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本申请要求于2015年3月2日提交的美国临时专利申请62/127,153的优先权，该文的全部内容通过引用纳入本文用于所有目的
背景技术：
促肾上腺皮质激素(acth)是一种基于多肽的激素，其通常由垂体前叶腺生成并分泌。acth刺激肾上腺皮质特化细胞的皮质醇和其它糖皮质激素分泌。在健康的哺乳动物体内，acth分泌是被严格调控的。acth分泌受到由下丘脑释放的促肾上腺皮质素释放激素(crh)的正向调节。acth分泌也受到皮质醇和其它糖皮质激素的负向调节。
异常的acth水平会导致多种不良的生理状态。例如，过高的acth水平会引起皮质醇的过度分泌，从而导致高皮质血症或者库欣综合症。过多的acth可以是肿瘤或其它失控细胞引起的acth异常分泌所导致。
垂体促肾上腺皮质激素细胞引起的acth分泌型肿瘤(库欣病)表现出较差的预后，且引发高皮质血症。同样地，非垂体或异位acth分泌型肿瘤也会引起库欣综合症。acth分泌型肿瘤会令对象的acth水平升高，从而导致过多的皮质醇分泌，而过多的皮质醇分泌与骨质疏松症，感染，精神障碍，肌肉萎缩，脂肪累积，高血压，高血糖或甚至死亡相关。
acth分泌型垂体肿瘤通常的治疗方式是经蝶窦垂体肿瘤切除术、垂体定向放射、肾上腺节除术和/或药物抑制肾上腺皮质醇产生。尽管经蝶窦切除acth分泌型肿瘤的治愈率在30-70％，但是腺瘤的复发率仍然很高。其它治疗形式的效力受限于例如：较慢的治疗反应，脑垂体功能持续衰减以及面临肾上腺切除或抑制的垂体肿瘤生长失控等因素。直接针对促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长和/或acth分泌的有效的药物疗法仍然是一个巨大的挑战。因此，目前急需能够治疗acth分泌型肿瘤的新疗法。
技术实现要素：
一方面，本发明提供了用于在有需要的对象中治疗促肾上腺皮质激素(acth)分泌型肿瘤的方法，所述方法包括同时或先后给予所述对象减少所述肿瘤acth分泌有效量的：i)糖皮质激素受体拮抗剂(gra)；和ii)生长抑素或生长抑素类似物(ssa)。在一些实施方式中，所述患者患有库欣病。在一些实施方式中，所述患者患有异位acth综合症。在一些实施方式中，所述方法包括给予至少两周所述gra和ssa(例如：从两周到1、2、3、4、3、5、6、7、8、9、10、11、12或者更多月)。在一些实施方式中，所述肿瘤是神经内分泌肿瘤。在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂是所述糖皮质激素受体的选择性抑制剂。
在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂具有类固醇骨架，所述类固醇骨架在其11-β位置具有至少一个含苯基基团。某些情形中，所述类固醇骨架11-β位置的含苯基基团是二甲基氨基苯基。某些情形中，所述糖皮质激素受体拮抗剂是米非司酮()。在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂选自：11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9雌二烯-3-酮(11β-(4-dimethylaminoethoxyphenyl)-17α-propynyl-17β-hydroxy-4,9estradien-3-one)和(17α)-17-羟基-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮((17α)-17-hydroxy-19-(4-methylphenyl)androsta-4,9(11)-dien-3-one)。在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂是(11β，17β)-11-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮((11β,17β)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one)。
在一些实施方式中，所述糖皮质激素受体拮抗剂具有非类固醇骨架。某些情形中，所述糖皮质激素受体拮抗剂的骨架是环己基嘧啶。某些情形中，其中，所述环己基嘧啶具有如下通式，或其盐和其异构体：
其中虚线表示不存在或是键；x选自：o和s；r1选自：环烃基、杂环烷基、芳基和杂芳基，各自任选地被1到3个r1a组取代；各r1a独立地选自：h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基or1b、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、or1b、nr1br1c、c(o)r1b、c(o)or1b、oc(o)r1b、c(o)nr1br1c、nr1bc(o)r1c、so2r1b、so2nr1br1c、环烃基、杂环烷基、芳基和杂芳基；r1b和r1c各自独立地选自：h和c1-6烷基；r2选自：h、c1-6烷基、c1-6烷基-or1b、c1-6烷基nr1br1c和c1-6亚烷基杂环烷基；r3选自：h和c1-6烷基；ar是芳基，任选地被1至4个r4基团取代；各r4独立地选自：h、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、c1-6卤代烷基和c1-6卤代烷氧基；l1是化学键或c1-6亚烷基；下标n是0至3的整数。
某些情形中，所述糖皮质激素受体拮抗剂的骨架是稠合的氮杂萘烷。某些情形中，所述稠合的氮杂萘烷是具有如下结构的化合物，或其盐及异构体：
其中l1和l2独立地选自键和未取代的亚烷基；r1选自：未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的杂环烷基、-or1a、nr1cr1d、-c(o)nr1cr1d和-c(o)or1a，其中r1a独立地选自：氢、未被取代的烷基和未被取代的杂烷基，r1c和r1d独立地选自：未被取代的烷基和未被取代的杂烷基，其中r1c和r1d任选地与它们所连接的氮连接形成未被取代的环，其中所述环任选地包括另外的环氮；r2具有如下通式：
其中，r2g选自：氢、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烃基、未被取代的杂环烷基、-cn和-cf3；j是苯基；t是0到5的整数；x是-s(o2)-；r5是苯基，任选地被1至5个r5a基团取代，其中r5a选自：氢、卤素、-or5a1、s(o2)nr5a2r5a3、-cn和未被取代的烷基，其中r5a1选自：氢和未被取代的烷基，并且r5a2和r5a3独立地选自：氢和未被取代的烷基。
某些情形中，所述糖皮质激素受体拮抗剂骨架是杂芳基酮稠合氮杂萘烷或八氢稠合氮杂萘烷。某些情形中，所述杂芳基酮稠合氮杂萘烷具有如下通式，或其盐及异构体：
其中，r1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立地选自r1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自n、o和s；各r1a独立地选自：氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、cn、n-氧化物、c3-8环烃基、c3-8杂环烷基；环j选自：环烃基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中杂环烷基环和杂芳基环具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s；各r2独立地选自：氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷基-c1-6烷氧基、cn、oh、nr2ar2b、c(o)r2a、c(o)or2a、c(o)nr2ar2b、sr2a、s(o)r2a、s(o)2r2a、c3-8环烃基和c3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1至4个r2c基团取代；或者，与同一碳相连的两个r2基团组合形成氧代基团(＝o)；或者，两个r2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s，其中所述杂环烷基环任选地被从1至3个r2d基团取代；r2a和r2b各自独立地选自：氢和c1-6烷基；各r2c各自独立地选自：氢、卤素、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、cn和nr2ar2b；各r2d各自独立地选自：氢和c1-6烷基，或者，与同一个碳环原子相连的两个r2d基团形成(＝o)；r3选自：苯基和吡啶基，各自任选地被1至4个r3a基团取代；各r3a独立地选自：氢、卤素和c1-6卤代烷基；下标n是0至3的整数。
某些情形中，所述八氢稠合氮杂萘烷具有如下结构式，或其盐及异构体：
其中，r1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立地选自r1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s；各r1a独立地选自：氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、n-氧化物和c3-8环烃基；环j选自：芳基环和杂芳基环，各自具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s；各r2独立地选自：氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷基-c1-6烷氧基、cn、oh、nr2ar2b、c(o)r2a、c(o)or2a、c(o)nr2ar2b、sr2a、s(o)r2a、s(o)2r2a、c3-8环烃基和具有1至3个杂原子的c3-8杂环烷基，所述杂原子各自独立的选自：n、o和s；或者，相邻环原子上的两个r2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s，其中所述杂环烷基环任选地被从1至3个r2c基团取代；r2a、r2b和r2c各自独立地选自：氢和c1-6烷基；各r3a独立地是卤素；下标n是0至3的整数。
在一些实施方式中，所述方法包括给予生长抑素类似物(ssa)。某些情形中，所述生长抑素选自：奥曲肽(octreotide)、奥曲肽酸(octreotate)、帕西瑞肽(pasireotide)、兰瑞肽(lanreotide)，及其衍生物。某些情形中，所述生长抑素类似物被放射性标记。某些情形中，所述被放射性标记的生长抑素类似物用适合显影的放射性物质标记，例如111in或123i。某些情形中，所述生长抑素类似物用适合进行放射性治疗的放射性物质标记，例如111in、131i、90y、177lu或213bi。某些情形中，所述治疗性放射性核素选自：111in、90y、177lu和213bi。某些情形中，所述治疗性放射性核素选自：111in、90y、177lu和213bi。某些情形中，所述生长抑素类似物被选自以下所述的放射性核素标记：32p、45ti、48v、49v、59fe、60cu、61cu、62cu、64cu、65zn、67cu、67ga、68ga、71as、72as、76as、76br、77as、89sr、90y、99mtc、111in、117msn、123i、125i、131i、149pm、153gd、153pm、153sm、166ho、177lu、186re、188re、201tl、203pb、209pb、209bi、211at、212bi、212pb、213bi、223ra和225ac。某些情形中，所述生长抑素类似物是123碘-酪氨酸3-奥曲肽、111in-dtpa-d-苯丙氨酸1-奥曲肽、[111in-dtpa0]奥曲肽、[90y-dota,酪氨酸3]奥曲肽或[177lu-dota,酪氨酸3]奥曲肽酸。某些情形中，所述有需要的对象患有不宜手术或转移性acth分泌型肿瘤，或不宜手术的转移性acth分泌型肿瘤在一些情况下，所述不宜手术和/或转移性acth分泌型肿瘤是神经内分泌肿瘤。
