与该rna分子共价连接的至少一个连接基和与相应连接基共价连接的至少一种脂质。或者，经脂质修饰的rna分子包含本文所定义的至少一种rna分子和与该rna分子共价连接(不含连接基)的至少一种(双官能团)脂质。根据第三替代方案，经脂质修饰的rna分子包含本文所定义的rna分子，与该rna分子共价连接的至少一个连接基，与相应连接基共价连接的至少一种脂质，以及与该rna分子共价连接(无连接基)的至少一种(双官能团)脂质。在本文中，特别优选的是脂质修饰存在于线性rna序列的末端。经修饰的rna分子的5’端的修饰：根据本发明的另一个优选实施方案，可以通过添加所谓“5’帽”结构来修饰本文所定义的经修饰的rna分子。5’-帽是实体，通常是经修饰的核苷酸实体，其通常“加帽于”成熟mrna的5’端。5’-帽通常可以通过经修饰的核苷酸，特别是通过鸟嘌呤核苷酸的衍生物形成。优选地，5’-帽经由5’-5’-三磷酸酯键连接到5’-末端。5’-帽可以被甲基化，例如m7gpppn，其中n是携带5’-帽的核酸的末端5’核苷酸，通常是rna的5’末端。m7gpppn是由聚合酶ii转录的mrna中天然存在的5’-帽结构，因此在本文中不被认为是包含在经修饰的rna中的修饰。因此，本发明的经修饰的rna可以包含m7gpppn作为5’-帽，但此外，经修饰的rna包含本文所定义的至少一种其他修饰。5’-帽结构的其他实例包括甘油基、反向脱氧脱碱基残基(部分)、4’,5’亚甲基核苷酸、1-(β-d-赤式呋喃糖基)核苷酸、4’-硫代核苷酸、碳环核苷酸、1,5-脱水己糖醇核苷酸、l-核苷酸、α-核苷酸、经修饰的碱基核苷酸、苏式-戊呋喃糖基核苷酸、非环3’,4’-断链核苷酸、非环3,4-二羟基丁基核苷酸、非环3,5-二羟基戊基核苷酸、3’-3’-反向核苷部分、3’-3’-反向脱碱基部分、3’-2’-反向核苷酸部分、3’-2’-反向脱碱基部分、1,4-丁二醇磷酸酯、3’-氨基磷酸酯、己基磷酸酯、氨基己基磷酸酯、3’-磷酸酯、3’-硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、或桥连或非桥连甲基膦酸酯部分。这些经修饰的5’-帽结构视为在本文中的至少一种修饰。特别优选的经修饰的5’-帽结构是cap1(m7g的邻近核苷酸的核糖的甲基化)、cap2(m7g的下游第2个核苷酸的核糖的甲基化)、cap3(m7g的下游第3个核苷酸的核糖的甲基化)、cap4(m7g的下游第4个核苷酸的核糖的甲基化)、arca(抗反向cap类似物，经修饰的arca(例如硫代磷酸酯修饰的arca))、肌苷、n1-甲基鸟苷、2’-氟-鸟苷、7-脱氮-鸟苷、8-氧代-鸟苷、2-氨基-鸟苷、lna-鸟苷和2-叠氮基-鸟苷。在优选的实施方案中，本发明的干粉组合物包含具有编码至少一种肽或蛋白质的至少一个开放阅读框的经修饰的rna分子。具有至少一个开放阅读框的所述经修饰的rna分子可以是(第一)长链rna分子，优选为长链mrna分子，或第二或其他的rna分子，除了(第一)长链rna分子，所述第二或其他的rna分子可以包含在干粉组合物中。优选地，这种rna分子中的开放阅读框的序列被如本文所述地修饰。g/c含量的改变：在本发明特别优选的实施方案中，与其特定的野生型编码区即未经修饰的编码区的g/c含量相比，改变、特别地增加本发明干粉组合物所含的经修饰的rna的编码区的g/c含量。相比于特别的野生型编码区的编码氨基酸序列，优选地不改变编码区的编码氨基酸序列。本文所定义的经修饰的rna的编码区的g/c含量的改变是基于这样的事实：任何待翻译的mrna区的序列对于该mrna的有效翻译是重要的。因此，各种核苷酸的组成和序列是重要的。特别地，具有增加的g(鸟苷)/c(胞嘧啶)含量的mrna序列比具有增加的a(腺苷)/u(尿嘧啶)含量的mrna序列更稳定。根据本发明，编码区的密码子因此与其野生型编码区相比不同，同时保留了翻译的氨基酸序列以使其包含提高量的g/c核苷酸。关于几个密码子编码一个和相同氨基酸(所谓遗传密码的退化)的事实，可以确定对于稳定性最有利的密码子(所谓替代密码子使用)。取决于待由本文所定义的经改变的rna的编码区编码的氨基酸，存在rna序列改变的多种可能性，例如相比于其野生型编码区的编码区的改变。在由仅含有g或c核苷酸的密码子编码的氨基酸的情况下，不需要密码子的改变。因此，由于不存在a或u，pro(ccc或ccg)、arg(cgc或cgg)、ala(gcc或gcg)和gly(ggc或ggg)的密码子不需要改变。相比之下，含有a和/或u核苷酸的密码子可以通过编码相同氨基酸但不含a和/或u的其他密码子的取代来改变。这些实例是：pro的密码子可以由ccu或cca改变为ccc或ccg；arg的密码子可以由cgu或cga或aga或agg改变为cgc或cgg；ala的密码子可以由gcu或gca改变为gcc或gcg；gly的密码子可以由ggu或gga改变为ggc或ggg。在其他情况下，虽然a或u核苷酸不能从密码子中消除，但是可以通过使用包含较低含量的a和/或u核苷酸的密码子来减少a和u的含量。这些的实例是：phe的密码子可以由uuu改变为uuc；leu的密码子可以由uua、uug、cuu或cua改变为cuc或cug；ser的密码子可以由ucu或uca或agu改变为ucc、ucg或agc；tyr的密码子可以由uau改变为uac；cys的密码子可以由ugu改变为ugc；his的密码子可以由cau改变为cac；gln的密码子可以由caa改变为cag；ile的密码子可以由auu或aua改变为auc；thr的密码子可以由acu或aca改变为acc或acg；asn的密码子可以由aau改变为aac；lys的密码子可以由aaa改变为aag；val的密码子可以由guu或gua改变为guc或gug；asp的密码子可以由gau改变为gac；glu的密码子可以由gaa改变为gag；终止密码子uaa可以改变为uag或uga。在另一方面，在met(aug)和trp(ugg)的密码子的情况下，没有序列改变的可能性。与其特定的野生型编码区(即原始序列)相比，以上列出的取代可以单独使用或以任何可能的组合使用以增加本文所定义的经改变的rna编码区的g/c含量。因此，例如，出现在野生型序列中的thr的所有密码子可以被改变为acc(或acg)。优选地，与野生型编码区的g/c含量相比，本文所定义的经改变的rna的编码区的g/c含量增加至少7％，更优选增加至少15％，特别优选增加至少20％。根据具体的实施方案，编码至少一种肽或蛋白质的编码区中至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、更优选至少70％、甚至更优选至少80％、和最优选至少90％、95％或甚至100％的可取代密码子是经取代的，由此增加所述编码区的g/c含量，所述至少一种肽或蛋白质包括病原性抗原或其片段、变体或衍生物。在本文中，相比于野生型编码区，特别优选地是将本文所定义的经改变的rna的编码区的g/c含量增加至最大(即可取代的密码子的100％)。密码子优化：根据本发明，本文所定义的经改变的rna的编码至少一种肽或蛋白质的编码区的进一步优选的改变是基于以下发现：翻译效率也由细胞中的trna出现的不同频率确定。因此，与存在编码相对“频繁的”trna的密码子的情况相比，如果在野生型rna序列的编码区中存在所谓的“稀有密码子”，在增加的程度上，mrna以显著较低的程度被翻译。在这种情况下，相比相应的野生型编码区，经改变的rna的编码区优选被改变，使得编码在细胞中相对稀有的trna的野生型序列的至少一种密码子被交换为编码在细胞中相对频繁的且携带与相对稀有的trna相同的氨基酸的trna的密码子。通过该改变，本文所定义的经改变的rna的编码区被改变，以使得插入对于频繁出现的trna可用的密码子。换言之，根据本发明，通过该改变，编码在细胞中相对稀有的trna的野生型编码区的所有密码子可以在各种情况下被交换为编码在细胞中相对频繁的并且在各种情况下携带与相对稀有的trna相同的氨基酸的trna的密码子。本领域技术人员已知哪些trna在细胞中相对频繁地出现，相比之下哪些相对稀有地出现；参见例如akashi,curr.opin.genet.dev2001,11(6):660-666。对于特定氨基酸使用出现最频繁出现的trna的密码子是特别优选的，例如使用(人)细胞中最频繁出现的trna的gly密码子。根据本发明，特别优选的是将在本文所定义的经改变的rna的编码区中被提高、特别是最大化的序列的g/c含量和“频繁的”密码子相联系，而不改变由rna序列编码区所编码的肽或蛋白质的氨基酸序列。该优选的实施方案允许提供如本文定义的特别有效地经翻译和稳定化(经改变的)的rna序列。在本发明的情况下，长链rna分子还可以包括5’和/或3’非翻译区(分别是5’-utr或3’-utr)。更优选地，长链rna分子包含5’-帽结构。优选地，长链rna分子还包含poly(a)序列。poly(a)序列的长度可以改变。例如，poly(a)序列可以具有约20个腺嘌呤核苷酸至最多约300个腺嘌呤核苷酸，优选约40至约200个腺嘌呤核苷酸，更优选约50至约100个腺嘌呤核苷酸，例如约60个、70个、80个、90个或100个腺嘌呤核苷酸的长度。最优选地，长链rna分子包含约60个至约70个核苷酸，最优选64个腺嘌呤核苷酸的poly(a)序列。优选地，长链rna分子中的poly(a)序列通过体外转录由dna模板得到。任选地，poly(a)序列也可以通过化学合成的常规方法在体外获得，而不必从dna-祖细胞转录。任选地，长链rna分子任选地包含多聚腺苷酸化信号，其在本文中定义为通过特异性蛋白质因子(例如切割和多聚腺苷酸化特异性因子(cpsf)、切割刺激因子(cpsf)、切割因子i和ii(cfi和cfii)、poly(a)聚合酶(pap))将多聚腺苷酸化传递到(转录的)mrna的信号。在本文中，共有多聚腺苷酸化信号优选为包含nn(u/t)ana共有序列。在特别优选的方面，多聚腺苷酸化信号包括以下序列中的一个：aa(u/t)aaa或a(u/t)(u/t)aaa(其中尿苷通常存在于rna中，胸苷通常存在于dna中)。另外或作为如上所述的poly(a)序列的替代选择，长链rna分子还可以包含poly(c)序列，优选在rna编码区的3’区。poly(c)序列通常是一段多个胞嘧啶核苷酸，通常约10至约200个胞苷核苷酸，优选约10至约100个胞苷核苷酸，更优选约10至约70个胞苷核苷酸，或甚至更优选约20至约50个胞苷核苷酸或甚至约20至约30个胞苷核苷酸。poly(c)序列优选地可以位于核酸所包含的编码区的3’。在本发明的优选实施方案中，长链rna分子包含poly(a)序列和poly(c)序列，其中poly(c)序列位于poly(a)序列的3’。在特别优选的实施方案中，本发明上下文中的长链rna分子沿5’-3’-方向包括5’-utr，开放阅读框、优选为如本文所定义的经改变的开放阅读框，3’-utr元件和poly(a)或poly(c)序列。根据优选的实施方案，本发明的干粉组合物可以包含游离形式的如本文所述的长链rna分子(“裸rna”)或与另一种化合物如转染试剂或复合剂的复合物形式的如本文所述的长链rna分子。例如，长链rna分子可以以与可以作为转染试剂或复合剂的阳离子或聚阳离子载体或化合物的复合物存在于干粉组合物中。在优选的实施方案中，干粉组合物包含游离形式的长链rna以及与阳离子或聚阳离子载体或化合物的复合物的长链rna两者。长链rna与阳离子或聚阳离子载体或化合物的这种复合物可以存在于本发明的干粉组合物中或作为纳米颗粒的中间产物中，优选如本文所定义的。用聚阳离子或阳离子化合物制备rna复合物是本领域已知的，并且优选如wo2010/037539或wo2011/026641中所述的进行，其全部公开内容通过引用并入本文。在本文中，本发明干粉组合物中的长链rna分子优选通过选自以下聚合物或复合剂的化合物复合，所述聚合物或复合剂的化合物通常包括但不限于任何适用于制备药物组合物的聚合物，例如小沟结合剂/大沟结合剂、核酸结合蛋白、脂质复合物、纳米复合物、非阳离子或非聚阳离子化合物例如plga、聚乙酸酯、聚丙烯酸酯、pva、葡聚糖、羟甲基纤维素、淀粉、mmp、pvp、肝素、果胶、透明质酸及其衍生物，或阳离子化合物或聚阳离子化合物，特别是阳离子聚合物或聚阳离子聚合物或阳离子脂或聚阳离子脂，优选阳离子聚合物或聚阳离子聚合物。在本发明的上下文中，这种阳离子化合物或聚阳离子化合物通常选自适用于复合并由此使本文所定义的长链rna分子稳定的任何阳离子化合物或聚阳离子化合物，例如通过将rna分子与阳离子化合物或聚阳离子化合物缔合。根据一个替代实施方案，根据本发明的干粉组合物包含与一种或更多种阳离子化合物或聚阳离子化合物，优选与阳离子聚合物或聚阳离子聚合物、阳离子肽或蛋白质或聚阳离子肽或蛋白质，例如鱼精蛋白，阳离子多糖或聚阳离子多糖和/或阳离子脂或聚阳离子脂一起配制的本文所述的长链rna。根据优选的实施方案，如本文所述的长链rna可以与脂复合以形成一种或更多种脂质体、脂质复合物或脂质纳米颗粒。因此，在一个实施方案中，干粉组合物包含含有长链rna的脂质体、脂质复合物和/或脂质纳米颗粒。由于基于脂质的制剂的生物相容性和易于大规模生产，它们已经越来越多地被认为是rna最有希望的递送系统之一。已经广泛研究了阳离子脂质作为用于递送rna的合成材料。在一起混合后，核酸被阳离子脂质浓缩以形成被称为脂质复合物的脂质/核酸复合物。这些脂质复合物能够保护遗传物质免受核酸酶的作用，并通过与带负电荷的细胞膜相互作用将其递送至细胞中。可以通过在生理ph下将带正电的脂质与带负电荷的核酸直接混合来制备脂质复合物。