在一些情况下，所述生长抑素类似物以缓释制剂方式给予。在一些情况下，所述生长抑素类似物以奥曲肽lar、兰瑞肽pr或兰瑞肽自凝胶(autogel)的形式给予。
附图说明
图1阐释了同时或先后给予某一对象有效量的糖皮质激素拮抗剂米非司酮(mife)和生长抑素类似物奥曲肽长效释放(lar)对促肾上腺皮质激素(acth)和尿游离皮质醇(ufc)水平的影响。为了将ufc的数值换算成纳摩尔/24h需要乘以2.76。为了将acth的数值换算成皮摩尔/升需要乘以0.22。
发明详述
i.绪论
本发明提供了一种用于缓解acth分泌型肿瘤的影响的新型治疗方法，该方法通过给予有效量的糖皮质激素受体拮抗剂(gra)和生长抑素受体的配体，例如：生长抑素或生长抑素类似物(ssa)实现。
ii.定义
本文所用的缩写具有其在化学和生物领域内的常规涵义。
“治疗”、“处理”和“疗法”指病变或病症的治疗或改善中任何成功的迹象，包括任何客观或主观参数，例如症状的减轻、缓解、消除或使病变或病症对患者而言更可耐受，减慢退化或衰退的速率，使退化的终点不那么衰败，和/或改善患者的身体或精神状态。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括身体检查结果；组织病理学检查结果(例如：活检组织分析)；尿液、唾液，岩下窦样品、血清、血浆或血液的实验室分析结果(例如：检测皮质醇或acth水平)或成像(例如：acth分泌型肿瘤的成像或可被检测标记的生长抑素类似物成像)。有效的疗法指acth分泌降低、acth或皮质醇水平降低、acth分泌型肿瘤负荷降低(例如：acth分泌型肿瘤大小、质量、体积、存活力或增殖)或acth分泌型肿瘤细胞的死亡数量增加。
“患者”或“有需要的对象”在本发明申请文件中指患有或者怀疑患有神经内分泌肿瘤、acth分泌型肿瘤或acth分泌型神经内分泌肿瘤的人。acth分泌型肿瘤可通过检测所述肿瘤或检测acth分泌型肿瘤所引发的症状予以确定和/或监控。神经内分泌肿瘤可通过检测所述肿瘤或检测所述肿瘤引发的症状予以确定和/或监控。
本文所述术语“acth分泌型肿瘤”指分泌acth的腺瘤、腺癌、神经内分泌肿瘤、垂体肿瘤或分泌acth的其它肿瘤。某些情形中，患有acth分泌型肿瘤的个体体内与没有acth分泌型肿瘤的个体相比，所述acth分泌型肿瘤可使得的血液、血浆或血清acth水平或血液、血浆、血清或尿液(例如：尿游离)皮质醇水平升高。某些情形中，所述acth分泌型肿瘤不响应皮质醇或其它糖皮质激素受体激动剂(例如，地塞米松)对acth分泌的抑制或负向调节。
本文所述术语“同时或先后给予”指给予gra化合物和生长抑素受体配体化合物(例如，生长抑素或生长抑素类似物)，从而使所述两种化合物以能够有效治疗acth分泌型肿瘤的剂量同时存在于体内。
本文中，术语“有效计量”、“……有效剂量”或“治疗有效量”指有效治疗、消除或减轻被治疗疾病的至少一种症状的一种或多种药物的一种或多种量。某些情形中，“有效剂量”、“……有效剂量”或“治疗有效量”指能够展现可检测的治疗效果或抑制作用的功能性成分或药物组合物的量。所述效果可通过本领域已知的各种测定方法检测。某些情形中，所述有效剂量或类似术语指有效降低acth水平的量。某些情形中，所述有效剂量或类似术语指有效降低皮质醇(例如：血清皮质醇、唾液皮质醇或尿游离皮质醇)水平的物质量。某些情形中，所述有效剂量或类似术语指能够有效降低acth水平或皮质醇水平或此两者至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、75％、90％、99％或更多的量。
本文所述术语“有效降低肿瘤的acth分泌”指，与没有使用某一方法、治疗、组合物或量的垂体肿瘤、神经内分泌肿瘤或其它肿瘤的acth分泌相比，能够降低垂体肿瘤、神经内分泌肿瘤或其它肿瘤acth分泌的方法、治疗、组合物或量。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”指有助于活性剂施用于对象和被对象吸收的物质，且可被包括在本发明的组合物中而不会对患者造成明显的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性示例包括水、nacl、生理盐水、乳酸林格溶液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和着色剂等。本领域技术人员应理解，其它药物赋形剂可用于本发明中。“糖皮质激素受体”(“gr”)指与皮质醇和/或皮质醇类似物(例如地塞米松)特异性结合的ii型gr(参见例如，turner&muller,jmolendocrinoloctober1,200535283-292)。所述gr也称为皮质醇受体。该术语包括gr的异构体、重组gr和突变gr。对ii型人gr受体(genbank:p04150)的抑制常数(ki)在0.0001nm到1,000nm之间；优选在0.0005nm到10nm之间，最优选在0.001nm到1nm之间。“糖皮质激素受体拮抗剂”指部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体(gr)激动剂(如合成或天然的皮质醇或皮质醇类似物)与gr结合的任何组合物或化合物。“特异性糖皮质激素受体拮抗剂”指抑制与gr和激动剂结合相关的任何生物应答的任何组合物或化合物。藉“特异性”，药物优先结合gr而非其他细胞核受体，如盐皮质激素受体(mr)、雄激素受体(ar)或孕酮受体(pr)。优选的是，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂与gr结合的亲和性是其与mr、ar或pr，mr和pr，mr和ar，ar和pr，或mr、ar和pr的结合的亲和性的10倍(kd的1/10)。在一个更优选的实施方式中，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂与gr结合的亲和性是其与mr、ar或pr，mr和pr，mr和ar，ar和pr，或mr、ar和pr的结合的亲和性的100倍(kd的1/100)。
本文所述术语“类固醇骨架”在糖皮质激素受体拮抗剂中指带修饰包含皮质醇基础结构的糖皮质激素受体拮抗剂，皮质醇是内源性类固醇糖皮质激素受体配体。类固醇骨架的基本结构如以下结构式i所示：
为生成糖皮质激素拮抗剂，皮质醇类固醇骨架最为熟知的两类结构修饰包括：11-β羟基基团的修饰和17-β侧链的修饰((参见例如：lefebvre(1989)j.steroidbiochem.33:557-563))。
本文所述术语“非类固醇骨架”在糖皮质激素受体拮抗剂中指与皮质醇不具有结构的同源性或者并非带修饰皮质醇的糖皮质激素受体拮抗剂。这些化合物包括蛋白质的合成模拟物和类似物，包括部分肽、伪肽和非肽分子实体。
非类固醇gra化合物还包括具有环己基-嘧啶骨架、稠合氮杂萘烷骨架、杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架或八氢稠合氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂。典型的具有环己基-嘧啶骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括那些在美国专利第8,685,973号中所描述的那些。典型的具有稠合氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括那些在美国专利第7,928,237和8,461,172号中所描述的那些。典型的具有杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括那些在美国专利第8,859,774号中所描述的那些。典型的具有八氢稠合氮杂萘烷骨架的糖皮质激素受体拮抗剂包括那些在于2013年11月25日提交的题为“八氢稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂”、律师卷号为85178-887884(007800us)的美国临时专利申请61/908,333和美国专利申请公开第2015/0148341号中所描述的那些。
本文所述术语“生长抑素受体”指一类g-蛋白，其与7个结合了生长抑素的跨膜受体偶联。生长抑素受体共有五个亚型，分别表示为sstr1至sstr5，参见trendspharmacolsci.1995mar；16(3):86-8。
本文所述术语“生长抑素受体配体”或“生长抑素或生长抑素类似物”指生长抑素受体亚型(sstr1至sstr5)中任意一个亚型的配体。某些情形中，所述配体是生长抑素。生长抑素是抑制性多肽，具有两种主要生物活性形式sst14和sst28。某些情形中，所述配体是前生长抑素或前原生长抑素的形式，或其类似物。某些情形中，所述生长抑素配体是生长抑素类似物。生长抑素类似物可以是一个或多个生长抑素受体的激动剂或拮抗剂。某些情形中，所述生长抑素配体优先地结合或激活二型生长抑素受体(sstr2)。某些情形中，所述生长抑素配体优先地结合或激活五型生长抑素受体(sstr5)。某些情形中，所述生长抑素配体优先地结合或激活sstr2和sstr5。某些情形中，所述生长抑素配体优先地结合或激活sstr2、sstr3和sstr5。所述生长抑素受体配体可以通过长效，延释或缓释制剂的方式提供或给予。
当取代基从左至右书写成常规化学通式时，它们同样包括了从右至左书书写该结构所得的化学上相同的取代基，例如-ch2o-与-och2-等同。
“烷基”指具有指定数量碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基。烷基可包括任何数目的碳，例如c1-2、c1-3、c1-4、c1-5、c1-6、c1-7、c1-8、c1-9、c1-10、c2-3、c2-4、c2-5、c2-6、c3-4、c3-5、c3-6、c4-5、c4-6和c5-6。例如，c1-6烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
“烷氧基”指具有连接烷基至连接点的氧原子的烷基基团：烷基-o-。就烷基而言，烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如c1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴和碘；
“卤代烷基”指如上文所定义的烷基中的一些或全部氢原子被卤素原子取代。就烷基而言，卤代烷基可具有任何适当数目的碳原子，如c1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基，氟甲基等。某些情形中，“全氟”可用于表示化合物或基团的所有氢被氟替代。例如，全氟甲烷包括1,1,1-三氟甲基。
“卤代烷氧基”指一些或全部氢原子被卤素原子取代的烷氧基。就烷基而言，卤代烷氧基可具有任何适当数目的碳原子，如c1-6。所述烷氧基可被1、2、3或更多个卤素取代。当所有氢都被一种卤素取代时，例如被氟取代时，该化合物是全取代的，例如全氟化。卤代烷氧基包括但不限于：三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
“环烃基”指饱和的或部分不饱和的、单环的、稠合二环或桥接的多环组合，其包含从3至12个环原子或指定数量的原子。环烃基可包括任何数目的碳，如c3-6、c4-6、c5-6、c3-8、c4-8、c5-8、c6-8、c3-9、c3-10、c3-11和c3-12。饱和的单环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的二环和多环环烷基环包括例如降莰烷、[2.2.2]二环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烃基还可以是部分不饱和的，在其环中具有一个或多个双键或三键。代表性的部分不饱和的环烃基包括但不限于：环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-，1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烃基是饱和的单环c3-8环烷基时，示例性的基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烃基是饱和的单环c3-6环烷基时，示例性的基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、和环己基。
“杂环烷基”指具有3至12个环原子和1至4个n、o和s杂原子的饱和环系统。可以有另外的杂原子，包括但不限于：b、al、si和p。所述杂原子也可被氧化，例如但不限于-s(o)-和-s(o)2-。杂环烷基可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何适当数目的杂原子都可包括在杂环烷基中，如1、2、3或4，或者1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。所述杂环烷基可包括：如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷(azocane)、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-，1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂丙环、硫杂环丁烷、四氢硫杂茂(thiolane四氢噻吩)、硫杂环己烷(thiane四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷。所述杂环烷基还可与芳族或非芳族环系统稠合以形成包括但不限于二氢吲哚的基团。
当杂环烷基包括3至8个环原子和1至3个杂原子时，代表性的成员包括但不限于：吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、硫杂环己烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基也可形成具有5至6个环原子和1至2个杂原子的环，代表性的成员包括但不限于：吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
“芳基”指具有任何适当数目的环原子和任何适当数目的环的芳族环系统。芳基可包括任何适当数目的环原子，如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及从6至10、6至12或6至14个环原子。芳基可以是单环，稠合以形成双环或三环基团或由键连接以形成联芳基。代表性的芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括苄基，其具有亚甲基连接基团。一些芳基具有6至12个环原子，如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环原子，如苯基或萘基。一些其他芳基具有6个环原子，如苯基。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指具有5到16个环原子的单环或稠合的二环或三环芳环组合，其中从1到5个环原子是例如n，o或s的杂原子。额外的杂原子也可以是有用的，包括但不限于：b、al、si和p。所述杂原子也可被氧化，例如但不限于：n-氧化物，-s(o)-和-s(o)2-。杂芳基可以包括任何数目的环原子，如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环原子。任何适当数目的杂原子都可包括在杂芳基中，如1、2、3、4或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。杂芳基可具有5至8个环原子和1至4个杂原子，或5至8个环原子和1至3个杂原子，或5至6个环原子和1至4个杂原子，或5至6个环原子和1至3个杂原子。所述杂芳基可包括例如：吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、和异噁唑。所述杂芳基可稠合至芳环系统(如苯环)以形成包括但不限于：苯并吡咯(如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括由化学键连接的杂芳基环(如联吡啶)。杂芳基可以是取代的或未取代的。
杂芳基可通过环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-,2-和3-吡咯，吡啶包括2-,3-和4-吡啶，咪唑包括1-,2-,4-和5-咪唑、吡唑包括1-,3-,4-和5-吡唑，三唑包括1-,4-和5-三唑，四唑包括1-和5-四唑，嘧啶包括2-,4-,5-和6-嘧啶，哒嗪包括3-和4-哒嗪，1,2,3-三嗪包括4-和5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-,5-和6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-和3-噻吩，呋喃包括2-和3-呋喃，噻唑包括2-,4-和5-噻唑，异噻唑包括3-,4-和5-异噻唑，噁唑包括2-,4-和5-噁唑，异噁唑包括3-,4-和5-异噁唑，吲哚包括1-,2-和3-吲哚，异吲哚包括1-和2-异吲哚，喹啉包括2-,3-和4-喹啉，异喹啉包括1-,3-和4-异喹啉，喹唑啉包括2-和4-喹唑啉，噌啉包括3-和4-噌啉，苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩，并且苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。
一些杂芳基包括具有5至10个环原子和从1至3个包括n、o或s的杂原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其他一些杂芳基包括具有5到8个环原子和1到3个杂原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。其他一些杂芳基包括具有9至12个环原子和1到3个杂原子的那些基团，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和二吡啶。此外其他一些杂芳基包括那些具有5至6个环原子和1至2个包括n、o或s的环杂原子的基团，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。
一些杂芳基包括具有5到10个环原子和氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其他一些杂芳基包括从5至10个环原子和氧杂原子，例如呋喃和苯并呋喃。其他一些杂芳基包括从5至10个环原子和硫杂原子，例如噻吩和苯并噻吩。此外其它一些杂芳基包括具有5到10个环原子和至少2个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。
“环杂原子”指o、s或n。
“盐”指本发明方法中使用的化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的说明性示例有：无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。合适的药学上可接受的盐的其他信息可在remington'spharmaceuticalsciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，马克出版公司(mackpublishingcompany)，宾西马尼亚州伊斯顿，1985中找到，其通过引用纳入本文。
“异构体”指具有相同化学式但在结构上有区别的化合物。
“互变异构体”指两种或更多种结构异构体之一，它们以平衡态共存且易于从一种形式转换成另一种形式。
本文所述术语“持续释放”、“缓释”、“长效”、“延释”等指包含至少一种活性成分(例如：生长抑素类似物、gra或两者的结合)的制剂，相较于并不是设计成可以实现缓释效果的制剂，所述制剂被配制成可以在更长的一段时间内将患者体内的活性物质维持在治疗性浓度。某些情形中，所述持续释放制剂可将一种或多种活性物质维持在治疗性浓度持续或至少持续一周、两周、三周、四周、五周或六周。某些情形中，每一周、两周、三周、四周、五周或六周给予患者所述持续释放制剂。示例性的持续释放制剂包括但不限于：奥曲肽lar，延释兰瑞肽或兰瑞肽自凝胶。
本发明的化合物的描述遵循本领域技术人员已知的化学成键原理。因此，当某一基团可被一种或多种取代基取代时，这类取代基的选择应符合化学成键原理并生成非内在不稳定和/或本领域普通技术人员已知其在环境条件(如水性、中性或生理条件)下可能是不稳定的化合物。
iii.方法
本发明提供了一种在有需要的对象中治疗促肾上腺皮质激素(acth)分泌型肿瘤的方法。一方面，所述方法包括给予所述对象减少所述肿瘤acth分泌有效量的糖皮质激素受体拮抗剂gra和生长抑素、生长抑素类似物(ssa)或生长抑素受体配体。所述给予过程可以是同时给予，即通过包含gra和生长抑素、ssa或生长抑素受体配体两者的制剂给予。或者，可以先给予gra，然后再给予生长抑素、ssa或生长抑素受体配体。又或者，可以先给予生长抑素、ssa或生长抑素受体配体，然后再给予gra。
a.acth分泌型肿瘤
1)acth分泌型肿瘤的种类
本文所述的方法和组合物可用于治疗各种acth分泌型肿瘤。acth分泌型肿瘤包括但不限于：分泌acth并表达一种或多种生长抑素受体(例如：sstr1至5中的一种或多种)的肿瘤。某些情形中，在给予糖皮质激素受体拮抗剂后，acth分泌型肿瘤中一种或多种生长抑素受体亚型(例如：sstr1至5中的一种或多种)的表达上调。某些情形中，在给予糖皮质激素受体拮抗剂之前，生长抑素受体表达(例如：sstr1至5中的一种或多种的表达)无法被检测到，在给予糖皮质激素受体拮抗剂之后可以被检测到。某些情形中，本文所述方法和物质可以治疗acth分泌型肿瘤的种类包括但不限于：腺瘤，腺癌，垂体腺瘤或垂体腺癌，类癌，神经内分泌肿瘤或其组合。
所述acth分泌型肿瘤可以是由分布于体内各种器官，例如垂体，甲状腺，肾上腺，胰腺，肺和胃肠道中的神经内分泌细胞(net)中发生的良性或恶性神经内分泌肿瘤。某些情形中，所述acth分泌型肿瘤是腺瘤或腺癌。腺瘤是由腺源和/或具有腺特征的上皮组织所产生的良性肿瘤。腺瘤可发生于多种腺组织，例如肾上腺和垂体腺。一些腺瘤发生于非腺组织，但是表现出腺组织结构。尽管腺瘤是良性的，随着时间的推移其有可能转变成恶性的肿瘤，此时其被称为腺癌。然而，即使腺瘤是良性的，由于其压迫其它结构(例如：压迫脑或眼部神经结构)或不受调控地、非反馈依赖地产生大量激素(例如：acth)，腺瘤仍然有可能导致严重的并发症。即使非常小的腺瘤仍然具有能够分泌足够引起临床症状量的一种或多种激素的潜力。
所述acth分泌型肿瘤可以是垂体腺瘤或垂体腺癌。acth分泌型垂体腺瘤可以导致库欣病。因此，本文所述方法和组合物可以治疗或缓解库欣病的一种或多种症状。
某些情形中，相较于正常的垂体细胞，所述acth分泌型垂体腺瘤或垂体腺癌具有异常的生长抑素受体表达。正常成年人的垂体细胞表达生长抑素受体sstr1、2、3和5。在正常细胞中，sstr5是表达最高的生长抑素受体亚型，而sstr4的表达水平非常低。大约85％的acth分泌型垂体腺瘤表达sstr2和sstr5，同时大约63％的acth分泌型垂体腺瘤表达sstr1。参见cuevas-ramos&fleseriuj.mol.endocrinol.(2014)52,r223-r240。
在acth分泌型垂体腺瘤或垂体腺癌中，sstr5仍然是最多的生长抑素受体；然而，生长抑素受体的表达(例如，sstr1至5中的任意一种或多种的表达)将会降低。例如，sstr1至5中的任意一种或多种的表达由于皮质醇增多症诱导的下调而降低。某些情形中，sstr2的表达由于皮质醇增多症诱导的下调而降低。某些情形中，响应gra的给予，所述acth分泌型垂体肿瘤通过阻断或减弱皮质醇增多症诱导的sstr表达的下调，提高生长抑素受体的表达(例如：sstr1至5中的任意一种或多种的表达)。某些情形中，通过阻碍或减弱皮质醇增多症诱导的sstr2表达的下调，sstr2的表达被gra的给予所提高。
所述acth分泌型肿瘤可以是神经内分泌肿瘤或类癌瘤。神经内分泌肿瘤产生自内分泌或神经系统细胞。神经内分泌肿瘤可以发生于身体的任何部分或区域。然而，神经内分泌肿瘤常发于肠、胰腺或肺。神经内分泌肿瘤可以分为高度分化良性肿瘤、高度分化不确定肿瘤、高度分化低级恶性肿瘤或低分化恶性肿瘤。所述acth分泌型神经内分泌肿瘤或类癌瘤可以导致异位库欣综合症。因此，本文所述方法和组合物可以治疗或者缓解异位库欣综合症的一种或多种症状。