常规的脂质体由脂质双层构成，所述脂质双层可以由阳离子脂质、阴离子脂质或中性(磷酸)脂质和胆固醇组成，脂质双层包围水性核。脂质双层和含水空间都可以分别包含疏水化合物或亲水化合物。可以通过添加亲水聚合物涂层、例如聚乙二醇(peg)到脂质体表面以赋予空间稳定性来改变脂质体特征和体内行为。此外，脂质体可以通过将配体(例如抗体、肽和碳水化合物)连接到其表面或连接到所连接的peg链末端而用于特异性靶向(frontpharmacol.2015年12月1；6:286)。脂质体是由包围水性区室的磷脂双层构成的基于胶体脂质和基于表面活性剂的递送系统。它们可以呈现为球形囊泡，其尺寸范围可以为20nm至几微米。基于阳离子脂质的脂质体能够通过静电相互作用与带负电荷的核酸复合，产生提供生物相容性、低毒性和体内临床应用所需的大规模生产的可能性的复合物。脂质体可以与质膜融合用于摄取；一旦在细胞内，通过内吞途径处理脂质体，然后将遗传物质从核内体/载体释放到细胞质中。由于脂质体基本上是生物膜的类似物并且可以由天然和合成磷脂制备，由于其优异的生物相容性脂质体已经长期被认为是药物递送载体(intjnanomedicine.2014；9:1833–1843)。阳离子脂质体已经是传统上最常用于寡核苷酸的非病毒递送系统，所述寡核苷酸包括质粒dna、反义寡核苷酸和sirna/小发夹rna-shrna)。阳离子脂质如dotap、(1,2-二油酰基-3-三甲胺-丙烷)和dotma(n-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-n,n,n-三甲基-甲基硫酸铵)可以通过静电相互作用与带负电荷的核酸形成复合物或脂质复合物以形成纳米颗粒，提供高的体外转染效率。此外，开发了用于rna递送的基于中性脂质的纳米脂质体例如基于中性的1,2-二油酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰胆碱(dopc)的纳米脂质体(advdrugdelivrev.2014年2月；66:110–116.)。因此，在一个实施方案中，如本文所述的干粉组合物的长链rna与阳离子脂质和/或中性脂质复合，从而形成脂质体、脂质纳米颗粒、脂质复合物或基于中性脂质的纳米脂质体。在本文中特别优选的复合剂是阳离子化合物或聚阳离子化合物，包括鱼精蛋白，核仁素，精胺或亚精胺，或其它阳离子肽或蛋白质，例如如上文定义的聚-l-赖氨酸(pll)、聚精氨酸、寡聚精氨酸，例如arg7、arg8、arg9、arg7、h3r9、r9h3、h3r9h3、yssr9ssy、(rkh)4、y(rkh)2r等，碱性多肽，细胞穿透肽(cpp)，包括hiv结合肽、hiv-1tat(hiv)、tat衍生的肽、穿膜肽(penetratin)、vp22衍生的肽或类似物肽、hsvvp22(单纯疱疹病毒)、map、kala或蛋白转导结构域(ptd)、ppt620、富含脯氨酸的肽、富含精氨酸的肽、富含赖氨酸的肽、mpg肽、pep-1、l-寡聚体、降钙素肽、触角足突变(antennapedia)衍生的肽(特别是来自果蝇触角足突变(drosophilaantennapedia))、pantp、plsl、fgf、乳铁蛋白、转运子(transportan)、抗菌肽-2(buforin-2)、bac715-24、synb、synb(1)、pvec、hct衍生的肽、sap、或组蛋白。在特别优选的实施方案中，根据本发明的干粉组合物包含精朊，其中长链rna分子优选与鱼精蛋白复合。根据本发明的干粉组合物优选包含阳离子化合物或聚阳离子化合物与长链rna分子的溶液和/或阳离子化合物或聚阳离子化合物与长链rna分子的复合物。更优选地，本发明的干粉组合物包含重量比(rna:鱼精蛋白，重量/重量)为1:10至10:1，更优选为5:1至1:1，甚至更优选为3:1至1:1的阳离子化合物或聚阳离子化合物、优选鱼精蛋白和长链rna分子。最优选地，组合物中长链rna分子与阳离子化合物或聚阳离子化合物的重量比为2:1(重量/重量)，所述阳离子或聚阳离子化合物优选为鱼精蛋白。此外，这种阳离子化合物或聚阳离子化合物或载体可以是阳离子肽或蛋白质或聚阳离子肽或蛋白质，其优选包含至少一个-sh部分或另外被修饰以包含至少一个-sh部分。优选地，阳离子载体或聚阳离子载体选自具有以下总式(i)的阳离子肽：{(arg)l；(lys)m；(his)n；(orn)o；(xaa)x}；式(i)其中l+m+n+o+x＝3-100，l、m、n或o彼此独立地是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21-30、31-40、41-50、51-60、61-70、71-80、81-90和91-100的任何数，条件是arg(精氨酸)、lys(赖氨酸)、his(组氨酸)和orn(鸟氨酸)的总含量占寡肽的所有氨基酸的至少10％；xaa是选自除arg、lys、his或orn以外的天然(＝天然存在)或非天然氨基酸的任何氨基酸；x是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21-30、31-40、41-50、51-60、61-70、71-80、81-90的任何数，条件是xaa的总含量不超过寡肽的所有氨基酸的90％。氨基酸arg、lys、his、orn和xaa中的任一个可以位于该肽的任意位置。在本文中，7-30个氨基酸的阳离子肽或蛋白质是特别优选的。此外，当阳离子肽或蛋白质或聚阳离子肽或蛋白质如以上所显示的式{(arg)l；(lys)m；(his)n；(orn)o；(xaa)x}(式(i))定义的，且其包含至少一个–sh部分或另外被修饰以包含至少一个–sh部分时，该阳离子肽或蛋白质或聚阳离子肽或蛋白质可以选自子式(ia)而不限于此：{(arg)l；(lys)m；(his)n；(orn)o；(xaa’)x(cys)y}子式(ia)其中(arg)l；(lys)m；(his)n；(orn)o；x是本文所定义的，xaa’是除arg、lys、his、orn或cys以外的选自天然(＝天然存在)或非天然氨基酸的任何氨基酸，y是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21-30、31-40、41-50、51-60、61-70、71-80和81-90的任意数，条件是arg(精氨酸)、lys(赖氨酸)、his(组氨酸)和orn(鸟氨酸)的总含量代表寡肽的所有氨基酸的至少10％。此外，阳离子肽或聚阳离子肽可以选自子式(ib)：cys1{(arg)l；(lys)m；(his)n；(orn)o；(xaa)x}cys2子式(ib)其中经验式{(arg)l；(lys)m；(his)n；(orn)o；(xaa)x}(式(i))是如本文所定义的，且形成了根据(半经验)式(iv)的氨基酸序列的核，其中cys1和cys2是位于(arg)l；(lys)m；(his)n；(orn)o；(xaa)x近端的半胱氨酸或位于(arg)l；(lys)m；(his)n；(orn)o；(xaa)x末端的半胱氨酸。可以用作转染试剂或复合剂的更优选的阳离子化合物或聚阳离子化合物可以包括阳离子多糖，例如壳聚糖、聚凝胺，阳离子聚合物例如聚乙烯亚胺(pei)，阳离子脂质例如dotma：[1-(2,3-二油氧基)丙基)]-n,n,n-三甲基氯化铵、dmrie、二-c14-脒、dotim、saint、dc-chol、bgtc、ctap、dopc、dodap、dope：二油烯基磷脂酰乙醇胺、dospa、dodab、doic、dmepc、dogs：二-十八烷基酰氨基甘氨酰精胺(dioctadecylamidoglicylspermin)、dimri：二肉豆蔻酰-氧丙基二甲基羟乙基溴化铵、dotap：二油酰基氧基-3-(三甲基铵基)丙烷、dc-6-14：o,o-二-十四酰基-n-(α-三甲基铵基乙酰基)二乙醇胺氯化物、clip1：外消旋-[(2,3-二-十八基氧基丙基)(2-羟乙基)]-二甲基氯化铵、clip6：外消旋-[2(2,3-二-十六基氧基丙基-氧基甲氧基)乙基]-三甲基铵、clip9：外消旋-[2(2,3-二-十六基氧基丙基-氧基琥珀酰基氧基)乙基]-三甲基铵，阳离子脂质体(oligofectamine)，或阳离子聚合物或聚阳离子聚合物、例如经修饰的聚氨基酸、例如β-氨基酸-聚合物或反向聚酰胺等，经修饰的聚乙烯、例如pvp(聚(n-乙基-4-乙烯基吡啶溴化物))等，经修饰的丙烯酸酯、例如pdmaema(聚(二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯))等，经修饰的酰胺-胺、例如pamam(聚(酰胺-胺))等，经修饰的聚β氨基酯(pbae)、例如二胺末端修饰的1,4丁二醇二丙烯酸酯-共-5-氨基-1-戊醇聚合物等，树枝状聚合物、例如聚丙胺树枝状聚合物或基于pamam的树枝状聚合物等，聚亚胺、例如pei：聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯亚胺)等，聚烯丙胺，基于糖骨架的聚合物、例如基于环糊精的聚合物、基于葡聚糖的聚合物、壳聚糖等，基于甲硅烷骨架的聚合物、例如pmoxa-pdms共聚物等，由一个或更多个阳离子嵌段(例如选自上文所提及的阳离子聚合物)的组合构成的嵌段聚合物和由一个或更多个亲水或疏水嵌段(例如聚乙二醇)的组合构成的嵌段聚合物等。在本文中，特别优选的是本发明干粉组合物的长链rna分子至少部分地与阳离子化合物或聚阳离子化合物、优选阳离子蛋白质或肽复合。部分地意味着仅长链rna分子的一部分与阳离子化合物或聚阳离子化合物复合，并且其余的长链rna分子是非复合形式的(“游离的”)。优选地，复合的长链rna和游离的长链rna的比例选自约5:1(重量/重量)至约1:10(重量/重量)、更优选约4:1(重量/重量)至约1:8(重量/重量)、甚至更优选约3:1(重量/重量)至约1:5(重量/重量)或1:3(重量/重量)，最优选的复合的长链rna分子和游离的长链rna分子的比例选自约1:1(重量/重量)的比例。在本发明的情况下，本文所定义的干粉组合物的颗粒因此可以包含游离形式的长链rna分子或由阳离子化合物或聚阳离子化合物复合的长链rna分子。在优选的实施方案中，如本文所述的本发明干粉组合物的颗粒包含由阳离子化合物或聚阳离子化合物复合的长链rna或由其构成，其中该复合物优选作为本文所定义的纳米颗粒存在。如本文所使用的，术语“纳米颗粒”通常指长链rna分子与本文所定义的复合剂的复合物，复合剂优选为阳离子化合物或聚阳离子化合物。在优选的实施方案中，当在合适的溶剂中重建干粉时，本文所述的复合的长链rna分子以纳米颗粒的形式存在于溶剂中。重建后包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的尺寸优选为50nm至500nm，更优选为50nm至200nm。在特别优选的实施方案中，重建后包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的尺寸为75nm至180nm，更优选为100nm至150nm。优选地，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的特征在于至少一种物理化学性质。用于确定包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的物理化学性质的合适方法是本领域已知的。优选地，通过使用选自浊度测量、动态光散射(dls)、纳米颗粒跟踪分析(nta)、确定ζ电位和微流量成像(mfi)的方法来确定包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的物理化学性质。更优选地，这种方法用于表征在本发明干粉在适合的溶剂中、优选在水中、更优选在注射用水中重建后获得的液体组合物中所含的纳米颗粒。在优选的实施方案中，通过纳米颗粒跟踪分析(nta)确定包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的物理化学性质。如本文所用，术语“纳米颗粒跟踪分析”或“nta”是指用于分析液体中颗粒的方法，其将布朗运动速率与粒度相关联。合适的nta方案是本领域已知的，并且用于nta的仪器是可商购获得的(例如nanosight仪器，例如nanosightlm20，nanosight，埃姆斯伯里，英国)。在优选的实施方案中，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的平均尺寸，优选由nta确定的平均尺寸等于或大于100nm、等于或大于101nm、等于或大于102nm、等于或大于103nm、等于或大于104nm、等于或大于105nm、等于或大于106nm、等于或大于107nm、等于或大于108nm、等于或大于109nm、等于或大于110nm、等于或大于111nm、等于或大于112nm、等于或大于113nm、等于或大于114nm、等于或大于115nm、等于或大于116nm、等于或大于117nm、等于或大于118nm、等于或大于119nm、等于或大于120nm、等于或大于125nm、或等于或大于130nm。在一个特别优选的实施方案中，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的平均尺寸，优选由nta确定的平均尺寸等于或大于110nm、更优选等于或大于120nm，最优选地，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的平均尺寸，优选由nta确定的平均尺寸等于或大于130nm。