神经内分泌肿瘤可以包括垂体前叶神经内分泌肿瘤；神经内分泌甲状腺瘤，例如：髓样癌)；甲状旁腺肿瘤；胸腺和纵隔的类癌瘤；肺神经内分泌肿瘤(例如，支气管肿瘤、肺类癌瘤，如典型类癌，或典型类癌瘤，小细胞肺癌和肺大细胞神经内分泌类癌)；肺外小细胞类癌；胃肠胰神经内分泌肿瘤(例如，前肠、中肠或后肠胃肠胰神经内分泌肿瘤)；肝脏或胆囊的神经内分泌肿瘤；肾上腺肿瘤；肾上腺髓质肿瘤；嗜铬细胞瘤；外周神经系统肿瘤(例如，神经鞘瘤、副神经节瘤或神经胚细胞瘤)；乳腺肿瘤；生殖器泌尿道肿瘤(如泌尿道类癌瘤、卵巢肿瘤，宫颈神经内分泌肿瘤或睾丸肿瘤)；皮肤的梅克尔细胞癌；多发性内分泌肿瘤1型或2型；由vonhippel-lindau疾病产生的肿瘤；多发性神经纤维瘤1型；与结节性硬化相关的肿瘤；与caney复合物相关或由其引起的肿瘤；或以上组合。
某些情形中，所述神经内分泌肿瘤或类癌瘤，例如本文所述，表达一种或多种生长抑素受体亚型(例如：sstr1至5中的一种或多种)。某些情形中，所述神经内分泌肿瘤或类癌瘤表现出一种或多种生长抑素受体亚型(例如：sstr1至5中的一种或多种)表达下调。某些情形中，所述神经内分泌肿瘤或类癌瘤表现出响应皮质醇增多症的一种或多种生长抑素受体亚型(例如：sstr1至5中的一种或多种)表达下调。某些情形中，所述神经内分泌肿瘤或类癌瘤表现出响应皮质醇增多症的sstr2表达下调。某些情形中，gra的给予通过阻碍或减弱皮质醇增多症诱导的sstr表达下调来提高一种或多种生长抑素受体亚型(例如：sstr1至5中的一种或多种)的表达。某些情形中，gra的给予通过阻碍或减弱皮质醇增多症诱导的sstr2表达下调提高了sstr2的表达。
2)acth分泌型肿瘤的检测或诊断
acth分泌细胞肿瘤可以通过多种方式检测。例如，acth分泌型肿瘤通常导致acth过量，继而导致皮质醇增多症。因此，可以根据是否出现皮质醇增多症的症状(例如：库欣病的症状或异位库欣综合症)来确定acth分泌型肿瘤。这样的症状包括但不限于下述的一种或多种：体重增加，血压高，短期记忆差，注意力不集中，易怒，过量的毛发生长，免疫功能受损，肤色发红，颈部脂肪过多，满月脸，疲劳，红色肥胖纹，月经不调，或以上多种。在此之外或除此之外，皮质醇增多症的症状还包括但不限于如下的一种或多种症状：失眠，复发性感染，薄肤，易擦伤，弱骨，痤疮，抑郁，臀部或肩弱，肢体肿胀，糖尿病，白细胞数升高，低钾代谢性碱中毒，或以上多种。
某些情形中，皮质醇增多症的症状(例如：库欣病的症状或异位库欣综合症)与其它原因所导致的症状难以区分。因此，可以使用生化试验确定是否出现皮质醇增多症，明确是否出现acth分泌型肿瘤。或者，可直接使用生化试验检测是否存在过量的acth。可用于acth分泌型肿瘤检测中的类似生化试验包括但不限于，测量acth、皮质醇或其组合的试验。某些情形中，测量唾液或血清中的皮质醇水平。在一些情况下，测量尿游离皮质醇(ufc)水平，例如24小时ufc。
某些情形中，acth通过双侧岩下窦静脉取样(bipss)测定。某些情形中，acth通过双侧内颈静脉取样(bijvs)测定。某些情形中，从bipss和/或bijvs中获得acth水平与周边获得的样本进行比较。所述岩下窦静脉是脑垂体排液的位置。因此，取自此处的具有较高acth水平的样本提示在脑垂体腺中有acth分泌型肿瘤(例如：库欣病)。岩下窦静脉的样本测得低acth水平提示存在acth分泌型肿瘤但不在垂体中(例如：异位库欣综合症)。某些情形中，由中枢到外周的acth梯度可能提示acth分泌型肿瘤是垂体的还是非垂体的。
某些情形中，在给予促肾上腺皮质激素释放激素(crh)、去氨加压素(ddavp)或其组合后进行bips和/或bijvs。这些药剂可以在活跃acth产生型垂体肿瘤中增加acth的分泌。某些情形中，在给予crh、ddavp或其组合之前和之后进行取样。某些情形中，中枢到外周的acth梯度在给予crh或ddavp之前超过2且之后超过3提示存在acth分泌型垂体肿瘤。某些情形中，梯度在给予crh或ddavp之前少于2或之后少于3提示是非垂体acth分泌型肿瘤。
垂体或非垂体起源或位置的acth分泌型肿瘤或可据其acth依赖性与其它引起皮质醇增多症或类似库欣病样症状的疾病或病症区分。acth依赖性库欣综合症可指示异位或垂体库欣病。非acth依赖性库欣综合症可指示肾上腺功能障碍(例如：出现肾上腺腺瘤或癌)。非acth依赖性库欣病的提示可以是低或检测不到的血浆acth水平，同时血清皮质醇水平升高。例如，具有高皮质醇水平的对象体内的血浆acth水平低于5pg/ml(通过免疫放射测定法测定)提示原发性肾上腺肿瘤。与此相反，acth水平高于10-20pg/ml则符合acth依赖性库欣综合症。
地塞米松抑制过夜试验和/或高剂量的塞米松试验可用于诊断皮质醇增多症的来源，例如，当基线acth水平不确定时。这些试验还有助于确定患有acth依赖性疾病的患者是否患有垂体依赖性acth疾病还是异位acth疾病。例如，在一个8mg地塞米松抑制过夜试验中，个体可以在试验的第一天晚上口服8mg地塞米松，然后在第二天一早测量其皮质醇水平。可以在服用地塞米松之前的早晨获取晨间基线皮质醇测量值。血清皮质醇水平的抑制到低于基线水平的50％提示垂体源acth，而不是异位acth或原发性肾上腺疾病。
如另一示例，在一个48小时高剂量地塞米松抑制试验中，患者每隔6小时服用2mg地塞米松，共8次。尿游离皮质醇的下降大于50％提示垂体前叶腺瘤，而不是异位acth或原发性肾上腺瘤。作为更严格的标准，尿游离皮质醇水平下降90％排除异位acth的诊断，对于垂体前叶疾病具有几乎100％的特异性。
利用促肾上腺皮质素释放激素(crh)试验可用于acth依赖性库欣综合症的鉴别诊断。在大多数具有垂体acth分泌的个体中，静脉内给予crh使得血浆acth水平和皮质醇水平升高。在具有acth异位分泌的个体中，crh一般并不会影响acth或皮质醇水平。在一个crh试验中，在给予绵羊crh(ocrh)之前采集acth和皮质醇样本，随后在给予1mcg/kgcrh后15、30、45、60、90和120分钟再采集acth和皮质醇样本。ocrh后血浆皮质醇水平峰值升高大于20％或acth水平峰值升高大于50％符合acth依赖性库欣综合症。皮质醇指标的敏感性和特异性分别是91％和95％，acth指标的敏感性和特异性分别是86％和95％。
acth分泌型肿瘤还可以通过影像扫描的方式检测，例如计算机断层(ct)扫描、磁共振成像、闪烁扫描法、单光子发射计算机断层摄影(spect)、超声成像，或以上的组合。一般来说，影像扫描检测在生化试验已经完成并且被疑或被提示某类型acth分泌型肿瘤时进行。例如，如果生化试验提示异位acth分泌型肿瘤，那么可以通过成像的方式扫描搜索这些肿瘤，例如在胸部或者腹部这些最易出现异位acth分泌型肿瘤的位置。同样地，如果生化试验提示垂体acth分泌型肿瘤，那么成像可以限制在垂体和其周围组织。
例如，如果怀疑出现垂体源的过量acth，可以对对象的垂体进行对比度增强磁共振成像(mri)检测。不幸地是，库欣病患者的垂体可能貌似正常，或是由于acth分泌细胞的弥漫性增生，或是由于无法在影像学检测中显示微腺瘤。在后一种情况中，在双侧岩下窦静脉取样(bipss)或双侧内颈静脉取样(bijvs)检测过程中的acth侧化可用于使隐匿性病灶侧化并用于引导手术治疗。
又例如，可测手段标记的生长抑素或生长抑素类似物(ssas)可用于确定acth分泌型肿瘤(例如：以神经内分泌肿瘤为例的异位acth分泌型肿瘤)。这样的生长抑素或ssas可以包括被标记的奥曲肽。例如，可给予患者123碘-酪氨酸3-、111in-dtpa-d-phe1-奥曲肽或[111in-dtpa0]奥曲肽，任其与表达生长抑素受体的acth分泌型肿瘤结合，并被检测。生长抑素和生长抑素类似物的其它示例包括，用于成像和/或放射性治疗的放射性核素标记的生长抑素类似物，包括在baldelli等，frontendocrinol(lausanne).2014feb7；5:7中公开的内容。某些情形中，对于用可检测标记的生长抑素或生长抑素类似物检测acth分泌型肿瘤可以通过给予糖皮质激素受体拮抗剂(gra)(例如：米非司酮)来增强。某些情形中，给予gra可以使acth分泌型肿瘤细胞的一种或多种生长抑素受体表达去抑制(debruinetal,jclinendocrinolmetab,february2012,97(2):455–46)。
3)测定治疗效果
本文以上所述的任何一个或多个检测或诊断方法，或现有技术中已知的检测或诊断方法可用于评价治疗效果。在一些实施方式中，在有需要的对象中治疗acth分泌型肿瘤的方法是给予所述对象acth分泌型肿瘤治疗有效量的gra和生长抑素或生长抑素类似物(ssa)，监测所述治疗过程以测定效果。例如，治疗效果可以通过检测到acth水平下降、皮质醇增多症减轻(例如，血清皮质醇、尿游离皮质醇或唾液皮质醇水平下降，或高皮质醇水平症状减轻)或肿瘤负荷减轻来表示。某些情形中，肿瘤负荷减轻可以表现为肿瘤的大小、质量或体积的减小或由瘤体所致症状减轻。例如，当肿瘤瘤体物理上的撞击到视觉神经时，有效的治疗可表现为视野缺损减轻。某些情形中，所述肿瘤负荷减轻可表现为acth分泌型肿瘤细胞增殖或活性的降低或acth分泌型肿瘤细胞死亡升高。
b.糖皮质激素受体拮抗剂
本发明所述方法总体上提供了一种给予糖皮质激素受体拮抗剂的方法。某些情形中，所述糖皮质激素受体拮抗剂是一种特异性糖皮质激素受体拮抗剂。本文中所使用的“特异性糖皮质激素受体拮抗剂”指一种通过优先结合糖皮质激素受体结合而非其它核受体(nr)，从而抑制与糖皮质激素受体与激动剂结合相关的任何生物反应的组合物或化合物。在一些实施方式中，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合糖皮质激素受体而非盐皮质激素受体(mr)、雄激素受体(ar)或孕酮受体(pr)。在一个示例性实施方式中，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合糖皮质激素受体而非盐皮质激素受体(mr)。在另一个示例性实施方式中，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合糖皮质激素受体而非孕酮受体(pr)。在另一个示例性实施方式中，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合糖皮质激素受体而非雄激素受体(ar)。在另一个示例性实施例中，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂相较于mr和pr、mr和ar、或mr、pr和ar优先结合糖皮质激素受体。
在一个相关实施方式中，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂和糖皮质激素受体结合的离解常数(kd)是其与其它核受体(例如：ar、mr、pr、mr和pr、mr和ar、或mr、pr和ar)的1/10或小于1/10(也就是至少10倍以上的亲和性)。在另一实施方式中，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂和糖皮质激素受体结合的离解常数(kd)是其与其它核受体(例如：ar、mr、pr、mr和pr、mr和ar、或mr、pr和ar)的1/100或小于1/100(也就是至少100倍以上的亲和性)。在另一个相关实施方式中，所述特异性糖皮质激素受体拮抗剂和糖皮质激素受体结合的离解常数(kd)是其与其它核受体(例如：ar、mr、pr、mr和pr、mr和ar、或mr、pr和ar)的1/1000或小于1/1000(也就是至少1000倍以上的亲和性)。
1)糖皮质激素受体拮抗剂示例
一般而言，可通过给予有效剂量的任意化学结构或作用机理的糖皮质激素受体拮抗剂和任意化学结构或作用机理的生长抑素、ssa或生长抑素受体的配体进行治疗。本文例举了这样的gra类别及具体成员。然而，本领域技术人员将容易地认识到其它相关的或不相关的gra也可以适用于本文所描述的治疗方法。
a)具有类固醇骨架的gra
在一些实施方式中，给予对象有效剂量的具有类固醇骨架的gra以治疗acth分泌型肿瘤。类固醇类gra可以通过对糖皮质激素激动剂的基本结构进行修饰来获得，即类固醇骨架的各种变体。皮质醇的结构可以通过多种方式进行修饰。对皮质醇类固醇骨架结构进行修饰从而获得gras最为常见的两类包括：11-β羟基基团的修饰和17-β侧链的修饰。(参见：lefebvre(1989)j.steroidbiochem.33:557-563)。