或者，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的平均尺寸，优选由nta确定的平均尺寸为100nm至200nm，优选为110nm至150nm。根据另外的优选实施方案，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的众数尺寸，优选由nta确定的众数尺寸等于或大于90nm、等于或大于91nm、等于或大于92nm、等于或大于93nm、等于或大于94nm、等于或大于95nm、等于或大于96nm、等于或大于97nm、等于或大于98nm、等于或大于99nm、等于或大于100nm、等于或大于105nm、等于或大于110nm、等于或大于115nm、等于或大于120nm、等于或大于125nm、或等于或大于130nm。根据特别优选的实施方案，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的众数尺寸，优选由nta确定的众数尺寸等于或大于95nm、更优选等于或大于100nm、最优选等于或大于105nm。或者，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的众数尺寸，优选由nta确定的众数尺寸优选为95nm至150nm，更优选为100nm至140nm。在另一个优选的实施方案中，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的d10尺寸，优选由nta确定的d10尺寸等于或大于70nm、等于或大于71nm、等于或大于72nm、等于或大于73nm、等于或大于74nm、等于或大于75nm、等于或大于76nm、等于或大于77nm、等于或大于78nm、等于或大于79nm、等于或大于80nm、等于或大于85nm、等于或大于90nm、等于或大于95nm、等于或大于100nm、等于或大于105nm、或等于或大于110nm。特别优选的是，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的d10尺寸，优选由nta确定的d10尺寸等于或大于75nm、更优选等于或大于80nm、最优选等于或大于85nm或90nm。或者，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的d10尺寸，优选由nta确定的d10尺寸为70nm至140nm，更优选为75nm至135nm，最优选为80nm至130nm。根据另一个实施方案，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的d50尺寸，优选由nta确定的d50尺寸等于或大于100nm、等于或大于101nm、等于或大于102nm、等于或大于103nm、等于或大于104nm、等于或大于105nm、等于或大于106nm、等于或大于107nm、等于或大于108nm、等于或大于109nm、等于或大于110nm、等于或大于115nm、等于或大于120nm、等于或大于125nm、等于或大于130nm、等于或大于130nm、或等于或大于135nm。特别优选的是，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的d50尺寸，优选由nta确定的d50尺寸等于或大于100nm、更优选等于或大于105nm、最优选等于或大于110nm、等于或大于115nm、或等于或大于120nm。或者，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的d50尺寸，优选由nta确定的d50尺寸为100nm至150nm，更优选为105nm至145nm，最优选为110nm至140nm。根据一个优选实施方案，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的d90尺寸，优选由nta确定的d90尺寸等于或大于145nm、等于或大于146nm、等于或大于147nm、等于或大于148nm、等于或大于148nm、等于或大于149nm、等于或大于150nm、等于或大于151nm、等于或大于152nm、等于或大于153nm、等于或大于154nm、等于或大于155nm、等于或大于160nm、等于或大于165nm、等于或大于170nm、等于或大于180nm、或等于或大于190nm。特别优选的是，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的d90尺寸，优选由nta确定的d90尺寸等于或大于150nm、更优选等于或大于160nm、最优选等于或大于170nm或180nm。或者，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的d90尺寸，优选由nta确定的d90尺寸为140nm至210nm，更优选为150nm至210nm，最优选为160nm至200nm。在优选的实施方案中，由动态光散射(dls)确定包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的物理化学性质。在本文中，术语“动态光散射”或“dls”是指用于分析液体中颗粒的方法，其中液体通常用单色光源照射，其中检测由液体中颗粒散射的光。由于布朗运动，较小的颗粒通常会导致与时间相关的散射强度波动，这些波动与对于较大的颗粒观察到的波动不同。因此，dls可以用于测量液体中的粒度。合适的dls方案是本领域已知的。dls仪器是可商购获得的(例如zetasizernanoseries，malverninstruments，伍斯特郡，英国)。优选地，在本发明的上下文中使用dls以确定包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的多分散指数(pdi)和/或主峰直径，优选在通过本发明干粉在合适的溶剂中、优选在水中、更优选在注射用水中重建而获得的液体组合物中的纳米颗粒。根据优选实施方案，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的多分散指数(pdi)，优选由dls确定的pdi等于或大于0.10、等于或大于0.11、等于或大于0.12、等于或大于0.13、等于或大于0.14、等于或大于0.15、等于或大于0.16、等于或大于0.17、等于或大于0.18、等于或大于0.19、等于或大于0.20、等于或大于0.21、等于或大于0.22、等于或大于0.23、等于或大于0.24、等于或大于0.25、或等于或大于0.26。特别优选的是，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的pdi，优选由dls确定的pdi等于或大于0.12、更优选等于或大于0.13、最优选等于或大于0.19或0.21。或者，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的pdi，优选由dls确定的pdi为0.10至0.40，更优选为0.13至0.30，最优选为0.19至0.27。进一步优选的是，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的主峰直径，优选由dls确定的主峰直径等于或大于320nm、等于或大于325nm、等于或大于330nm、等于或大于335nm、等于或大于340nm、等于或大于345nm、等于或大于350nm、等于或大于355nm、等于或大于360nm、等于或大于365nm、等于或大于370nm、等于或大于375nm、等于或大于380nm、等于或大于385nm、等于或大于390nm、等于或大于395nm、或等于或大于400nm。特别优选的是包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的主峰直径，优选由dls确定的主峰直径等于或大于325nm、更优选等于或大于330nm、最优选等于或大于335nm或340nm。或者，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的主峰直径，优选由dls确定的主峰直径为300nm至400nm，更优选为330nm至400nm，最优选为327nm至390nm。在优选的实施方案中，确定包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的ζ电位。确定ζ电位的方法是本领域已知的。例如，可以使用zetasizernano系列(malverninstruments，伍斯特郡，英国)确定包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的ζ电位。优选地，包含复合的长链rna分子或由复合的长链rna分子构成的纳米颗粒的ζ电位为-36mv至-50mv，更优选为-36mv至-45mv。根据优选的实施方案，本发明的干粉在合适的溶剂中、优选在注射用水中重建，并且相对于具有一定尺寸的颗粒的浓度，优选用微流量成像(mfi)进行分析。例如，可以用mfi分析优选经喷雾冻干并优选如本文实施例1至9所述的经重建的鱼精蛋白配制的rna。在该具体实施方案中，直径至少为1μm的颗粒的浓度等于或小于175/ml、等于或小于170/ml、等于或小于165/ml、等于或小于160/ml、等于或小于155/ml、等于或小于150/ml、等于或小于145/ml、或等于或小于140/ml。更优选地，直径至少为2μm的颗粒的浓度等于或小于35/ml、等于或小于32/ml、等于或小于31/ml、等于或小于30/ml、等于或小于29/ml、等于或小于28/ml、等于或小于27/ml、等于或小于26/ml、或等于或小于25/ml。根据另一个实施方案，如本文所述的包含长链rna的干粉组合物，其优选不与聚(丙交酯-共-乙交酯)plga复合。更优选地，如本文所述的干粉组合物不包含plga。任选地或者，本文所述的干粉组合物包含长链rna，其优选不与选自plga、聚丙交酯(pla)、聚乙烯亚胺(pei)或聚-l-赖氨酸(pll)的化合物复合。更优选地，如本文所述的干粉组合物不包含选自plga、pla、pei或pll的化合物。根据另一个实施方案，如本文所述的包含长链rna的干粉组合物，其优选不与dotap复合。更优选地，如本文所述的干粉组合物不包含dotap。甚至更优选地，如本文所述的干粉组合物可以包含长链rna，其优选不与阳离子脂质复合。更优选地，如本文所述的干粉组合物不包含阳离子脂质。在一个替代实施方案中，本文所述的干粉组合物包含长链rna，其优选不与甘露醇、海藻糖或乳糖复合。更优选地，如本文所述的干粉组合物不包含甘露醇、海藻糖或乳糖。甚至更优选地，如本文所述的干粉组合物可以包含长链rna，其优选不与碳水化合物复合。更优选地，如本文所述的干粉组合物不包含碳水化合物。在一些实施方案中，如本文所述的干粉组合物的长链rna不包含在优选如本文所定义的纳米颗粒或脂质体中。此外，干粉组合物可以优选地不包含优选如本文所定义的纳米颗粒或脂质体。在优选的实施方案中，包含长链rna分子的本发明干粉组合物包含至少一种其他的组分或赋形剂。在优选的实施方案中，本发明的干粉组合物包含溶剂，优选以与本文所定义的相对于干粉组合物的残余水分含量的量。通常，溶剂是溶剂的残余物，其在制备干粉组合物期间使用，其残余物可以存在于本发明的干粉组合物中。优选地，本发明干粉组合物中所含的溶剂是通过使用本文所述的本发明方法在制备干粉组合物期间使用的溶剂的残余物。在一个实施方案中，根据本发明的干粉组合物所含的溶剂适用于喷雾冻干。优选地，溶剂包含在本发明的组合物中，其中长链rna和组合物中包含的任何其他组分(如果存在)是可溶的。更优选地，溶剂是挥发性的，沸点优选低于150℃。此外，溶剂优选是无毒的。优选地，溶剂是水溶液。在有机溶剂的情况下，溶剂优选是与水可混溶的。在优选的实施方案中，根据本发明的干粉组合物包含的溶剂包括水溶液或水，优选不含热原的水或注射用水(wfi)。在本文中，术语“注射用水”(wfi)是由标准usp23定义的术语。usp23专著指出，“注射用水(wfi)是通过蒸馏或反渗透纯化的水”。wfi通常通过蒸馏或2阶段反渗透来生产。wfi通常每毫升含有不超过0.25个usp内毒素单位(eu)。内毒素是一类热原，其是革兰氏阴性细菌(水中最常见的细菌类型)的细胞壁组分，优选在10cfu/100ml的作用极限。可以通过100ml样品膜过滤和在30至35摄氏度的培养温度下在48小时时间段的平板计数琼脂来测试微生物质量。wfi的化学纯度要求通常与pw(纯净水)相同。作为其他的赋形剂，根据本发明的干粉组合物可以包含缓冲剂，其优选地选自如本文所定义的缓冲剂，例如含有2-羟基丙酸的缓冲剂，优选地包含至少一种它的光学异构体l-(+)-乳酸、(s)-乳酸、d-(-)-乳酸或(r)-乳酸，更优选其生物活性光学异构体l-(+)-乳酸或其盐或阴离子，优选地选自乳酸钠、乳酸钾、或al3+-乳酸盐、nh4+-乳酸盐、fe-乳酸盐、li-乳酸盐、mg-乳酸盐、ca-乳酸盐、mn-乳酸盐或ag-乳酸盐，或选自以下的缓冲剂：林格氏乳酸盐(rila)、乳酸化林格氏溶液(主要含乳酸钠，在英国也称为“哈特曼溶液”)、乙酸化林格氏溶液、或含原乳酸盐的溶液(例如用于注射目的)、或含乳酸盐的水。本文所定义的缓冲剂还可以是含甘露糖的缓冲液，等渗缓冲液或溶液、优选地选自等渗盐水、含乳酸盐或含原乳酸盐的等渗溶液，选自磷酸盐缓冲盐水(pbs)、tris缓冲盐水(tbs)、汉克平衡盐溶液(hbss)，厄尔平衡盐溶液(ebss)、标准柠檬酸盐水(ssc)、hepes缓冲盐水(hbs)、格雷平衡盐溶液(gbss)、或生理盐水(nacl)、加入葡萄糖或右旋糖的低渗(盐水)溶液、或本文所定义的任意溶液等的等渗缓冲液或溶液。这些等渗缓冲液或溶液优选地如本文所定义地制备，或根据本领域众所周知的用于这些特定等渗缓冲液或溶液的方案制备。在本文中，缓冲液，或特别是其残余物可以包含在根据本发明的干粉组合物中，更优选地含水(等渗溶液或水)缓冲液，其含有钠盐、优选至少50mm的钠盐，钙盐、优选至少0.01mm的钙盐，任选地钾盐、优选至少3mm的钾盐。根据优选的实施方案，钠盐、钙盐和任选地钾盐可以以其卤化物形式出现，例如氯化物、碘化物或溴化物，以其氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐等形式出现。钠盐的实例包括但不限于例如nacl、nai、nabr、na2co3、nahco3、na2so4，任选的钾盐的实例包含例如kcl、ki、kbr、k2co3、khco3、k2so4，钙盐的实例包括例如cacl2、cai2、cabr2、caco3、caso4、ca(oh)2。通常，盐在这种缓冲液中以至少50mm氯化钠(nacl)、至少3mm氯化钾(kcl)和至少0.01mm氯化钙(cacl2)的浓度存在。此外，前述阳离子的有机阴离子可以包含在缓冲液中。根据更优选的实施方案，缓冲液可以包含选自以下的盐：氯化钠(nacl)、氯化钙(cacl2)和任选地氯化钾(kcl)，其中除氯化物以外还可以存在其他阴离子。其中cacl2还可以被另一种盐例如kcl替代。根据特别优选的实施方案，本发明的干粉组合物可以在如本文所定义的溶剂或缓冲液中重建，优选如上文所定义的。例如，本发明的干粉组合物可以在水、林格氏乳酸盐溶液、如上所定义的缓冲液或含有甘露糖的缓冲液中重建，以获得所期望的盐浓度或者任选地所期望的缓冲液条件。如果干粉组合物由溶解在林格氏乳酸盐溶液(任选地包含其他组分)中的长链rna分子制备，干粉组合物的重建在wfi(注射用水)中进行，该溶液代表注射用等渗溶液。在特别优选的实施方案中，干粉组合物在等渗溶液中复原，优选如本文所定义的，更优选在林乳酸乳酸盐中，特别是如果干粉组合物由溶于水的长链rna分子制备，优选wfi(其中水任选地包含其他组分)。在优选的实施方案中，根据本发明的干粉组合物不包含脂质化合物。本发明的干粉组合物还可以包含与长链rna分子相容的任何类型的合适组分。如本文所用的，术语“组分”优选地包含任何添加剂或赋形剂，其优选是药学上可接受的赋形剂、其优选不引起或增强长链rna分子的降解。这种组分还可以处于任何状态，例如液体、凝胶状、固体或半固体。组分优选地选自冷冻保护剂、冻干保护剂、填充剂、防腐剂、抗氧化剂、抗微生物剂、着色剂、载体、填料、成膜剂、再分散剂和崩解剂。此外，本发明的干粉组合物还可以包含赋形剂，如消泡剂、表面活性剂、黏度增强剂、力控制剂(forcecontrolagents)等。优选地，本发明的干粉组合物包含至少一种选自冷冻保护剂、冻干保护剂或填充剂的组分。在这种情况下，冷冻保护剂被理解为允许影响冷冻材料的结构和/或混合物的共晶温度的赋形剂。冻干保护剂通常是部分或完全替代分子周围的水合球从而防止催化和水解过程的赋形剂。填充剂(例如填料)是可以包含在本发明的组合物中的与长链rna分子相容的任何赋形剂。如本文所用的，填充剂可以用于增加本发明组合物的体积和/或质量。此外，填充剂还可以保护长链rna分子免于降解。作为特别优选的组分，本发明的干粉组合物可以另外含有至少一种悬浮剂，优选甘露醇。作为其他的组分，本发明的干粉组合物还可以另外包含至少一种选自例如蛋白质、氨基酸、醇、糖、甘露糖、甘露醇、金属或金属离子、表面活性剂、聚合物或复合剂、缓冲剂等的组分或其组合。在本发明的上下文中，一个优选的组分也可以选自氨基酸的组。该组可以包括但不限于任何天然存在的氨基酸，包括丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、吡咯赖氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、硒代半胱氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸，更优选甘氨酸、精氨酸和丙氨酸。选自氨基酸的组的冷冻保护剂和/或冻干保护剂可以另外包含如上所定义的天然存在的氨基酸的任何修饰。此外，在本发明的上下文中，其他的组分可以选自醇的组。该组可以包括但不限于适用于制备药物组合物的任何醇，优选但不限于甘露醇、聚乙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇等。另外，在本发明的上下文中，其他的组分可以选自(游离的)碳水化合物。通常，碳水化合物，例如糖可以作为例如填充剂、增强细胞靶向(例如半乳糖、乳糖)、打开细胞结(例如甘露糖醇)、和通过改变颗粒密度来调节例如粉末流动性。这种(游离的)碳水化合物可以包括但不限于任何适合于制备药物组合物的(游离的)碳水化合物，优选但不限于(游离的)单糖，例如(游离的)葡萄糖、(游离的)果糖、(游离的)半乳糖、(游离的)山梨糖、(游离的)甘露糖(“游离”优选是指未结合或未缀合的，例如甘露糖不与长链rna分子共价结合，或换句话说，甘露糖是非缀合的，优选相对于长链rna分子是非缀合的)等及其混合物；二糖，例如乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等及其混合物；多糖，例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等及其混合物；糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、吡喃糖基山梨糖醇、肌醇等及其混合物。优选在根据本发明的组合物中使用的糖的实例包括乳糖、蔗糖或海藻糖。通常，在本文中优选的糖具有高的水分位移活性和高的玻璃化转变温度。此外，适用于组合物的糖优选为亲水性但不吸湿。此外，糖优选具有低结晶倾向，例如海藻糖。海藻糖是特别优选的。在替代的实施方案中，干粉组合物可以包含冷冻保护剂，其优选地不选自乳糖或海藻糖。更优选地，冷冻保护剂不是碳水化合物。组合物中的长链rna分子与组合物中的碳水化合物组分、优选糖、更优选海藻糖的重量比优选为约1:2000至约1:10，更优选为约1:1000至1:100。最优选地，组合物中的长链rna分子与组合物中的碳水化合物赋形剂、优选糖、更优选海藻糖的重量比为约1:250至约1:10，更优选为约1:100至约1:10，最优选为约1:100至约1:50。在优选的实施方案中，根据本发明的干粉组合物包含至少50重量％、优选至少70重量％、至少80重量％、至少90％(重量/重量)、或至少95重量％的碳水化合物组分、优选糖、更优选海藻糖。在特别优选的实施方案中，本发明的干粉组合物包含海藻糖。更优选地，海藻糖以约5％至约99.5重量％的相对量，优选地以约20％至约98重量％的相对量，更优选地以约50％至约95重量％的相对量，甚至更优选地以约70％至约99重量％的相对量，最优选地以约75％至约90重量％的相对量存在于本发明的干粉组合物中。优选地，本发明干粉组合物中海藻糖的相对量为至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％或至少95重量％。在本发明的上下文中，其他合适的组分也可以选自蛋白质的组。该组可以包括但不限于以下蛋白质，例如白蛋白、明胶、治疗活性蛋白质、抗体、抗原或由本文定义的长链rna分子编码的任何其它蛋白质。可以包含在本发明干粉组合物中的组分可以选自金属或金属离子，通常包括但不限于选自以下的金属或金属离子或盐：碱金属，其包括元素周期表第1族的成员：锂(li)、钠(na)、钾(k)、铷(rb)、铯(cs)和钫(fr)及它们的(一价)金属碱金属离子和盐；优选锂(li)、钠(na)、钾(k)及它们的(一价)金属碱金属离子和盐；碱土金属，其包括元素周期表第2族成员：铍(be)、镁(mg)、钙(ca)、锶(sr)、钡(ba)和镭(ra)及它们的(二价)碱土金属离子和盐；优选镁(mg)、钙(ca)、锶(sr)、钡(ba)及它们的(二价)碱土金属离子和盐；过渡金属，其包括元素周期表第3至13族的成员及它们的金属离子和盐。过渡金属通常包括40种化学元素：21至30、39至48、71至80和103至112。过渡名称源自其在元素周期表中的位置。在它们出现的四个周期中的每一个中，这些元素表示电子向原子的d原子轨道的连续增加。以这种方式，过渡金属代表第2副族元素与第12(或13)副族元素之间的过渡。在本发明的情况下过渡金属特别包括元素周期表第3副族的成员：包括钪(sc)、钇(y)和镥(lu)，元素周期表第4副族的成员：其包括钛(ti)、锆(zr)和铪(hf)，元素周期表第5副族的成员：其包括钒(v)、铌(nb)和钽(ta)，元素周期表第6副族的成员：其包括铬(cr)、钼(mo)和钨(w)，元素周期表第7副族的成员：其包括锰(mn)、锝(tc)和铼(re)，元素周期表第8副族的成员：其包括铁(fe)、钌(ru)和锇(os)，元素周期表第9副族的成员：其包括钴(co)、铑(rh)和铱(ir)，元素周期表第10副族的成员：其包括镍(ni)、钯(pd)和铂(pt)，元素周期表第11副族的成员：其包括铜(cu)、银(ag)和金(au)，元素周期表第12副族的成员：其包括锌(zn)、镉(cd)和汞(hg)；优选元素周期表第1至12副族中任一个的第4周期的成员：其包括钪(sc)、钛(ti)、钒(v)、铬(cr)、锰(mn)、铁(fe)、钴(co)、镍(ni)、铜(cu)和锌(zn)及它们的金属离子和盐；土金属或硼族成员，其包括元素周期表第3族的成员：其包括硼(b)、铝(al)、镓(ga)、铟(in)和铊(tl)及它们的金属离子和盐；优选硼(b)和铝(al)及它们的金属离子和盐；准金属或半金属：包括硼(b)、硅(si)、锗(ge)、砷(as)、锑(sb)、碲(te)和钋(po)及它们的半金属离子和盐；优选硼(b)和硅(si)及它们的半金属离子和盐；在本发明的情况下，其他组分可以选自表面活性剂的组，其可以包括但不限于任何表面活性剂，优选任何药学上可接受的表面活性剂，其优选适用于喷雾冻干。更优选地，表面活性剂选自但不限于吐温如tween80(0.2％)、普朗尼克类如pluronicl121(1.25％)、tritonx、sds、peg、ltab、皂苷、胆酸盐等。作为另一种组分，本发明的干粉组合物可以另外地含有一种或更多种相容的固体或液体填料或稀释剂或包封化合物，其优选对适于向待治疗的患者施用。本文所使用的术语“相容的”指这些成分能够以不发生相互作用的方式与根据本发明所定义的长链rna分子(游离的或以与阳离子化合物或聚阳离子化合物的复合物)混合，该相互作用在通常使用条件下会大幅度降低长链rna分子的完整性或生物学活性。当然，药学上可接受的载体、填料和稀释剂必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合向待治疗的人施用。可以用作药学上可接受的载体、填料或其组分的化合物的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；动物油脂；固体助流剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和来自可可属的油；多元醇，例如聚丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸。此外，根据本发明的干粉组合物可以任选地含有其他赋形剂或试剂，例如稳定剂，例如edta、吐温、苯甲酸衍生物或rna酶抑制剂。优选地，干粉组合物还可以包含与长链rna分子相容的任何类型的组分或添加剂。这种赋形剂优选地选自防腐剂、抗氧化剂、抗微生物剂、着色剂、载体、填料、成膜剂、再分散剂和崩解剂。此外，干粉组合物还可以包含在制造过程期间添加的、优选地非常少量的以下组分或添加剂：例如消泡剂、表面活性剂、黏度增强剂、力控制剂等。在优选的实施方案中，本发明的干粉组合物通过本文所述的方法获得。如本文所说明的，根据本发明的干粉组合物特别适合作为长链rna分子的储存稳定形式。发明人出人意料地发现，长链rna分子在干粉组合物中的储存稳定性是优异的，长链rna分子在延长的储存期后保持功能。长链rna分子的储存稳定性通常通过确定在给定储存期后的相对(结构)完整性和生物活性来确定，例如，通过时间过程的体外表达研究。例如通过使用来自biorad的quantityone软件，优选地将相对完整性确定为相对于rna总量(即长链rna和降解rna片段(其在凝胶电泳中显示为弥散))的全长rna(即非降解长链rna)的百分比，优选地在减除lod(3×背景噪声)后。因此，根据本发明的干粉组合物提供了粉末的有利特征和这种组合物用于例如包装和剂量的潜力，同时其还允许在-80℃至60℃的温度下比在wfi或其他可注射溶液中相应的rna显著更长的储存。特别地，其可以在室温下储存，这简化了运输和储存。优选地，干粉组合物在有或没有保护气体的情况下储存。在一个实施方案中，将单一剂量的干粉组合物包装并密封。或者，多个剂量可以包装在一个包装单元中。优选使用吸塑或胶囊中的单一剂量包装以防止交叉污染。优选地，在室温下保存优选至少一周、更优选至少一个月、甚至更优选至少6个月、最优选至少1年后，相对完整性为至少70％，更优选至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。