类固醇类gr拮抗剂的示例包括如美国专利5,929,058中所述雄激素型类固醇化合物和如美国专利4,296,206、4,386,085、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913、5,616,458、5,696,127和6,303,591中所述的化合物。这些类固醇gr拮抗剂包括：皮甾酮(cortexolone)、地塞米松-氧杂环丁酮、19-去甲脱氧皮质酮、19-去甲孕酮、皮质醇-21-甲磺酸、地塞米松-21-甲磺酸盐，11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮(ru009)和(17α)-17-羟基-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮。
类固醇抗糖皮质激素的其它示例公开在vankampen等(2002)eur.j.pharmacol.457(2-3):207、wo03/043640、ep0683172b1和ep0763541b1中，各自均通过引用全文纳入本文。ep0763541b1和hoyberg等，int'lj.ofneuro-psychopharmacology,5:supp.1,s148(2002)中公开了(11β，17β)-11-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(org34517)，在一个实施例中，给予有效剂量的所述物质用于治疗个体的acth分泌型肿瘤。
i.去除或取代11-β羟基基团
在本发明一具体实施例中，给予具有经修饰的类固醇骨架的糖皮质激素拮抗剂，所述经修饰的类固醇骨架包括去除或取代11-β羟基基团。这一类别包括天然gra，包括皮甾酮(cortexolone)、孕酮和睾酮的衍生物和合成的组合物(如米非司酮(lefebvre等，同上)。本发明优选实施方式包括所有的11-β芳基类固醇骨架衍生物，因为在有些情况下，这些化合物可以缺乏孕酮受体(pr)结合活性(agarwal,febs217:221-226,1987)。在另一实施方式中，给予的是11-β苯基-氨基二甲基类固醇骨架衍生物，其是有效的抗糖皮质激素物质又是有效的抗孕酮物质。这些组合物可作为可逆结合的类固醇受体拮抗剂。例如，当类固醇受体与11-β苯基-氨基二甲基类固醇结合时，所述类固醇受体可以维持在无法与其天然配体相结合的构象，例如对于gr而言的皮质醇(cadepond,1997，同上)。
合成的11-β苯基-氨基二甲基类固醇包括米非司酮(也称为ru486)或17-β-羟基-11-β-(4-二甲基氨基苯基)17-α-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮)。已知米非司酮是孕酮和糖皮质激素(gr)受体的强效拮抗剂。因此，在一些实施方式中，治疗acth分泌型肿瘤给予的gra是米非司酮、或其盐、互变异构体或衍生物。然而在其他一些实施方式中，治疗acth分泌型肿瘤的gra明确排除米非司酮。
其它表现出gr拮抗剂效果的11-β苯基-氨基二甲基类固醇包括：二甲基氨基乙氧基苯基衍生物ru009(ru39.009)和11-β-(4-二甲基-氨基乙氧基苯基-17-α-(丙炔基-17-β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮)(参见：bocquel,j.steroidbiochem.molec.biol.45:205-215,1993)。另外一个与ru486相关的gr拮抗剂是ru044(ru43.044)17-β-羟基-17-α-19-(4-甲基-苯基)-雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮)(bocquel,1993，同上)。也可参见teutsch,steroids38:651-665,1981；美国专利4,386,085和4,912,097。
实施方式之一包括组合物，所述组合物是不可逆抗糖皮质激素物质。这样的化合物包括：皮质醇的α-酮基-甲磺酸盐衍生物(包括：皮质醇-21-甲磺酸酯(4-孕烯-11-β,17-α,21-三醇-3,20-二酮-21-甲烷-磺酸盐和地塞米松-21-甲磺酸盐(16-甲基-9-α-氟-1,4-孕二烯-11β,17-α,21-三醇-3,20-二酮-21-甲烷-磺酰胺))。参见：simons,j.steroidbiochem.24:25-32,1986；mercier,j.steroidbiochem.25:11-20,1986；美国专利4,296,206。
ii.17-β侧链基团的修饰
通过17-β侧链的各种结构修饰所得的类固醇抗糖皮质激素也用于本发明所述的方法中。这一类别包括合成的抗糖皮质激素物质，例如地塞米松-氧杂环丁酮、各种17,21-缩丙酮衍生物和地塞米松的17-β-甲酰胺衍生物(lefebvre,1989，同上；rousseau,nature279:158-160,1979)。
iii.其它类固醇骨架修饰
用于本发明各实施方式的gra包括任何影响gr激动剂作用所致生物反应的类固醇骨架修饰。类固醇骨架拮抗剂可以是任何自然或合成的皮质醇变异，例如c-19甲基缺失的肾上腺类固醇，例如：19-去甲氧皮质酮和19-去甲孕酮(wynne,endocrinology107:1278-1280,1980)。
一般说来，所述11-β侧链取代基，特别是该取代基的尺寸，可以在确定类固醇的抗糖皮质激素活性程度上起关键作用。类固醇骨架a环上的取代基同样十分重要。例如，在一些情况下，17-羟基丙烯基侧链与含17-丙炔基侧链的化合物相比可以降低抗糖皮质激素活性。
本领域所熟知且适用于本发明的其它糖皮质激素受体拮抗剂包括：21-羟基-6,19-氧代孕酮(参见：vicent,mol.pharm.52:749-753,1997)、org31710(参见：mizutani,jsteroidbiochemmolbiol42(7):695-704,1992)、ru43044、ru40555(参见：kim,jsteroidbiochemmolbiol.67(3):213-22,1998)和ru28362。
b)非类固醇类抗糖皮质激素物质作为拮抗剂
非类固醇类糖皮质激素拮抗剂(gra)也用于本发明所述方法治疗acth分泌型肿瘤。这包括：蛋白质的合成模拟物和类似物，包括部分肽，伪肽和非肽分子实体。例如，可用于本发明的寡聚肽模拟物包括：(α-β-不饱和)肽磺酰胺、n-取代的甘氨酸衍生物、寡聚氨基甲酸酯、寡聚脲肽模拟物、肼肽、寡砜等(参见例如amour,int.j.pept.proteinres.43:297-304,1994和debont,bioorganic&medicinalchem.4:667-672,1996)。
非类固醇gr拮抗剂的示例包括：如美国专利5,696,127、6,570,020和6,051,573中所公开的gr拮抗剂化合物；美国专利申请20020077356中公开的gr拮抗剂化合物，bradley等，j.med.chem.45,2417-2424(2002)中公开的糖皮质激素受体拮抗剂(如4α(s)-苄基-2(r)-氯乙炔基-1,3,4,4α,9,10,10α(r)-八氢-菲-2,7-二醇(“cp394531”)和4α(s)-苄基-2(r)-丙-1-炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10α(r)-八氢-菲-2,7-二醇(“cp409069”))；和pct国际申请wo96/19458中所公开的化合物，该申请描述了作为类固醇受体的高亲和性、高度选择性拮抗剂的非甾族化合物(例如：6-取代-1,2-二氢-n-保护喹啉)。
在一些实施方式中，用有效剂量的非类固醇gra治疗acth分泌型肿瘤，所述非类固醇gra具有环己基-嘧啶骨架、稠合的氮杂萘烷骨架、杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架或八氢稠合氮杂萘烷骨架。例如，所述acth分泌型肿瘤可以用有效剂量的一种前述gra和生长抑素受体配体、生长抑素或生长抑素类似物所治疗。具有环己基-嘧啶骨架的gra示例包括在美国专利第8,685,973号中所描述的。某些情形中，所述具有环己基-嘧啶骨架的gra具有如下结构，或其盐及异构体：
其中
虚线表示不存在或是键；
x选自：o和s；
r1选自：环烃基、杂环烷基、芳基和杂芳基，任选地被从1至3个r1a基团取代。
各r1a独立地选自：h，c1-6烷基，c2-6烯基，c2-6炔基，c1-6烷氧基，c1-6烷基-or1b，卤素，c1-6卤代烷基，c1-6卤代烷氧基，-or1b，-nr1br1c，-c(o)r1b，-c(o)or1b，-oc(o)r1b，-c(o)nr1br1c，-nr1bc(o)r1c，-so2r1b，-so2nr1br1c，环烃基，杂环烷基，芳基和杂芳基；
r1b和r1c各自独立地选自：h和c1-6烷基；
r2独立地选自：h，c1-6烷基，c1-6烷基-or1b，c1-6烷基-nr1br1c和c1-6亚烷基-杂环烷基；
r3选自：h，c1-6烷基；
ar是芳基，任选地被1至4个r4基团取代；
各r4独立地选自：h，c1-6烷基，c1-6烷氧基，卤素，c1-6卤代烷基，c1-6卤代烷氧基；
l1是化学键或c1-6亚烷基；
下标n是0至3的整数。
具有稠合的氮杂萘烷骨架的gra的示例包括在美国专利第7,928,237和8,461,172号中所描述的那些。某些情形中，所述具有稠合的氮杂萘烷骨架的gra具有如下结构，或其盐及异构体。：
其中
l1和l2各自独立地选自化学键和未取代的亚烷基；
r1选自：未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的杂环烷基、-or1a，-nr1cr1d，-c(o)nr1cr1d和-c(o)or1a，其中
r1a选自：氢、未取代的烷基和未取代的杂烷基，
r1c和r1d独立地选自：未取代的烷基和未被取代的杂烷基，
其中r1c和r1d任选地与它们所连接的氮连接形成未被取代的环，所述环任选地包括另外的环氮；
r2具有如下通式：
其中
r2g选自：氢、卤素、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烃基、未被取代的杂环烷基、-cn和-cf3；
j是苯基；
t是从0到5的整数；
x是-s(o2)-；且
r5是苯基，任选地被1至5个r5a基团取代，其中
r5a选自：氢、卤素、-or5a1、-s(o2)nr5a2r5a3、-cn和未被取代的烷基，其中
r5a1选自：氢和未被取代的烷基，并且
r5a2和r5a3独立地选自：氢和未被取代的烷基。
具有杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架的gra的示例包括在美国专利2014/0038926中所描述的。某些情形中，所述具有杂芳基酮稠合氮杂萘烷骨架的gra具有如下结构，或其盐及异构体：
其中
r1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立地选自r1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s；
各r1a独立地选自：氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-cn、n-氧化物、c3-8环烃基、c3-8杂环烷基；
环j选自：环烃基环、杂环烷基环、芳基环和杂芳基环，其中所述杂环烷基环和杂芳基环具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s；
各r2独立地选自：氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷基-c1-6烷氧基、-cn、-oh、-nr2ar2b、-c(o)r2a、-c(o)or2a、-c(o)nr2ar2b、-sr2a、-s(o)r2a、-s(o)2r2a、c3-8环烃基和c3-8杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1至4个r2c基团取代；
或者，与同一碳相连的两个r2基团组合形成氧代基(＝o)；
或者，两个r2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s，所述杂环烷基环任选地被1至3个r2d基团取代；
r2a和r2b各自独立地选自：氢和c1-6烷基；
各r2c独立地选自：氢、卤素、羟基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、-cn和-nr2ar2b；
r2d各自独立地选自：氢、c1-6烷基，或者，与同一个碳环原子相连的两个r2d基团形成(＝o)；
r3选自：苯基和吡啶基，各自任选地被1至4个r3a基团取代；
各r3a独立地选自：氢、卤素和c1-6卤代烷基；且
下标n是0至3的整数。
具有八氢稠合氮杂萘烷骨架的gra示例包括2013年11月25日提交的名为“八氢稠合氮杂萘烷糖皮质激素受体调节剂”，律师卷号为85178-887884(007800us)的美国临时专利申请61/908,333中所描述的那些。某些情形中，具有八氢稠合氮杂萘烷骨架的gra具有如下结构，或其盐及异构体：
其中
r1是具有5至6个环原子和1至4个杂原子的杂芳基环，任选地被1至4个各自独立地选自r1a的基团取代，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s；
各r1a独立地选自：氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、n-氧化物和c3-8环烃基；
环j选自：芳基环和杂芳基环，各自具有5至6个环原子和1至4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s；
各r2独立地选自：氢、c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷基-c1-6烷氧基、-cn、-oh、-nr2ar2b、-c(o)r2a、-c(o)or2a、-c(o)nr2ar2b、-sr2a、-s(o)r2a、-s(o)2r2a、c3-8环烃基和具有从1至3个杂原子的c3-8杂环烷基，所述杂原子各自独立的选自：n、o和s；
或者，相邻环原子上的两个r2基团组合形成具有5至6个环原子和1至3个杂原子的杂环烷基环，所述杂原子各自独立地选自：n、o和s，所述杂环烷基环任选地被从1至3个r2c基团取代；
r2a、r2b和r2c各自独立地选自：氢和c1-6烷基；
各r3a独立地是卤素；且
下标n是0至3的整数。
c.生长抑素受体的配体
acth分泌型肿瘤可用有效剂量的生长抑素受体配体(例如：生长抑素或生长抑素类似物(ssa))治疗。例如，acth分泌型肿瘤可用有效剂量的gar和生长抑素受体配体(例如：生长抑素或生长抑素类似物(ssa))治疗。。某些情形中，所述生长抑素配体是生长抑素受体激动剂。
示例性的生长抑素受体配体包括但不限于肽类生长抑素受体配体，例如美国专利8,946,154号中所描述的那些。示例性的生长抑素受体的配体还包括但不限于虹鳟(oncorhynchusmykiss)生长抑素多肽及其类似物或衍生物，例如美国专利6,818,739中所描述的那些。示例性的生长抑素受体配体还包括但不限于结合或结合并激活一个或多个生长抑素受体亚型(例如，sstr1至5中任意一个或多个)的抗体。示例性的生长抑素受体配体还包括但不限于非肽类生长抑素受体配体，例如美国专利7.189856号中所描述的那些。示例性的生长抑素受体配体还包括但不限于美国专利6,358,941号中所描述的生长抑素受体配体。
示例性的生长抑素受体配体还包括但不限于选择性生长抑素受体配体。例如，所述生长抑素受体配体可以是对sstr1至5中任意具有选择性(例如，选择性地结合或选择性地激活)。某些情形中，所述生长抑素受体配体对sstr1具有选择性(例如，选择性地结合或选择性地激活)。某些情形中，述生长抑素受体配体对sstr2具有选择性。在一些典型的情况中，所述生长抑素受体配体对sstr3具有选择性(例如，选择性地结合或选择性地激活)。某些情形中，所述生长抑素受体配体对sstr4具有选择性(例如，选择性地结合或选择性地激活)。某些情形中，所述生长抑素受体配体对sstr5具有选择性(例如，选择性地结合或选择性地激活)。
某些情形中，所述生长抑素受体配体对选自sstr1至5的两种生长抑素受体具有选择性(例如，选择性地结合或选择性地激活)。例如，所述生长抑素受体配体对于sstr1和4具有选择性。又例如，所述生长抑素受体配体对于sstr2和5具有选择性。某些情形中，所述生长抑素受体配体对选自sstr1至5的三种生长抑素受体具有选择性(例如，选择性地结合或选择性地激活)。某些情形中，所述生长抑素受体配体对选自sstr1至5的四种生长抑素受体具有选择性(例如，选择性地结合或选择性地激活)。示例性选择性生长抑素受体配体包括但不限于rohrer等，1998,science282:737一文中所描述的那些。示例性选择性生长抑素受体配体包括但不限于美国专利申请号2006/008299中的那些。
某些情形中，所述生长抑素受体配体选自：奥曲肽(octreotide)、111in-奥曲肽、奥曲肽酸(octreotate)，帕西肽(pasireotide)、兰瑞肽(lanreotide)，及其类似物或衍生物。某些情形中，所述生长抑素受体配体与可检测标记或细胞毒剂偶联。示例性的可检测标记包括：旋转标记，荧光标记和放射性核素。示例性的细胞毒剂包括：放射性核素和细胞毒性化疗药物。与放射性核素偶联的示例性生长抑素包括但不限于，123i-tyr3-奥曲肽、111in-dtpa-d-phe1-奥曲肽、[111in-dtpa0]奥曲肽、[90y-dota,tyr3]奥曲肽或[177lu-dota,tyr3]奥曲肽酸。
d.给药方法
在有需要的对象中，治疗促肾上腺皮质激素(acth)分泌型肿瘤可通过同时或先后给予所述对象减少所述肿瘤acth分泌有效量的：i)糖皮质激素受体拮抗剂(gra)；和ii)生长抑素或生长抑素类似物(ssa)。所述gra和生长抑素或ssa可以以单一(即混合的)剂型的形式给予，或以gra剂次和生长抑素或ssa剂次的形式给予。可以先给予gra，其后给予生长抑素或ssa。或者，可以先给予生长抑素或ssa，其后给予gra。
某些情形中，第一次给药之后立即或几乎立即进行第二次给药。或者，第二次给药可以延迟几秒、几分钟、几小时、几天或几周后进行。某些情形中，重复给予gra一段时间(例如，几小时、几天或几周)，随后给予生长抑素或ssa(例如，单独或与gra联合)。某些情形中，重复给予所述生长抑素或ssa一段时间(例如，几小时、几天或几周)，随后给予gra(例如，单独或与生长抑素或ssa联合)。某些情形中，在同时或先后给予gra和生长抑素或ssa进行一段时间(例如，几小时、几天或几周)之后，继续给予所述gra一段时间(例如，几小时、几天或几周)而生长抑素或ssa则停药一段时间(例如，几小时、几天或几周)
gra可以通过口服给予。例如，gra可以本文所述的固体(如丸剂)或液体制剂的形式给予。或者，gra可以通过肠胃外投药的形式给予。例如，所述gra可以通过静脉注射的形式给予(例如，通过注射或输注)。相似地，生长抑素或ssa可以通过口服的形式给予，例如固体(如丸剂)或液体制剂的形式。或者，生长抑素或ssa可以通过肠胃外投药的形式给予，例如，静脉内、肌内或皮下给予。用于本文所述化合物和其组合物或药物制剂的其它给药方式将在后文iv.b部分予以说明。
e.检测化合物的方法
本文所述一种或多种化合物或包含一种或多种本文所述化合物的制剂可对其检测糖皮质激素受体结合或拮抗活性、生长抑素受体结合或活化，或以上的组合。所述检测可以在体外或体内进行。体外试验可以是细胞试验或生化试验(例如，结合试验)，所述试验采用糖皮质激素受体或其片段、生长抑素受体或其片段，或以上的组合。
1)结合试验
本发明中的糖皮质激素受体拮抗剂，无论是目前已知和之后发现的，都可用多种试验检测结合活性。例如，通过筛选与糖皮质激素受体配体(例如地塞米松)竞争结合糖皮质激素受体的能力。相似地，本发明中的生长抑素受体配体，无论是目前已知和之后发现的，都可用多种试验检测结合活性，例如，通过筛选与生长抑素受体配体(例如生长抑素)竞争结合生长抑素受体(例如，sstr1至5中的一种或多种)的能力。本领域的技术人员知道有许多方法来进行这样的竞争性结合试验。
在一些实施方式中，糖皮质激素受体与标记的糖皮质激素受体配体预培养并随后与测试化合物接触。相似地，生长抑素受体与标记的生长抑素受体配体预培养并随后与测试化合物接触。这种竞争性结合试验在此也可被称作结合置换试验。与受体结合的带标记配体的量变(例如减少)指示被检化合物是潜在的受体激动剂或拮抗剂。某些情形中，带标记配体是荧光标记的化合物。例如，配体可以是荧光标记的类固醇或类固醇类似物，用于测试潜在的糖皮质激素受体拮抗剂。类似地，配体可以是荧光标记的生长抑素或生长抑素类似物，用于测试潜在的生长抑素受体配体或激动剂。或者，可使用带标记的测试化合物直接测量测试化合物与受体的结合。后一类型的测定叫做直接结合试验。
可采用多种不同的形式的直接结合试验和竞争性结合试验。所述形式可能与免疫试验和受体结合试验中使用的那些类似。对于结合试验(包括竞争性结合试验和直接结合试验)的不同形式的描述，参见basicandclinicalimmunology(《基础和临床免疫学》)第7版(d.stites和a.terr编)1991；enzymeimmunoassay(《酶免疫试验》)，e.t.maggio编，crc出版社，佛罗里达州博卡拉顿(1980)；以及“practiceandtheoryofenzymeimmunoassays(酶促免疫实验的实践和理论)”，p.tijssen，laboratorytechniquesinbiochemistryandmolecularbiology(《生物化学与分子生物学实验室技术》)，埃尔斯威尔科学出版社(elseviersciencepublishersb.v.)，阿姆斯特丹(1985)，其各自通过引用纳入本文。
在固相竞争性结合试验中，例如，样品化合物可与标记的分析物竞争结合剂上的特异性结合位点，结合剂结合于固体表面。在此类形式中，标记的分析物可以是糖皮质激素受体配体，而结合剂可以是与固相结合的糖皮质激素受体。或者，标记的分析物可以是标记的糖皮质激素受体，而结合剂可以是固相糖皮质激素受体配体。同样地，标记的分析物可以是生长抑素受体配体，而结合剂可以是与固相结合的生长抑素受体。或者，标记的分析物可以是标记的生长抑素受体，而结合剂可以是固相生长抑素受体配体。与捕获剂结合的带标记分析物的浓度与结合试验中测试化合物的竞争能力呈反比。
或者，可在液相中进行竞争性结合试验，且可用各种本领域已知技术将结合的带标记蛋白与未结合的带标记蛋白分离。例如，已经开发了几种用于区分结合配体和过量结合配体或区分结合测试化合物和过量未结合测试化合物的方法。这些包括通过以下方式鉴定结合的复合物：蔗糖梯度沉降、凝胶电泳或凝胶等电聚焦，受体-配体复合物的硫酸鱼精蛋白沉淀或羟基磷灰石吸附，以及用葡聚糖包被的活性炭(dcc)吸附或通过固定化抗体结合除去未结合的化合物或配体。分离后，测定结合的配体或测试化合物的量。
或者，可进行均相结合试验，其中不需要分离步骤。例如，可通过糖皮质激素受体与其配体或测试化合物结合来改变糖皮质激素受体或其配体上的标记。或者，可通过生长抑素受体与其配体或测试化合物结合来改变生长抑素受体或其配体上的标记。标记的化合物中的这一改变导致标记所发射的信号减弱、增强或改变，由此，能够通过结合试验最后检测标记来对结合状态下的受体进行检测或定量。某些情形中，在对gr具有已知亲和性的一种荧光标记配体(例如类固醇或类固醇类似物)存在时，测试化合物与gr接触，结合的和游离的标记的配体的数量通过测量所述标记的配体的荧光极化来估算。某些情形中，在对所述生长抑素受体具有已知亲和性的一种荧光标记的生长抑素受体配体(例如生长抑素或生长抑素类似物)存在时，测试化合物与生长抑素受体接触，结合的和游离的标记的配体的数量通过测量所述标记的配体的荧光极化来估算。
可使用多种标记进行标记。可用各种方法标记所述组分。有用的放射性标记包括纳入3h、125i、35s、14c或32p的那些。有用的非放射性标记包括纳入荧光团，化学发光剂，磷光剂，电化学发光剂等的那些。荧光剂在用于检测蛋白结构偏移的分析技术(如荧光各向异性和/或荧光偏振)中特别有用。标记的选择取决于所需敏感度、是否易于与化合物偶联、稳定性需要和可用的仪器。对于可以使用的各种标记或信号产生系统的综述，参见美国专利号4,391,904，其通过引用全文纳入本文以用于全部目的。标记物可以按照已知方法与试验所需组分直接或间接偶联。