还优选地，干粉组合物的长链rna分子在室温下储存后的生物活性，优选如上所定义的关于长链rna分子的相对完整性，优选为至少70％，优选至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的新鲜制备的长链rna分子的生物学活性。优选地通过分析从重建rna和例如在转染到哺乳动物细胞系中后新鲜制备的rna分别表达的蛋白质的量来确定生物学活性。或者，可以通过测量对象的(适应性或先天性)免疫应答的诱导来确定生物活性。在本发明的另一方面，提供了一种方法，其允许制备储存形式的长链rna分子，优选如本文所述的颗粒形式的长链rna，其中提供包含rna分子的液体，其中液体通过喷雾冻干来干燥。在一个实施方案中，本发明涉及用于干燥包含长链rna分子的液体的方法。关于本发明方法的以下描述，应注意的是，以上提供的关于本发明干粉组合物的定义和说明同样适用于本发明的方法。特别地，干粉组合物的长链rna分子和其它组分的说明也适用于本发明的方法。此外，其他的定义可以应用于如下具体指出的本发明的方法。在优选的实施方案中，本发明涉及一种制备包含长链rna分子的干粉的方法，其中该方法包括以下步骤：a)提供包含长链rna分子的液体，b)通过喷雾冻干来干燥步骤a)中提供的液体。本发明人发现储存形式的长链rna分子可以通过本文所述的方法获得。特别地，本发明人发现，通过使用根据本发明的方法，可以获得包含长链rna分子的干粉。有利地，根据本发明的方法适用于工业规模的应用。此外，本发明提供了可以通过技术人员使用标准设备进行的方法，从而提供了有成本和时间效益的解决方案。此外，该方法可以批量地和连续地进行。因此，通过使用根据本发明的方法获得的存储形式、优选颗粒形式的长链rna代表了用于延长作为api(活性药物成分)的长链rna的稳定性的有效手段，特别是在各种不同的温度和不同的包装样式中的储存期间。在根据本发明的方法的步骤a)中，提供了包含长链rna分子的液体。本发明方法的步骤a)中所提供的液体中包含的长链rna分子的特征在于本文所描述的关于本发明干粉组合物中包含的长链rna分子的任何特征或特征的任意组合。通常，根据本发明的方法的步骤a)中的液体通过将长链rna分子稀释或溶解在合适的溶剂中来提供。溶剂优选是适用于喷雾冻干的溶剂。优选地，使用长链rna和任何其它组分(如果存在)可溶于其中的溶剂。关于本发明的干粉组合物，以上描述了合适的溶剂。本发明方法的步骤a)中的液体优选地包含长链rna分子和关于本发明的干粉组合物的以上所述的溶剂或缓冲液。优选地，本发明方法的步骤a)包括将如本文所定义的长链rna分子溶解或稀释在如本文所定义的溶剂或缓冲液中，优选在水溶液中，例如林格氏乳酸盐或水，更优选无热原水或wfi。在另一个优选的实施方案中，包含长链rna分子的液体包含至少一种其他的组分，优选如本文所述的关于本文所公开的干粉组合物的组分。特别地，本发明方法的步骤a)中提供的液体优选地包含选自选自以下的其他组分：缓冲液、冷冻保护剂、冻干保护剂、填充剂、悬浮剂、蛋白质、氨基酸、醇、糖类、金属、金属离子、盐、表面活性剂、填料、稀释剂、载体、助流剂、植物油、多元醇、包封化合物、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、抗微生物剂、着色剂、成膜剂、再分散剂、崩解剂、消泡剂、黏度增强剂和力控制剂，其中相应的组分优选关于本发明的干粉组合物如上所定义的。如本文所定义的长链rna分子可以以游离形式(如“裸rna”)和/或作为与聚阳离子化合物或阳离子化合物的复合物存在于本发明方法的步骤a)中提供的液体中，优选如上所述。本文所定义的长链rna分子和阳离子聚合物或聚阳离子化合物可以作为复合物包含在步骤a)中提供的液体中，优选以本文所定义的纳米颗粒形式，或两者为游离形式，即在彼此没有复合的溶液中。用复合剂制备rna复合物，优选使用聚阳离子化合物或阳离子化合物是本领域已知的，优选地按wo2010/037539或wo2011/026641中所述的进行，其全部内容通过引用并入本文。在一个特别优选的实施方案中，本发明方法的步骤a)中提供的液体包含优选如本文所定义的复合剂，更优选如本文所定义的阳离子化合物或聚阳离子化合物，例如以上定义的鱼精蛋白、核仁、精胺、亚精胺、寡聚精氨酸，如arg7、arg8、arg9、arg7、h3r9、r9h3、h3r9h3、yssr9ssy、(rkh)4、y(rkh)2r等。复合剂、优选地如本文所定义的阳离子化合物或聚阳离子化合物优选地以游离形式(在溶液中)或以与长链rna分子的复合物存在于步骤a)中提供的液体中。鱼精蛋白是特别优选的，并且优选以0.01g/l至10g/l、0.05g/l至5g/l、或0.05g/l至2g/l的浓度包含在方法的步骤a)中提供的液体中。更优选地，方法的步骤a)中提供的液体中的鱼精蛋白浓度为0.05g/l至3g/l或0.1g/l至1g/l。在优选的实施方案中，步骤a)中提供的液体还包含乳酸盐，其中乳酸盐的浓度优选为约3mm至约300mm、优选为约5mm至约200mm、更优选为约10mm至约150mm、甚至更优选约15mm至约35mm、最优选20mm至约31mm。或者，该方法的步骤a)中提供的液体通常包括林格氏乳酸盐浓度(或上述含乳酸盐的溶液中的任一种的浓度)，例如为约10重量％至约100重量％、约20重量％至约100重量％、约30重量％至约100重量％、约40重量％至约100重量％、约50重量％至约90重量％、优选约60重量％至约90重量％、更优选约70重量％至约90重量％，例如约80重量％的林格氏乳酸盐(或上述含乳酸盐的溶液)。在这种情况下，林格氏乳酸盐(100重量％)通常定义为包含131mmna+、5.36mmk+、1.84mmca2+、28.3mm乳酸盐)。在另一个实施方案中，本发明方法的步骤a)中提供的液体不包含脂质化合物。作为特别优选的组分，方法的步骤a)中提供的液体可以另外含有至少一种悬浮剂，优选为甘露醇，优选浓度为约1重量％至15重量％，更优选浓度为约3重量％至10重量％，甚至更优选浓度为约4重量％至6重量％。在另一个实施方案中，方法的步骤a)中提供的液体包含碳水化合物组分，优选糖，更优选海藻糖。在优选的实施方案中，碳水化合物组分，优选糖，更优选海藻糖以约0.01重量％至约20重量％的浓度，优选以约0.01重量％至约15重量％的浓度，更优选以约0.1重量％至约10重量％的浓度，甚至更优选以约0.5重量％至约10重量％的浓度，最优选以约2.5重量％至约7.5重量％的浓度，例如以约4重量％至约7重量％、例如约5重量％的浓度存在于方法的步骤a)中提供的液体中。方法的步骤a)中提供的液体的ph可以为约4至8，优选为约6至约8，更优选为约7至约8。优选地，方法的步骤a)中提供的液体以导致与血浆相当的渗透压的浓度含有本文所定义的内容物、任选的组分、添加剂等。在本文中，术语“渗透压”通常被理解为如本文所定义的液体的所有内容物、任选的组分、添加剂等的量度。更精确地，渗透压通常是溶质浓度的量度，其定义为每升(l)溶液中所有溶解的内容物、任选的组分、添加剂等的渗透摩尔(osm)数(osmol/l或osm/l)。在本文中，方法的步骤a)中提供的液体可以包括优选为约200mosmol/l至约400mosmol/l，更优选为约250mosmol/l至约350molmol/l，甚至更优选为约270mosmol/l至约330mosmol/l、或约280mosmol/l至约320mosmol/l、或约290mosmol/l至约310mosmol/l，例如约295mosmol/l、约296mosmol/l、约297mosmol/l、约298mosmol/l、约299mosmol/l、约300mosmol/l、约301mosmol/l、约302mosmol/l、约303mosmol/l、约304mosmol/l、约305mosmol/l、约306mosmol/l、约307mosmol/l、约308mosmol/l的渗透压。根据本发明的方法还包括步骤b)，其中通过喷雾冻干将方法的步骤a)中提供的液体干燥。术语“喷雾冻干”涉及喷雾干燥方法，优选如本文所定义的，其中通过使液滴与冷却剂如冷却气体或冷却液体接触形成液滴后，液滴通常被冷冻。溶剂随后从冷冻的液滴升华。因此，该方法的结果是可以获得颗粒，优选干颗粒。现有技术例如us7,007,406中描述了示例性的喷雾冻干方法。在本发明的上下文中，术语“喷雾冻干”包括其中在一个连续步骤中喷雾冷冻并干燥制剂的连续方法，，以及其中在分开的步骤中喷雾冷冻并随后干燥、优选冻干制剂的不连续方法。因此，术语“喷雾冻干”还涉及其中在分开的步骤中喷雾冷冻并随后干燥、优选冻干制剂的方法，其中喷雾冷冻和干燥的步骤在物理分离的仪器或仪器的分开的隔室中进行，其中喷雾冷冻步骤通常在干燥步骤开始之前完成。根据优选的实施方案，溶剂从冷冻液滴升化到冷却剂、优选冷却气体中。优选地，冷冻液滴通过过滤器留在干燥室中，而冷却剂离开干燥室并接触溶剂在此冷凝的冷冻表面。为了降低冷却剂的相对湿度，该冷却剂优选冷却气体，并且为了驱使溶剂从冷冻液滴升华，冷却剂在重新进入干燥室之前被加热。优选的是，冷却剂的温度保持低于共晶温度或低于冷冻液滴的玻璃化转变温度。根据本发明的方法可以批量地或作为连续方法进行。在优选的实施方案中，该方法作为连续方法进行。特别地，喷雾冻干方法可以在本发明方法的情况下批量地进行或作为连续方法进行。最优选地，喷雾冻干过程在连续方法中进行。优选地，将方法的步骤a)中提供的液体用作喷雾冻干过程中的液体进料。通常，步骤a)中提供的包含长链rna分子的液体首先被分散成优选地悬浮在气体或气体混合物如空气中的多个小液滴。所获得的液滴和气体的混合物通常被称为“喷雾”或“雾”。将液体进料分散成液滴的过程称为“雾化”，并且可以使用本领域已知的任何合适的装置(雾化器)进行。本领域已知各种类型的雾化器，其适用于本发明的方法中，例如旋转雾化器、压力喷嘴、双流体喷嘴、喷泉喷嘴、超声雾化器和振动孔气溶胶发生器。在与冷却剂、例如冷却气体或冷却液体接触时，液滴被冷冻以形成冷冻液滴。然后，冷冻溶剂通常从冷冻液滴中升华。各种不同的喷雾冻干技术是本领域已知的，例如常压喷雾冻干、喷雾冷冻成液体上方蒸气、喷雾冷冻成液体或喷雾冷冻成液体并常压冷冻干燥，其全部可以在本发明的上下文中使用。在一个实施方案中，在喷雾冻干过程中使用旋转雾化器作为雾化器。旋转雾化器利用高速旋转的能量以产生细小液滴。液体进料被引入到通常在旋转轮的中心的储存器中。根据优选的实施方案，在喷雾冻干过程中使用双流体喷嘴。双流体喷嘴组合两种流体，其中一种流体通常是待干燥的液体进料，并且第二流体通常是压缩气体(例如0.1巴至7巴的空气、氮气或二氧化碳)。压缩气体的能量用于雾化液体进料。在优选的实施方案中，使用压力喷嘴作为雾化器。优选地，使用压力喷嘴，其包括涡流室，引起通过其的液体旋转。优选地，压力喷嘴用作雾化器，其中喷嘴压力优选不高于约1巴、更优选不高于约0.7巴、不高于约0.5巴或不高于约0.3巴。优选地，喷嘴压力为约1巴至约0.1巴、更优选为约0.7巴至约0.3巴。在特别优选的实施方案中，喷嘴压力不高于约0.3巴。在本发明的上下文中，优选使用产生液滴的雾化器，其优选地特征在于优选如本文所定义的质量中值空气动力学直径(mmad)为至少0.3μm。或者，根据本发明的液滴的mmad为至少1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm或50μm。优选地，液滴的mmad等于或小于1500μm、1250μm、1000μm、750μm、600μm、500μm、400μm、300μm、200μm或100μm。更优选地，液滴的mmad可以为0.5μm至2000μm、1μm至1000μm、2μm至500μm、或者2μm至200μm。在优选的实施方案中，液滴的mmad为至少1μm或1μm至200μm。在特别优选的实施方案中，液滴的mmad为至少3μm、至少5μm或至少20μm。优选地，液滴尺寸分布是窄的，即由雾化器形成的各个液滴的尺寸是相对均匀的。更优选地，由雾化器形成的液滴的特征在于使用液滴尺寸分布的跨度作为参数。其中，跨度(对于体积加权的分布)定义为如上关于本发明干粉组合物的粒度所概述的。在优选的实施方案中，液滴尺寸分布的特征在于低跨度值，其优选地导致干粉组合物的窄粒度分布。通常，雾化后的窄液滴尺寸分布导致产生的干粉的流动性增加。优选地，由雾化器形成的液滴的跨度等于或小于5，更优选等于或小于4，甚至更优选等于或小于3。在特别优选的实施方案中，根据本发明的干粉组合物的粒度分布的特征在于小于约2或小于约1.5的跨度。在优选的实施方案中，液体进料的雾化产生球形液滴。如本文所用的，术语“球形”不仅包括几何完美的球体，而且包括较不规则的形状，例如类球体、椭球体、卵形或半圆体液滴。可以计算瓦德尔的球度ψ(这里也称为“球度”或“圆度”)，例如通过使用以下等式在优选的实施方案中，通过液体进料雾化形成的液滴的特征在于至少0.7，优选至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1的球度。优选地，雾化器产生多个液滴，其包含至少一个具有0.7至1、更优选0.8至1、0.85至1、或0.9至1的球度的液滴。进一步优选的是，由雾化器形成的液滴的平均球度为至少0.7，优选至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，由雾化器形成的液滴的平均球度为0.7至1，更优选为0.8至1、0.85至1、或0.9至1。或者，具有等于如本文所定义的液滴尺寸分布的dv50的粒度(即液滴尺寸)的那些液滴的球度为至少0.7，优选至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，具有等于如本文所定义的dv50的粒度的那些液滴的球度为0.7至1，更优选0.8至1、0.85至1、或0.9至1。