高通量筛选方法可用于测试大量潜在的调节剂化合物。然后，在一种或多种试验(如本文中所述)中筛选这类“化合物库”，以鉴定显示所需特征性活性的文库成员(特别是化学物质或亚类)。化学物质库的制备和筛选是本领域技术人员所熟知的。用于制备化学物质库的装置是可商购的(参见例如，357mps，390mps，肯塔基州路易斯维尔市的先进化学技术公司(advancedchemtech)，symphony，马萨诸塞州沃本的瑞宁公司(rainin)，433a加州福斯特城应用生物系统公司(appliedbiosystems)，9050plus，马萨诸塞州贝德福德密理博公司(millipore))。
2)细胞试验
细胞试验可采用含有糖皮质激素受体的全细胞或细胞组分，以测定本发明的化合物或制剂与糖皮质激素受体的结合或对糖皮质激素受体活性的调节。或者，细胞试验可采用含有生长抑素受体(例如，一个或多个sstr1至5，或其组合)的全细胞或细胞组分，以测定本发明的化合物或制剂与生长抑素受体的结合或对生长抑素受体活性的调节又或者，细胞试验可采用同时含有糖皮质激素受体和生长抑素受体(例如，一个或多个sstr1至5，或其组合)的全细胞或细胞组分，以测定本发明的化合物或配方与糖皮质激素受体和/或生长抑素受体的结合或对糖皮质激素受体和/或生长抑素受体活性的调节。
根据本发明的方法，可以使用的示例性细胞类型包括例如：任何哺乳动物细胞，包括白细胞(如嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞(如t细胞和b细胞))、白血病、伯基特淋巴瘤、肿瘤细胞(包括小鼠乳房肿瘤病毒细胞)、内皮细胞、成纤维细胞、心肌细胞、肌肉细胞、乳腺肿瘤细胞、卵巢癌、宫颈鳞状细胞癌、恶性腺瘤(adenocarcimonas)、腺瘤、垂体细胞、垂体腺瘤或腺癌细胞、神经内分泌肿瘤细胞、恶性胶质瘤、肝细胞、肾细胞和神经元细胞，以及真菌细胞(包括酵母)。细胞可以是原代细胞或肿瘤细胞或其他类型的永生细胞系。某些情形中，糖皮质激素受体、促生长素抑制剂受体(例如sstr1至5中的一种或多种，或其组合)或其组合可在不表达内源性所述受体的细胞内表达。
在一些情况下，可用糖皮质激素受体或生长抑素受体的片段以及蛋白融合体进行筛选。当需要与受体配体竞争结合的分子时，使用的受体片段可以是能够结合配体(例如地塞米松或生长抑素)的片段。或者，各种受体片段可用作靶标鉴定与受体结合的分子。糖皮质激素受体片段可包括糖皮质激素受体的任何片段，例如至少20、30、40、50个氨基酸至与之仅差一个氨基酸的蛋白。生长抑素受体片段可包括生长抑素受体的任何片段，例如生长抑素受体至少20、30、40、50个氨基酸的片段、直至与之仅差一个氨基酸的蛋白。
在一些具体实施方式中，可以通过糖皮质激素受体激活所引发信号的减少来确定糖皮质激素受体拮抗剂。糖皮质激素受体的信号传递活性可用许多方式测定。例如，可以监测下游分子事件以测定信号传递活性。下游事件包括那些作为刺激糖皮质激素受体的结果而出现的活性或表现。未改变细胞中转录激活和拮抗功能评价有用的示例性下游事件包括多种糖皮质激素应答元素(gre)-依赖性基因(pepck、酪氨酸氨基转移酶、芳香酶)的上调。此外，可以使用特定的gr激活易感型细胞，如成骨细胞中受糖皮质激素下调的骨钙素表达，表现出糖皮质激素介导的pepck和葡萄糖-6-磷酸(g-6-pase)上调的原代肝细胞。使用熟知的gre调节的序列(例如，在报告基因构建体的上游转染的小鼠乳房肿瘤病毒启动子(mmtv))，已在转染的细胞系中实现gre介导的基因表达。有用的报告基因构建体的实施例包括萤光素酶(luc)，碱性磷酸酶(alp)和氯霉素乙酰转移酶(cat)。转录抑制的功能评估可以在细胞系中进行，例如单核细胞或人皮肤成纤维细胞中。有用的功能试验包括测量il-1β刺激的il-6表达，胶原酶、环加氧酶-2和多种趋化因子(mcp-1、rantes)的下调，lps刺激的细胞因子释放(例如tnfα)，或者转染的细胞系中nfkb或ap-1转录因子调控的基因表达的那些试验。
在一些具体实施方式中，可以通过生长抑素受体激活所引发信号的增加来确定生长抑素受体的配体。可用许多方式测定生长抑素受体的信号传递活性。例如，可以监测下游分子事件以测定信号传递活性。下游事件包括那些作为刺激生长抑素受体的结果而出现的活性或表现。潜在生长抑素受体拮抗剂功能评价有用的示例性下游事件包括腺苷基环化酶活性降低、环状amp或钙降低、cgmp升高、钾(kc)通道超极化、电压依赖性ca2c通道的闭合、细胞内ca2c通量或浓度下降，或以上的组合。潜在生长抑素受体拮抗剂功能评价中有用的示例性下游事件包括可附加地或选择地包括shp1、shp2、ptph、src、ras、ras1-gtp、akt、erk1/2、p38、atf2、一种或多种胱门蛋白酶、p53/bax,tsc2/tsc1的激活，细胞凋亡，氧化氮生产，鸟苷酸环化酶，zac1表达，细胞周期抑制或其组合。在此之外或除此之外，潜在生长抑素受体拮抗剂功能评价中有用的示例性下游事件还包括gsk3b、mtor，细胞生长，细胞增殖，激素分泌抑制，或以上的组合。生长抑素受体激活的其它信号通路，包括对一种或多种促生长苏抑制素受体亚型具有特异性的通路，见cuevas-ramos&fleseriuj.mol.endocrinol.(2014)52,r223-r240一文。
还对经全细胞试验测试的化合物进行了细胞毒性试验测试。细胞毒性试验用于确定感知效应在何种程度上缘于非糖皮质激素受体结合细胞效应。在示例性的实施方式中，毒性试验包括将组成性活性细胞与测试化合物接触。任何细胞活性降低都指示毒性效应。
3)特异性试验
对本发明的化合物可进行特异性试验(在本文中也称作选择性试验)。通常，特异性试验包括检测在体外或细胞试验中结合糖皮质激素受体的化合物与非糖皮质激素受体对照蛋白的结合程度。相似地，特异性试验包括检测在体外或细胞试验中结合生长抑素受体的化合物与非生长抑素受体对照蛋白的结合程度，或者与其他生长抑素受体亚型的结合程度。选择性试验可在体外或基于细胞的系统中进行，如上文所述。可针对包括抗体、受体、酶等任何合适的对照蛋白进行结合测试。在一个示例性实施方式中，对照蛋白是细胞表面受体或核受体。在另一个示例性实施方式中，对照蛋白是类固醇受体，如雌激素受体、孕酮受体、雄激素受体或盐皮质激素受体。
iv.药物组合物
在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的糖皮质激素受体拮抗剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的促生长抑制素受体配体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了包含本发明的糖皮质激素受体拮抗剂和促生长抑制素受体配体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
a.制剂
本发明所述的组合物可以制备成各种口服、肠胃外和局部剂型。口服制剂包括片剂、丸剂、粉末、糖锭剂、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、糊剂、悬液等其适于患者摄取的形式。本发明所述的组合物也可通过注射即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。另外，本文所述的组合物可通过吸入(例如鼻内)的方式给药。此外，本发明所述的组合物可透皮给药。本发明的组合物还可通过眼内、阴道内和直肠内途径给药，包括栓剂、吹入、粉末剂和气溶胶制剂(例如类固醇吸入剂，参见rohatagi,j.clin.pharmacol.35:1187-1193,1995；tjwa,ann.allergyasthmaimmunol.75:107-111,1995)。因此，本发明还提供含有药学上可接受的运载体或赋形剂和本发明的化合物的药物组合物。
对于从本发明所述的化合物制备药物组合物而言，药学上可接受的运载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，还起稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的作用。关于制剂和给药技术的细节在科学和专利文献中有充分描述，参见例如最新版本的remington'spharmaceuticalsciences(《雷明顿药物科学》)，宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(maackpublishingco)(“雷明顿”)。
在粉末剂中，载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，活性组分与具有所需粘合性质的载体以合适比例混合并压制为所需的形状和大小。粉末剂和片剂优选含有5％或10％至70％的本发明的化合物。
合适的固体赋形剂包括但不限于，碳酸镁；硬脂酸镁；滑石粉；果胶；糊精；淀粉；黄蓍胶；低熔点蜡；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，来自玉米、小麦、水稻、土豆或其他植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；还有蛋白质，包括但不限于，明胶和胶原。必要时，可添加崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸，或其盐，例如海藻酸钠。
为糖衣剂芯体具有合适的包衣剂，如浓缩糖溶液，其中还可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。片剂或糖衣剂包衣中可加入染料或颜料，用于产品标示或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂还可采用如下形式口服：例如明胶制成的推入式(push-fit)胶囊，以及明胶和包衣剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推入式胶囊可含有与填充剂或粘合剂(如乳糖或淀粉)、润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及可选的稳定剂混合的本发明的化合物。软胶囊中，本发明化合物可溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇，含有或不含稳定剂的。
为了制备栓剂，先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并(例如通过搅拌)使本发明的化合物均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入常规尺寸的模具中，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液、混悬系和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可用溶液配制，例如聚乙二醇水性溶液。
适于口服使用的水性溶液可通过将本发明中的一种或多种化合物溶解于水中并按需加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适用于口服使用的水性悬液可通过将细碎的活性组分分散在含有粘性物质的水中来制备，所述粘性物质例如，天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐所成偏酯形成的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。所述水性悬液还可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。制剂可经渗透压调节。