甚至更优选地，具有等于如本文所定义的dv90的粒度的那些液滴具有至少0.7的球度，优选至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，具有等于如本文所定义的dv90的粒度的那些液滴的球度为0.7至1，更优选0.8至1、0.85至1、或0.9至1。进一步优选地，具有等于或低于如本文定义的dv50的粒度的那些液滴的平均球度为至少0.7，优选至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，具有等于或低于本文定义的dv50的粒度的那些液滴的平均球度为0.7至1，更优选0.8至1、0.85至1、或0.9至1。甚至更优选地，具有等于或低于本文定义的dv90的粒度的那些液滴的平均球度为至少0.7，优选至少0.75、至少0.8、至少0.85、至少0.9、至少0.95或1。优选地，具有等于或低于本文定义的dv90的粒度的那些液滴的平均球度为0.7至1，更优选0.8至1、0.85至1、或0.9至1。在优选的实施方案中，由雾化器形成的液滴通过冷冻溶剂从冷冻液滴的升华而冷冻和干燥。通常，干燥发生在干燥室中，所述干燥室可以具有任何形状，并且可以由一个或更多个室组成。优选地，冷冻的液滴与优选能够至少部分地吸收从冷冻液滴升华的溶剂的气流接触。更优选地，所述气流与如本文所述的冷却气体相同。气流优选经由入口例如分散器引入干燥室中，该入口优选位于干燥室的上半部，更优选在雾化器附近，从而允许气流和液滴的快速混合。气流通过出口离开干燥室，出口优选位于干燥室的底部。在优选的实施方案中，干燥室包括锥形部分，其中锥体的尖端包括出口，优选用于气流以及干燥颗粒的出口。优选地，除此之外，干燥室的特性与所使用的雾化器相匹配。为了最佳的干燥，使用离心雾化器的喷雾冻干装置通常需要相对较大直径的容器，但是较小的气缸高度。使用压力喷嘴的喷雾冻干装置通常需要相对小的直径，具有较大的气缸高度以便充分干燥。干粉组合物优选在优选设计为锥体的干燥室的底部收集。在锥体区域的中心，气流的出口优选地被布置在冷且湿的冷却气体从干燥室中移除的位置。锥体和出口的这种设计用作旋风分离器并导致干粉组合物在干燥室底部积聚。旋风分离优选地用于通过涡流分离将干颗粒或细小液滴与气流分离，优选不使用过滤器。为此，优选地在圆柱体或圆锥体容器内建立高速旋转流，即旋风。通常，气流以螺旋模式流动，从气旋的顶部(宽端)流向底部(窄)端，并以直流穿过旋风中心并流出顶部离开旋风分离器。旋转流中的更大或更致密的颗粒不遵循气流的小半径曲线，而是撞击外壁并落到旋风底部，在那里它们可以被收集。或者，过滤器例如袋式过滤器或旋风分离器和过滤器的组合可以用于分离。根据气流的类型，即雾化器和冷却剂入口的相对位置，或分别地喷雾和冷却剂的相对运动，可以优选区分几种类型的喷雾冻干装置，其全部可以用于根据本发明的方法。在优选的实施方案中，喷雾冻干装置被设置为并流装置(喷雾和冷却剂在相同的方向上移动)、逆流装置(喷雾和冷却剂在相反的方向上移动)或者作为混流装置(并流和逆流组合)。在特别优选的实施方案中，喷雾冻干装置是并流装置。喷雾冻干装置优选地在穿过系统一次后将组合物的残余水分含量降低至所期望的水平，优选如本文所定义的。如果一个循环后的产品水分含量高于所期望的，则可以通过第二个干燥阶段(或几个干燥阶段)进一步降低粉末的水分含量，直到实现产物所期望的残余水分含量，优选是如本文所定义的残余水分含量。在优选的实施方案中，本发明的方法包括喷雾冻干包含长链rna分子的液体。喷雾冻干过程可以批量地或作为连续方法发生，例如通过桶式冻干器。通常，通过雾化形成的液滴在雾化时立即冷冻。优选地，液体进料被雾化，其中雾化器的出口暴露于冷却剂。在优选的实施方案中，雾化器是旋转雾化器、压力喷嘴、振动孔气溶胶发生器(voag)、超声雾化器或喷泉喷嘴。雾化器优选将液滴喷射到冷却剂中。在优选的实施方案中，冷却剂选自低温气体或低温液体，优选地在低温下的惰性气体或惰性液体。冷却剂的实例包括但不限于：空气、二氧化碳、氮气或氩气。在优选的实施方案中，雾化器将液滴喷射到液氮中，其导致液滴的立即冷冻。优选地，冷却剂的温度低于-50℃，更优选低于-60℃、低于-70℃、低于-80℃、低于-90℃、低于-100℃、或低于-196℃。在离开雾化器时，液滴接触冷却剂、优选如本文所定义的低温气体或低温液体，并迅速冷冻。接着，将介质变为冷却气体，冷却气体的特征在于稍高的温度，优选为-10℃至-30℃的温度。优选地，冷却气体选自空气、惰性气体，例如氮气、二氧化碳或氩气、以及气体的混合物。在冷却气体的存在下，将冷冻的颗粒冻干。冷冻颗粒中包含的溶剂通常升华到冷却气体中。优选地，冷却气体被连续地干燥和/或加热以增强升华过程。或者，冷冻颗粒可以在振动流化床中干燥，优选为活塞流型振动流化床，如来自geaniro的vibro-fluidizertm。优选作为用于粉末或聚集物的单独的干燥或冷却单元或用于最终干燥或冷却的喷雾冻干车间的一部分来操作。在振动流化床中，湿粉层通常在冷却气体分布板上振动。振动与冷却剂流的作用为粉末干燥创造了合适的条件。在振动流化床中，振动优选地允许与小于200mm厚度的流化粉层一起作用。因此优选地通过狭窄和可控的停留时间来减少磨损。一旦颗粒是干燥的或达到所期望程度的残余水分，就从设备中收集粉末。在优选的实施方案中，将喷雾冻干过程中的冷却剂直接注入干燥室，优选地通过使用喷嘴，同时来自雾化器的喷雾液滴在接触周围帘幕例如液氮之后立即冷冻，然后输送到分离器或收集器。或者，冷却剂通过包围雾化器的多孔壁进入。优选地，在干燥室的壳体和干燥室自身之间的空间中供应冷却剂，使得冷却剂形成冷却层，其温度相应地被调节。在本发明的优选实施方案中，使用用于喷雾冻干的装置，其包括：具有雾化器的室，该雾化器优选在室的一端，雾化器连接到液体进料以产生液滴流；用于提供携带由雾化器喷射的雾化流体的冷却剂流的喷嘴；用于喷嘴系统的冷却剂进料；与雾化器足够间隔的收集器，使得由雾化器雾化的液滴在与收集器接触之前被冷却剂流冷冻。在本发明的上下文中，喷雾冻干方法可以使用本领域已知的任何合适的喷雾冻干装置进行。可以使用的可商购获得的装置的实例包括但不限于以下实例：minispraydryerb-290(buchi)；nanospraydryerb-90(buchi)；anhydromicraspraydryergmp(spx.com)；anhydromicraspraydryeraseptic系列(spx.com)；mdl-50系列；b、c、s、m亚型(fujisakielectirc)；mdl-015(c)mgc实验室规模(fujisakielectirc)；mdl-050(c)mgc实验室规模(fujisakielectirc)；lsd-1500迷你喷雾干燥器(cndryer.com)；msd-8多功能实验室喷雾干燥器(cndryer.com)；psd-12精密制药喷雾干燥器(cndryer.com)；psd-12精密制药喷雾干燥器(cndryer.com)；tallformdryertm-tfd(geaprocessengineering)；compactdryertm-cd(geaprocessengineering)；multi-stagedryer-msdtm(geaprocessengineering)；filtermattmspraydryer-fmd(geaprocessengineering)；sdmicrotm(geaprocessengineering)、mobileminortm(geaprocessengineering)；productionminortm(geaprocessengineering)；versatile-sdtm(geaprocessengineering)；fsdtmfluidizedspraydryer(geaprocessengineering)；standardgeaniropharmasdtm喷雾干燥器(geaprocessengineering)；r&dspraydryer-sdmicrotm(geaprocessengineering)。特别适用于喷雾冻干的是例如productiongranulatorps-20(http://powderpro.se)或freezegranulatorls-2和freezegranulatorls-6(http://powderpro.se)。在根据本发明的喷雾冻干方法中，可以使用冷却气体，其中冷却气体可以是任何合适的气体或气体的混合物，例如空气。优选地，使用惰性气体例如氮气、富氮空气、氦气或氩气作为冷却气体。本发明的干粉组合物和本发明的方法的一个特别的优点是提供了干粉组合物，其可以分装为用作运输、储存和用作药剂的包装。此外，长链rna的干粉形成代表了有成本和时间效益的方法，其可以容易地放大用于商业生产。在这种情况下，特别有利的是，喷雾冻干可以作为连续过程进行。连续过程的一个优点是在一次运行中生产的产物具有相同的性质，因此减少了所需的质量控制的量。优选地，通过根据本发明的方法获得的干粉组合物的残余水分含量如上关于本发明的干粉组合物所定义的。更优选地，通过使用本发明方法获得的干粉组合物中的长链rna分子的相对完整性和生物学活性优选如上文对于本发明包含长链rna分子的干粉组合物所定义的。因此，本发明的方法提供了如本文定义的颗粒制剂中的长链rna。在特别优选的实施方案中，通过本发明方法获得的干粉组合物中包含的颗粒的特征在于尺寸分布，其优选如本文中对本发明干粉组合物的颗粒所定义的。在特别优选的实施方案中，由根据本发明的方法获得的产物是本文所述的本发明的干粉组合物。一方面，本发明涉及包含长链rna分子的颗粒或多个颗粒，其优选可通过本发明的方法获得。此外，本发明涉及包含长链rna分子的干粉组合物，其可以通过本文所定义的本发明方法获得。在优选的实施方案中，本发明的干粉组合物、可通过本发明方法所获得的颗粒或可通过本发明方法所获得的干粉组合物在干燥过程完成之后以单一剂量包装。或者，该方法还可以包括纯化或选择步骤，例如为了分离某个尺寸或形状的颗粒。有利地，本发明的干粉组合物、可通过本发明方法获得的颗粒或可通过本发明方法获得的干粉组合物也可以在生产过程自身完成之后的任何阶段被扩展。例如，优选如本文所述的赋形剂可以分别加入本发明的干粉组合物或本发明方法的产物中。以这种方式，本发明方法的产物提供相当大的灵活性并且允许重量/体积的扩展(例如为了更好的处理)以及与其它活性成分和赋形剂组合。例如，可以加入优选如本文所定义的赋形剂，例如碳水化合物，例如菊粉、淀粉或海藻糖。优选地，添加到本发明干粉组合物或可通过本发明方法获得的颗粒或干粉组合物中的赋形剂的特征在于低渗透压。如果本发明的干粉组合物、可通过本发明方法获得的颗粒或干粉组合物用于制备药物组合物，则粉末或颗粒可以容易地被进一步加工成其它剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明干粉组合物或可通过本发明方法获得的颗粒或可通过本发明方法可获得的干粉组合物，或由本发明干粉组合物或可通过本发明方法获得的颗粒或可通过本发明方法可获得的干粉组合物组成。在优选的实施方案中，本发明的干粉组合物、可通过本发明方法获得的颗粒或可通过本发明方法获得的干粉组合物是药物组合物。或者，本发明的药物组合物包含本发明的干粉组合物、可通过本发明方法获得的颗粒或可通过本发明方法获得的干粉组合物和任选地药学上可接受的载体和/或载剂。本发明的药物组合物可以任选地补充如以上用于本发明干粉组合物或本发明方法所定义的其他组分。本发明的药物组合物可以通过本发明的方法整体制备。作为第一成分，本发明的药物组合物包含如本文所定义的颗粒形式的长链rna。具体地，本发明的药物组合物的第一成分是如上所述的本发明的干粉组合物、可通过本发明方法获得的颗粒或可通过本发明方法获得的干粉组合物。优选地，如本文所定义的长链rna分子代表药物组合物的药物活性成分。作为第二成分，本发明的药物组合物可以包含另一类可以在本文中加入到本发明的药物组合物中的化合物，其可以选自至少一种药学活性成分。本文中药物活性成分是针对特定医学适应症、优选癌症疾病、自身免疫性疾病、过敏症、感染性疾病或本文定义的其它疾病具有治疗效果的化合物。这些化合物包括但不意味任何限制，优选地化合物包括但不意味任何限制，肽或蛋白质(例如本文所定义的)、核酸分子、(治疗活性的)低分子量有机或无机化合物(分子量小于5000，优选小于1000)、糖、抗原或抗体(例如本文所定义的)、现有技术已知的治疗剂、抗原性细胞、抗原性细胞片段、细胞部分；经改造、减毒或失活(例如化学地或通过辐射)的病原体(病毒、细菌等)等。此外，本发明的药物组合物可以包含药学上可接受的载体和/或载剂。在本发明的上下文中，药学上可接受的载体通常包括本发明药物组合物的液体或非液体基质。如果本发明的药物组合物以液体形式提供，则载体通常是无热原的水；等渗盐水或缓冲(水)溶液，例如磷酸盐、柠檬酸盐等缓冲溶液。特别是对于本发明的药物组合物的注射，可以使用水或优选地缓冲液，更优选含水缓冲液，其含有钠盐、优选至少50mm的钠盐，钙盐、优选至少0.01mm的钙盐，和任选地钾盐、优选至少3mm的钾盐。根据优选的方面，钠盐、钙盐和任选地钾盐可以以其卤化物的形式出现，例如氯化物、碘化物或溴化物，以其氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐等的形式出现。钠盐的实例包括但不限于例如nacl、nai、nabr、na2co3、nahco3、na2so4，任选的钾盐的实例包括例如kcl、ki、kbr、k2co3、khco3、k2so4，钙盐的实例包括例如cacl2、cai2、cabr2、caco3、caso4、ca(oh)2。