还包括用于临用前转变为口服液体形式制剂的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬液和乳液。除活性组分外，制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可通过将本发明的化合物悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)或其混合物中来配制油性悬浮剂。所述油性混悬剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂以提供适口的口服制剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些制剂。作为可注射油性载体的例子，参见minto,j.pharmacol.exp.ther.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油或者它们的混合物。合适的乳化剂包括：天然树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然磷脂，例如大豆卵磷脂，脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂和调味剂，如糖浆剂和酏剂的情形。这类制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂或着色剂。
本发明的一种或多种组合物还可以微球的形式递送，用于在体内缓释。本发明的一种或多种组合物还可以胶状储库(geldepot)的形式递送，用于在体内缓释。例如，可将微球配制成用以通过皮内注射含有药物的微球的方式进行给药，其在皮下缓慢释放药物(参见rao,j.biomater.sci.polym.ed.7:623-645,1995)；配制成可生物降解、可注射的凝胶制剂(参见例如gao,pharm.res.12:857-863,1995)；或者，配制成用于口服给药的微球(例如参见eyles,j.pharm.pharmacol.49:669-674,1997)。透皮和皮内途径均提供几周或几个月的稳定持续递送。在一实施方式中，所述生长抑素类似物是微球粉末的形式，用于在液体稀释剂中悬浮和注射。某些情形中，悬浮微球制剂提供了长效释放给药形式。在一实施方式中，所述生长抑素类似物是自凝胶的形式，例如，活性成分和水的过饱和凝胶。某些情形中，所述自凝胶制剂提供了持续释放给药形式。
在另一个实施方式中，本发明的组合物可以制备成适用于胃肠道外给药，如如静脉内(iv)给药或体腔或器官腔内给药。用于给药的制剂通常将包含溶解在药学上可接受的运载体中的本发明所述的组合物的溶液。可用的可接受载体和溶剂包括水和林格氏溶液(等渗氯化钠)。此外，通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用各种低刺激非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂的制备中也同样可使用脂肪酸如油酸。这些溶液是无菌的并且通常不含不需要的物质。这些制剂可以通过常规公知的灭菌技术灭菌。制剂可含有模拟生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如ph调节剂和缓冲剂，毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中本发明组合物的浓度可在较大范围内调整，主要根据所选定的给药模式和患者的需要，基于流体体积、粘度、体重等来选择。对于静脉注射给药，制剂可以是无菌可注射制剂，如无菌可注射水性或油脂性悬浮液。可利用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，按照已知方法配制混悬液。无菌可注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂如1,3-丁二醇的溶液配制的无菌可注射溶液或悬浮液。
在另一个实施方式中，本发明组合物的制剂可用脂质体递送，脂质体与细胞膜融合或被内吞，即利用连接至脂质体或直接连接至寡核苷酸的配体，该配体结合细胞的表面膜蛋白受体导致胞吞作用。通过使用脂质体，尤其是脂质体表面负载靶细胞特异性的配体时，或者以其他方式偏性导向特定器官时，可以在体内将本发明的组合物递送聚焦于靶细胞(参见例如al-muhammed,j.microencapsul.13:293-306,1996；chonn,curr.opin.biotechnol.6:698-708,1995；ostro,am.j.hosp.pharm.46:1576-1587,1989)。
基于脂质的药物递送系统包括脂质溶液、脂质乳液、脂质分散体、自乳化药物递送系统(sedds)和自微乳化药物递送系统(smedds)。具体而言，sedds和smedds是脂质、表面活性剂和助表面活性剂的各向同性混合物，其可自发分散在水性介质中并形成细乳液(sedds)或微乳液(smedds)。可用于本发明制剂的脂质包括各种天然或合成脂质，包括但不限于：芝麻籽油、橄榄油、蓖麻油、花生油、脂肪酸酯、甘油酯、
b.给药
本发明的一种或多种化合物和组合物可通过任何合适方法递送，包括口服、胃肠道外和局部方法。通过局部途径的经皮递送的给药方法可以通过涂抹棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶冻剂、涂布剂、粉末剂和气溶胶形式给药。
所述药物制剂优选是单位剂型形式。这种形式中，将制剂细分成含有适量本发明的化合物和组合物的单位剂量。所述单位剂型可以是套装制剂，套装包含分散的定量制剂，如小瓶或安瓿瓶中的分装好的片剂、胶囊剂和粉末剂。另外，所述单位剂型本身可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭，或是适量的这些剂型的套装形式。
本发明的化合物和组合物可与其他试剂共同给药。共同给药包括给予本发明的化合物或组合物与给予其他试剂相隔0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时以内。共同给药还包括同时给予、大致同时给予(例如彼此间隔约1、5、10、15、20或30分钟以内)或以任意顺序先后给予。此外，所述本发明的化合物和组合物各自可以每天给药一次、或两次、三次或更多次，从而实现最优的日剂量水平。
在一些实施方式中，可通过共同配制实现共同给药，即制备包含本发明的化合物和组合物与各种其他试剂的单个药物组合物。或者，所述各种化合物可以各自分开配制。
本发明的化合物和组合物和各种其他试剂可以各种合适的量存在，并可取决于各种因素，包括但不限于对象的体重和年龄、疾病状态等。合适的剂量范围包括约0.1mg至约10,000mg、或约1mg至约1000mg、或约10mg至约750mg、或约25mg至约500mg、或约50mg至约250mg、或75mg至约150mg。合适的剂量还包括约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg。
糖皮质激素受体拮抗剂(gra)可按以下剂量与生长抑素受体配体(例如生长抑素或其类似物)同时或先后给药：约0.1mg至约10,000mg、约1mg至约1000mg、约10mg至约750mg、或约25mg至约500mg、约50mg至约250mg或约75mg至约150mg的gra。某些情形中，gra可按以下剂量与生长抑素受体配体(例如生长抑素或其类似物)同时或先后给药：约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg的gra。某些情形中，gras可按以下剂量与生长抑素受体配体(例如生长抑素或其类似物)同时或先后给药：约0.1、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100、125或150mg/kg的gra。某些情形中，可给予一种或多种上述gra剂量或上述某gra剂量范围内的剂量，所述给予可以是约每天四次、每天三次、每天一次、半周、每周、双周或每月给予。某些情形中，给予对象高剂量的gra(例如500mg或更多)一段时间(例如一周内每天两次)，然后给予低剂量的gra(例如100mg或更少)一段时间。
生长抑素受体配体(例如生长抑素或ssa)可按以下剂量与gra同时或先后给药：约0.1mg至约10,000mg、约1mg至约1000mg、约10mg至约750mg、或约25mg至约500mg、约50mg至约250mg或约75mg至约150mg的生长抑素受体配体。某些情形中，所述生长抑素受体配体可按以下剂量与gra同时或先后给药：约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg的生长抑素受体配体。某些情形中，生长抑素受体配体可按以下剂量与gra同时或先后给药：约0.1、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100、125或150mg/kg的生长抑素受体配体。某些情形中，可给予一种或多种上述剂量或上述某剂量范围内某剂量的生长抑素受体配体，所述给予可以是约每天四次、每天三次、每天一次、半周、每周、双周或每月。某些情形中，给予对象高剂量的生长抑素受体配体(例如500mg或更多)一段时间(例如一周内每天两次)，然后给予低剂量的生长抑素受体配体(例如100mg或更少)一段时间。
所述组合物还可包含其它相容的治疗剂。本文所述的化合物可彼此联用、与已知可用于拮抗糖皮质激素受体的其它活性剂联用，或与单独可能无效但可有助于活性剂功效的辅助剂结合使用。
本文中所用术语和表述用作说明而非限制，这些术语和表达用时并不排除所示和所述特征或其部分的任一等同形式，应认识到，各种改变都有可能落入本发明要求的范围之内。此外，本发明任一实施方式的任一或多项特征可与本发明任一其他实施方式的任一种或多项其他特征组合，这样的组合属于本发明范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用全文纳入本文以用于所有目的。
v.实施例
实施例1：患有异位acth分泌型肿瘤个体的治疗
患有已转移成肝胃泌素瘤的异位acth分泌型胰腺神经内分泌肿瘤的人患者，表现异位库欣综合症的症状。对所述患者按最大推荐剂量用长效释放(lar)奥曲肽进行治疗，观察到局部生化反应(acth从517pg/ml(113.7pmol/l)降至345pg/ml(75.9pmol/l))，但是库欣病症状并未得到控制。在进行三个月奥曲肽lar治疗后，患者参与了为期24周的米非司酮(mife)用于不宜手术型肾上腺皮质醇增多症的三期临床试验。
在开始mife之前，尿游离皮质醇(ufc)基线是2250mcg/24小时(6207nmol/24小时)，而acth是345pg/ml(75.9pmol/l)。深夜唾液皮质醇(1.71mcg/dl(47.2nmol/l))和血清皮质醇(46mcg/dl(1256nmol/l))同样偏高(表1)。在加入试验时，患者有明显的库欣样特征，包括满月脸、多血症、颈背和锁骨上脂肪垫肥厚、紫纹、瘀伤、水肿，近肌无力严重到不用手撑无法从椅子中站起。他还同时患有糖尿病，抑郁症，高血压伴低钾血症。
按照方案，米非司酮初始剂量为每天300mg，后逐步增加至方案1200mg。患者接着在整个试验期间接受奥曲肽lar。到第4周中断胰岛素治疗，到第12周，患者(男)库欣病样特征基本消除。临床症状改善之外，在使用米非司酮和奥曲肽lar治疗期间，皮质醇和acth大幅下降(图1、表1)。第20周，由于明显的疲劳、食欲低和恶心，短暂地停用米非司酮。随后，继续以每天900mg的剂量给予米非司酮，1周后降至600mg；奥曲肽lar剂量不变。第24周，患者的ufc和acth水平分别是434mcg/24小时(1198.7nmol/24小时)和304pg/ml(66.9pmol/l)，按照方案，停用米非司酮。米非司酮停用期间，皮质醇和acth升高，停用米非司酮12天之后，eas的临床表现和症状重新出现。在2周后，患者的ufc和acth分别升高至4716mcg/24小时(13016nmol/24小时)和652pg/ml(143.4pmol/l)(图1、表1)。随后延长并恢复给予米非司酮12个月。2个月后停用奥曲肽lar，同时继续米非司酮控制其cs相关症状。在延展期试验中，皮质醇和acth的数据采集频率较低。在停用奥曲肽时，患者的acth和血清皮质醇分别为652pg/ml(143.4pmol/l)和67.8mcg/dl(1871nmol/l)。在所述12个月的延展期后，以下指标显著升高：acth(3738pg/ml(822.4pmol/l))、血清皮质醇(135.2mcg/dl(3732nmol/l))和ufc(10716.5mcg/24小时(29577.5nmol/24小时))。
表1：治疗期间acth、ufc、血清皮质醇和唾液皮质醇水平。