此外，上述阳离子的有机阴离子可以包含在缓冲液中。根据更优选的方面，适用于如上所述的注射目的的缓冲液可以含有选自氯化钠(nacl)、氯化钙(cacl2)和任选的氯化钾(kcl)的盐，其中除了氯化物还可以存在其他阴离子。cacl2还可以被另一种盐如kcl替代。通常，注射缓冲液中的盐以至少50mm氯化钠(nacl)、至少3mm氯化钾(kcl)和至少0.01mm氯化钙(cacl2)的浓度存在。参考特定的参考介质，注射缓冲液可以是高渗、等渗或低渗的，即缓冲液可以具有相对于特定参考介质更高、相同或更低的盐含量，其中优选可以使用前述盐的这种浓度，其不导致由于渗透或其他浓度影响的细胞破坏。参考介质是例如在“体内”方法中出现的液体，例如血液、淋巴、胞质液体或其他体液，或例如可以在“体外”方法中用作参考介质的液体，例如常见的缓冲液或液体。这些常见的缓冲液或液体是本领域技术人员已知的，并且可以为如上所定义的。然而，也可以将一种或更多种相容的固体或液体填料或稀释剂或包封化合物用于本发明的药物组合物，其适于向待治疗的患者施用。本文所使用的术语“相容的”指本发明药物组合物的这些成分能够与如本文所定义的干粉组合物或颗粒以不发生相互作用的这种方式混合，该相互作用将在通常的使用条件下大幅降低本发明药物组合物的药物有效性。当然，药学上可接受的载体、填料和稀释剂必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合于向待治疗的人施用。可以用作药学上可接受的载体、填料或其组分的化合物的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；动物油脂；固体助流剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和来自可可属的油；多元醇，例如聚丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸。本发明的药物组合物可以经口服、肠胃外、通过吸入、局部地、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入型贮液器来施用。本文所使用的术语肠胃外包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内、颅内、透皮、皮内、肺内、腹膜内、心内、动脉内和舌下注射或灌输技术。优选地，本发明的药物组合物可以通过肠胃外注射，更优选通过皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内、颅内、透皮、皮内、肺内、腹膜内、心内、动脉内和舌下注射或通过灌输技术施用。本发明药物组合物的无菌可注射形式可以是水悬浮液或油悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受载剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物，如天然药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化形式，在制备注射剂上是有用的。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于制备药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬浮剂。通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他通常使用的表面活性剂，例如吐温、span和其他乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制本发明药物组合物的目的。上文所定义的本发明的药物组合物也可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。在口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水悬浮液用于口服使用时，活性成分即如上定义的干粉组合物或颗粒与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。本发明的药物组合物也可以局部施用，特别是当治疗目标包括局部应用容易接近的区域或器官时，例如包括皮肤或任何其他易接近的上皮组织的疾病。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备适合的局部制剂。对于局部应用，本发明的药物组合物可以配制成合适的软膏，其含有悬浮或溶解在一种或更多种载体中的上文所定义的组分。用于局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，本发明的药物组合物可以配制在合适的洗剂或霜剂中。在本发明的情况下，合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。在特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物优选作为用于粘膜、鼻内、吸入或肺部递送的可雾化制剂。在优选的实施方案中，药物组合物包含可吸入的粉末或颗粒，优选如本文所定义的，其可以容易地分散在空气中或气体中(例如通过使用吸入装置)并被对象吸入。优选地，药物组合物的颗粒如本文中关于本发明的干粉组合物所定义的，使得至少一部分雾化颗粒到达肺。在优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物包含本发明的干粉组合物，其中干粉组合物包含mmad为10μm或更小的颗粒。本发明的药物组合物通常包含如上所定义的本发明药物组合物的“安全有效量”组分，特别是本发明干粉组合物所包含的长链rna分子或通过本发明的方法可获得的颗粒的“安全有效量”。如本文所使用的，“安全有效量”指足以显著引起本文所定义的疾病或病症的积极改变的长链rna分子的量。然而，同时，“安全有效量”足够小以避免严重的副作用，也就是说允许优势和风险之间的合理关系。这些界限的确定通常在合理的医学判断范围内。本发明药物组合物的组分特别是长链rna分子的“安全有效量”，在陪同医师的知识和经验内，还将随待治疗的具体病症而变化，还随着待治疗患者的年龄和身体状况、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、合并用药、所使用的特定(冻干)核酸(序列)的活性、病情的严重程度、治疗的持续时间、伴随治疗的性质、所使用的特定药学上可接受载体的性质和类似因素而变化。本发明的药物组合物可以用于人以及用作兽医用途，优选用于人类医学目的，作为一般的药物组合物或作为疫苗。根据具体方面，本发明的干粉组合物、通过本发明方法可获得的颗粒或干粉组合物或本发明的药物组合物可以作为疫苗提供。本发明的这种疫苗通常像本发明的药物组合物一样组成，即其含有如上定义的配制的长链rna分子和任选的药学上可接受的载体和/或载剂。其他组分可以如上关于本发明的药物组合物所定义的。本发明的疫苗优选支持待治疗的患者的免疫系统的至少先天性免疫应答。此外，本发明的疫苗还可以引发适应性免疫应答，优选地，如果本发明疫苗的长链rna分子编码引发适应性免疫应答的本文提到的任何抗原(或抗体)，或者如本文所定义的任何抗原被添加到可以有效地诱导适应性免疫应答的本发明的疫苗中。本发明的疫苗还可以包含如上定义的用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和/或载剂。在本发明疫苗的具体情况下，药学上可接受的载体的选择原则上通过施用本发明的疫苗的方式来确定。本发明的疫苗可以例如全身或局部地施用。全身施用的途径通常包括例如经皮，口服，包括皮下、静脉内、肌内、动脉内、皮内和腹膜内注射和/或鼻内/肺内施用途径的肠胃外途径。局部施用途径通常包括例如局部施用途径，还有皮内、经皮、皮下或肌内注射或病灶内、颅内、肺内、心内和舌下注射。更优选地，本文中的疫苗可以通过皮内、皮下或肌内途径施用。因此，本发明的疫苗优选配制成液体(或有时为固体，例如气溶胶)形式。可以通过动物模型的常规实验来确定待施用的本发明疫苗的合适量。这些模型包括但不限于兔、羊、小鼠、大鼠、狗和非人灵长类动物模型。用于注射的优选单位剂量形式包括无菌水溶液、生理盐水或其混合物。这些溶液的ph应该调节至约7.4。适用于注射的载体包括水凝胶、用于控释或缓释的装置、聚乳酸和胶原蛋白基质。用于局部应用的合适的药学上可接受的载体包括适用于洗剂、霜剂、凝胶等的那些。如果本发明的疫苗是待口服施用的，则片剂、胶囊剂等是优选的单位剂量形式。用于制备可以用于口服施用的单位剂量形式的药学上可接受的载体在现有技术中是众所周知的。其选择将取决于对于本发明的目的不重要的次要考虑因素，例如味道、成本和储存性，并且本领域技术人员可以毫无困难地做出选择。可以包括在本发明疫苗中的其他添加剂是乳化剂，例如湿润剂，例如月桂基硫酸钠；着色剂；增味剂；药用载体；成片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂。根据具体的实施方案，本发明的疫苗可以包含佐剂。在本文中，佐剂可以理解为适合于引发或增加先天性免疫系统的免疫应答、即非特异性免疫应答的任何化合物。在其他术语中，当施用时，本发明的疫苗优选地由于任选地包含在其中的佐剂引起先天性免疫应答。优选地，这种佐剂可以选自技术人员已知的、并适用于该情况，即支持在哺乳动物中诱导先天性免疫应答的佐剂。在本文中，佐剂优选地选自已知是免疫刺激性的化合物，这是由于其(作为配体)与人toll样受体tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10的结合亲和力，或由于其(作为配体)与小鼠toll样受体tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12或tlr13的结合亲和力。本发明还提供本发明干粉组合物、通过本发明的方法可获得的颗粒或通过本发明的方法可获得的干粉组合物的几种应用和用途。根据一个方面，本发明涉及本发明干粉组合物、通过本发明的方法可获得的颗粒或通过本发明的方法可获得的干粉组合物用于制备预防、治疗和/或改善优选如本文所定义的病症或疾病的用途。根据另一方面，本发明涉及如本文所定义的颗粒形式的长链rna分子在治疗或预防疾病中的用途。此外，本发明涉及本发明干粉组合物、通过本发明的方法可获得的颗粒或通过本发明的方法可获得的干粉组合物在治疗或预防优选如本文所定义的疾病中的用途。具体地，本发明涉及本发明干粉组合物、通过本发明的方法可获得的颗粒或通过本发明的方法可获得的干粉组合物作为药剂的第一医药用途。药物可以是药物组合物的形式或作为药物组合物的特定形式的疫苗形式。在本发明的上下文中的药物组合物通常包含如上定义的本发明干粉组合物、通过本发明的方法可获得的颗粒或通过本发明的方法可获得的干粉组合物、任选地优选如上定义的其他成分、和任选地优选如上定义的药学上可接受的载体和/或载剂。根据另一方面，本发明涉及通过向需要其的对象施用优选如本文定义的药学有效量的本发明的干粉组合物、本发明的药物组合物、或本发明的疫苗治疗或预防病症或疾病的方法。优选地，该方法用于治疗或预防选自癌症或肿瘤疾病，感染性疾病、优选(病毒、细菌或原生动物)感染性疾病，自身免疫疾病，过敏或过敏性疾病，单基因疾病、即(遗传性)疾病、或一般基因疾病、具有基因遗传背景且通常由单个基因缺陷引起并根据孟德尔定律遗传的疾病，心血管疾病，神经元疾病、或本文所提及的任何其他疾病的病症或疾病。根据另一方面，本发明涉及颗粒形式的长链rna分子，优选为本发明干粉组合物的形式、通过本发明方法可获得的颗粒或通过本发明方法可获得的干粉组合物用于预防、治疗和/或改善如本文所定义的疾病或病症的用途，其中所述疾病或病症优选选自癌症或肿瘤疾病，感染性疾病、优选(病毒、细菌或原生动物)感染性疾病，自身免疫疾病，过敏或过敏性疾病，单基因疾病、即(遗传性)疾病、或一般基因疾病、具有基因遗传背景且通常由单个基因缺陷引起并根据孟德尔定律遗传的疾病，心血管疾病，神经元疾病，或本文所提及的任何其他疾病。根据另一个方面，本发明涉及如本文所定义的颗粒形式的长链rna的第二医药用途，优选以本发明干粉组合物、通过本发明方法可获得的颗粒或通过本发明方法可获得的干粉组合物的形式用于治疗如本文所定义的疾病，优选地涉及其用于制备预防、治疗和/或改善本文所定义的各种疾病的药剂的用途，所述疾病优选地选自癌症或肿瘤疾病，感染性疾病、优选(病毒、细菌或原生动物)感染性疾病，自身免疫疾病，过敏或过敏性疾病，单基因疾病、即(遗传性)疾病、或一般基因疾病、具有基因遗传背景且通常由单个基因缺陷引起并根据孟德尔定律遗传的疾病，心血管疾病，神经元疾病，或本文所提及的任何其他疾病。本发明还允许治疗未被遗传的疾病，或者可以不归纳为上述类别的疾病。这种疾病可以包括例如需要特定蛋白质因子、例如如上文所述的特定治疗性的活性蛋白质的患者的治疗。这可以包括例如透析患者，例如经历(常规)肾或肾脏透析并且会需要如上文所定义的特定治疗性的活性蛋白质例如红细胞生成素(epo)等的患者。同样地，在本发明的情况下的疾病可以包括选自冠心病、动脉硬化、中风和高血压等的心血管疾病，但不限于此。最后，本发明情况下的疾病可以选自神经元疾病，其包括例如阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肌张力障碍、癫痫、多发性硬化和帕金森病等。根据另一个实施方案，本发明还提供了试剂盒，特别是套装试剂盒。这种套装试剂盒可以含有例如如上文所定义的本发明的干粉组合物、本发明的药物组合物或本发明的疫苗，其优选地分到试剂盒的不同部分中。举例来说，本发明的药物组合物或本发明的疫苗可以制成套装试剂盒，例如通过将本文所描述的(全部或至少一些组分的)本发明的药物组合物或本发明的疫苗(由此至少包含以颗粒形式的长链rna)、或作为干燥制剂即没有任何液体组分的本发明的干粉组合物引入试剂盒的一个或更多个部分中，并且在试剂盒的至少一个另外的单独部分中，包含如本文描述的本发明方法的步骤a)中提供的液体、本发明的药物组合物或本发明的疫苗所述的溶液和/或缓冲液，或本文所述的用于冻干、转染和/或注射的任何其他溶剂和/或缓冲液。或者，本发明的药物组合物或本发明的疫苗可以制备为套装试剂盒，例如通过在试剂盒的一个或更多个部分仅包含如上所述的本发明的干粉组合物、通过本发明的方法可获得的颗粒、或通过本发明的方法可获得的干粉组合物，并且在试剂盒的至少一个其他的单独部分中，包含如本发明方法的步骤a)中提供的液体、用于本发明的药物组合物、或本发明的疫苗的所述溶液和/或缓冲液，或本文所述用于冻干、转染和/或注射的任何其他溶剂和/或缓冲液。试剂盒的其他成分可以包括但不限于如上所定义的组分，例如(溶液包含)蛋白质、氨基酸、醇、糖类、金属或金属离子、表面活性剂、聚合物或复合剂和/或缓冲液，优选如上所述的全部。这些其他成分可以包含在试剂盒(或套装试剂盒)的不同部分中。如上所述的试剂盒或套装试剂盒可以任选地含有关于本发明组合物的施用和剂量的信息的技术说明书。这种试剂盒，优选套装试剂盒可以应用于例如任何上述应用或用途。附图说明以下所示的附图仅仅是说明性的，并且将进一步描述本发明。这些附图不应被解释为将本发明限制于此。图1：喷雾冻干装置的示意图a：喷雾冻干过程，其中液体进料被雾化并在冷却区中冷冻。b：冻干颗粒随后在冻干器中被冻干。图2：连续喷雾冻干工艺线的方案，其显示三个加工隔室(a：通过喷嘴形成液滴；液滴冷却并快速冷冻为颗粒；b：连续冻干桶；c：大量粉末的弹性多剂量或单一剂量包装)。图3：本研究中使用的mrna的序列(r2564；seqidno:1)。图4：实施例4中的冻干过程的温度和压力曲线。图5：鱼精蛋白配制的rna(t-sfd1、t-sfd2)的喷雾冻干粉末和安慰剂样品(t-sd-p)的喷雾冻干粉末的照片。图6：鱼精蛋白配制的rna粉末颗粒(t-sfd-1、t-sfd-2)和安慰剂粉末颗粒(t-sfd-p)的扫描电子显微镜(sem)图像。图7：由激光衍射测量的鱼精蛋白配制的rna(t-sfd-1、t-sfd-2)的喷雾冻干粉末的粒度分布(实施例6)。图8：喷雾冻干的鱼精蛋白配制的rna(t-sfd-1、t-sfd-2)和喷雾冻干的安慰剂样品(t-sfd-p)各自的x射线粉末衍射分析(实施例8)。图9：通过纳米粒子跟踪分析(nta；实施例10)确定的鱼精蛋白配制的rna(t-sfd-1、t-sfd-2)的喷雾冻干粉末的粒度分布。图10：分别在喷雾冻干之前(t0)和之后(t-sfd1、t-sfd2)的鱼精蛋白配制的rna粒度分布，和喷雾冻干之前(t0-p)和之后(t-sfd-p)的安慰剂样品的粒度。粒度通过动态光散射(dls；实施例11)确定。实施例以下所示的实施例仅是说明性的，并且将进一步描述本发明。这些实施例不应被解释为将本发明限制于此。实施例1：dna和rna构建体的制备构建用于体外转录的载体，其含有t7启动子，之后是编码甲型流感病毒(a/netherlands/602/2009(h1n1))的血球凝集素(ha)蛋白的富含gc的序列，并用于之后的体外转录反应。根据第一制备方法，制备编码上述mrna的dna序列。通过引入来源于核糖体蛋白32l4的5’-top-utr制备构建体r2564(seqidno:1)，通过引入用于稳定化的gc优化序列改变野生型编码序列，然后是来源于白蛋白3’-utr的稳定化序列、64个腺苷(poly(a)-序列)的一段、30个胞嘧啶(poly(c)-序列)的一段和组蛋白茎环。在seqidno:1(见图4)中，显示了相应mrna的序列。实施例2：rna的体外转录和纯化使用t7聚合酶体外转录根据上述第1部分制备的各个dna质粒。在cap类似物(m7gpppg)的存在下进行编码流感ha的r2564的体外转录。然后使用(curevac，tcibingen，德国；wo2008/077592a1)纯化rna。实施例3：制备鱼精蛋白配制的rna将rna稀释(0.87g/l的rna最终浓度)，并制备鱼精蛋白/海藻糖混合物(在注射用水中43000个抗肝素iu/l鱼精蛋白；10.87％海藻糖)。将每种溶液的一个体积单位混合以产生每mgrna50个抗肝素iu的鱼精蛋白与rna的比。用r2564补充rna/鱼精蛋白复合物的溶液以产生与20000个抗肝素iu/l的鱼精蛋白(对应于约0.15g/l的鱼精蛋白浓度)复合的0.4g/l的rna、0.4g/l的游离rna和5％海藻糖(重量/重量)的最终浓度。将这样配制的rna用于喷雾冻干实验。作为安慰剂，在注射用水中制备5％海藻糖。实施例4：鱼精蛋白配制的rna和安慰剂制剂的喷雾冻干使用根据实施例3制备的鱼精蛋白配制的rna或根据实施例3的安慰剂制剂进行喷雾冻干实验。将2个等分试样(每个40ml)的鱼精蛋白配制的rna(t-sfd1和t-sfd2)和1个等分试样(40ml)的安慰剂样品(t-sfd-p)解冻，并在喷雾冻干之前将各等分试样通过使用磁力搅拌器温和混合而均匀化。在技术环境中进行喷雾冻干。使用pipejet分配器进行喷雾冷冻。喷雾冷冻参数总结在表1中。表1：喷雾冷冻的过程参数过程参数t-sfd1t-sfd2t-sfd-p喷嘴类型pipejetpipejetpipejet管道直径[μm]500500500管道数333行程长度[μm]362836下行程速度[μm/ms]500500500保持时间[μs]202020上行程速度[μm/ms]151515将约35ml的每个等分试样喷雾冷冻。将获得的冷冻颗粒转移到经称重的20r小瓶中(每个实验填充5个小瓶)并在-125℃下储存直到冻干。为了冻干，将含有冷冻丸粒的小瓶装载到epsilon2-12d实验冻干器上。冻干的过程参数总结在表2中。图4中的图示出了随时间确定的温度和压力。表2：冻干的过程参数#步骤时间[时:分]温度[℃]压力[mbar]总时间[小时]1装载00:00-4010000.02冷冻02:30-4010002.53主要干燥00:30-400.13.04主要干燥00:4550.13.85主要干燥10:0050.113.86主要干燥05:0000.118.87主要干燥15:0000.133.88二次干燥01:00300.134.89二次干燥08:00300.142.8作为喷雾冻干过程的产物，得到自由流动的白色粉末的鱼精蛋白配制的rna以及安慰剂制剂(见图5)。计算出各自的产率并示于表3中。表3：喷雾冻干实验的产率收率t-sfd1t-sfd2t-sfd-p收率[g]1.2551.3451.231理论收率*[％]727770实施例5：喷雾冻干的粉末颗粒的扫描电子显微镜(sem)使用台式扫描电子显微镜phenom(phenom-worldb.v.，埃因霍温，荷兰)生成喷雾干燥的粉末颗粒的图像。仪器配有ccd摄像机和快门真空泵。通过使用以下方法在可控的湿度条件(＜20％相对湿度)下在手套箱中制备每个样品：将小量粉末小心地放在放置在样品架上的自粘碳箔上。样品在真空下用24×和5kv加速电压的光学放大率分析。将电子光学放大率调整为1160×至1700×，并且从每个样品的代表性部分制成图像。得到的图像(参见图6)表明得到的粉末颗粒为球形。喷雾冻干的粉末颗粒的尺寸为约100μm至约200μm。实施例6：喷雾冻干的制剂的激光衍射分析通过激光衍射测量喷雾冻干的粉末的尺寸分布。使用particala-950激光衍射粒度分布分析仪(horiba，京都，日本)进行激光衍射测量，其配有用于检测＞500nm的颗粒的605nm激光二极管和用于检测＜500nm的颗粒的405nm蓝光二极管(led)。粉末样品通过超声处理在miglyol812中分散最多5分钟。在测量之前，系统用miglyol812空白化。每个样品分散体测量3次。使用horibala-950软件分析测量结果。结果报告为d10：对应于10％的累积筛下尺寸分布的颗粒直径；d50：对应于50％的累积筛下尺寸分布的颗粒直径；d90：对应于90％的累积筛下尺寸分布的颗粒直径。结果总结在表4和图7中。表4：喷雾冻干的制剂的激光衍射分析样品平均直径[μm]d10尺寸[μm]d50尺寸[μm]d90尺寸[μm]t-sfd1190122199285t-sfd215582166262实施例7：喷雾冻干制剂的残余水分含量使用配备了顶空模块的库仑卡尔费休滴定仪aqua40.00(analytikjenagmbh，耶拿，德国)确定干粉的残余水分含量。作为系统适用性检查，在样品测量之前分析purewaterstandard(apura1水标准炉1.0，merckkgaa)的残余水分含量。标准品的残余水分含量必须在1.00±0.03％以内，以符合制造商的说明。对于测量，称量约20mg样品到2r玻璃小瓶中，并在经由管道系统连接到反应容器的烘箱中加热到120℃的测量温度。将蒸发的水转移到滴定溶液中并确定水的量。进行测量，直到检测不到水蒸发(实际偏移与测量开始时的偏移相当)。通过测量三个空白(在制备环境中准备的空小瓶)确定环境湿度。样品所获得的结果对通过空白减法确定的环境湿度校正。重复二次测量样品。结果示于表5中。表5：喷雾冻干的制剂的残余水含量样品含水量[％]t-sfd10.21t-sfd20.23t-sfd-p0.35这些结果表明，可以使用喷雾冻干来获得具有极低含水量的干粉制剂。与冻干饼的残余水含量(≤0.6％)相比，所有喷雾冻干的制剂的残余水含量进一步降低。实施例8：喷雾冻干制剂的x射线粉末衍射(xrd)分析使用广角x射线粉末衍射(xrd)研究干燥产物的形态。使用配备有铜阳极(45kv，40ma，kα1以0.154nm的波长发射)和pixcel3d检测器的x射线衍射仪empyrean(panalytical，阿尔梅罗，荷兰)。在反射模式下，以5°至45°2θ的角度范围、0.04°2θ的步长、每步100秒的计数时间分析约100mg的喷雾冻干样品。各图示于图8中。发现所有样品都显示出非晶形图案，没有结晶相的迹象。实施例9：喷雾冻干的制剂的重建行为为了重建喷雾冻干的样品，基于称量到小瓶中的粉末量，分别计算每个样品的重建体积。计算是基于冻干样品的重建方法(向每瓶30.6mg粉末加入600μl注射用水)。根据下式计算不同量的喷雾冻干粉末的重建体积：v重建＝m粉末＊1000μl/51mgv重建：以ml计的重建体积m粉末：以mg计的待重建的粉末质量(基于理论固体含量为51mg/ml(50mg/ml海藻糖、0.8mg/mlrna(游离的+复合的)、20个抗肝素iu/ml鱼精蛋白))喷雾冻干的样品在层流条件下使用与冻干产物步骤相当的步骤重建：从小瓶中取出盖子和塞子，并通过使用具有10ml分液管(combitip)的连续移液器(multipette)将经计算体积的注射用水加入到干粉中(到小瓶中心)。将小瓶小心地颠倒(避免振动)，直到所有粉末颗粒溶解。重建时间作为在添加液体后实现干粉的完全重建所需的时间进行测量。判断重建行为，主要关于发泡，并记录(参见表6)。所有样品在小于一分钟内完全重建，没有观察到发泡。表6：喷雾冻干的制剂的重建行为样品(～240mg)重建时间[分:秒]泡沫形成t-sfd100:560t-sfd200:450t-sfd-p00:460实施例10：喷雾冻干的制剂的纳米颗粒跟踪分析(nta)使用nanosightlm20(nanosight，埃姆斯伯里，英国)进行nta实验。仪器配备了405nm蓝色激光、样品室和viton含氟弹性体o型圈。样品用超纯水稀释，以达到用于nta测量的合适浓度。测量结束后，将所有结果对初始浓度归一化。使用1ml注射器将样品加载到测量池中。使用nta2.0软件将样品中的颗粒运动在室温下记录为视频60秒。录制的视频用nta2.0软件分析。nta分析的结果示于表7和图9中。与冻干对照(t0)相比，喷雾冻干导致粒度相当或略微降低。表7：喷雾冻干的制剂的纳米颗粒跟踪分析(1)样品无法测量-颗粒浓度太低实施例11：喷雾冻干的制剂的动态光散射(dls)分析使用zetasizernano系列(malverninstruments，伍斯特郡，英国)仪器进行dls测量。通过对每个样品使用自动模式，在小体积一次性比色皿(uvette)中分析150μl的样品。将在使用喷雾冻干之前的鱼精蛋白配制的rna作为对照(t0)。malvernzetasizer软件用于计算z平均直径、多分散指数(pdi)和强度尺寸分布(软件中选择水的折射率和黏度)。结果总结在表8中，各图示于图10中。表8：喷雾冻干的制剂的动态光散射(dls)分析已经喷雾冻干的鱼精蛋白配制的rna(t-sfd1、t-sfd2)的z-平均值和主峰直径与未经处理的鱼精蛋白配制的rna(t0)相比是相当的或稍有增加。实施例12：喷雾冻干的制剂的ζ电位ζ电位测量用zetasizernano系列仪器(malverninstruments，伍斯特郡，英国)进行。在一次性折叠的毛细管池中分析750μl的每种制剂。对于每个样品，进行由100个次运行组成的3个ζ电位测量，并计算ζ电位的平均值。结果示于表9中。表9：喷雾冻干的制剂的ζ电位样品ζ电势[mv]t0-31.0t-sfd1-35.8t-sfd2-29.3t0-p-1.4t-sfd-p-21.5当前第1页12