专利名称：作为黑色素浓集激素受体-1拮抗剂的羟基取代的噻吩并嘧啶酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及噻吩并嘧啶酮非碱性黑色素浓集激素受体-I(MCHRl)拮抗剂、含有 MCHR 1拮抗剂的药物组合物、制备所述MCHR 1拮抗剂的方法及采用所述MCHR 1拮抗剂治 疗糖尿病、肥胖症和相关疾病的方法。
背景技术：
几个系列的药理学证据和遗传学证据支持黑色素浓集激素受体-1 (Melanin Concentrating Hormone Rec印tor_l)(下文称为“MCHR1 ”)作为食物摄取和体重调节剂的 作用。对黑色素浓集激素(MCH)进行中枢给药增加了大鼠和小鼠的食物摄取和体重。对 MCH进行长期ICV输注在小鼠中引起了增加的食物摄取和最终的肥胖症，而对MCH肽拮抗剂 进行输注在饮食诱导的肥胖小鼠中阻断了 MCH诱导的食物摄取并导致了体重减轻和进食 减少。MCH肽和受体的表达都是由营养状况调节的。MCH mRNA在饮食过多的 (hyperphagic)肥胖小鼠(ob/ob)和禁食的动物中都被上调。对MCH肽的基因进行靶向断裂 导致了饮食过少(hypophagia)和贫弱(leanness)。MCHRl基因的断裂导致了贫弱、改变的 代谢和轻度饮食过多所伴随的运动过多(hyperlocomotion)。相反地，MCH肽的过表达导致 了饮食过多、肥胖症和糖尿病。在啮齿动物体重和进食模型中已显示小分子的MCHRl拮抗 剂在口服给药和腹膜内给药后导致了体重减轻(Eur. J. Pharmacol.，438 =129-135(2002)、 Nat. Med.，8 :825-830 (2002)和 Eur. J. Pharmacol.，497 :41-47 (2004))。也已报导MCHRl在急性实验性结肠炎和可能的人类IBD (炎性肠病)的发病机制 中具有关键作用。已显示免疫中和是针对TNBS诱导结肠炎的有效治疗。K0kk0t0U，E.等人， "Melanin-concentrating hormone as a mediator ofintestinal inflammation", PNAS, 105(30) :10613-10618(2008 年 7 月 29 日)。此外，也已报导MCH和MCHRl在对应激的内分泌和行为反应中发挥作用。用 MCHR拮抗剂治疗大鼠和小鼠产生较强抗抑郁和抗焦虑效应。(JPETD0I 10. 1124/ jpet.108. 143362)已经披露了多种非肽的MCHRl拮抗剂。每种类别的范围都反映了有关识别配体为 MCHRl激动剂所需标准的共同认知。有关MCHRl专利披露的最近综述通过以下描述强调了 这些结构的共性“Ubiquitous throughout theMCH patent literature are molecules consisting of a central scaffold to whichlinkers to an aryl or heteroaryl group and a basic amino functionality areattached，，(T· J· Kowalski，T· J· et al. ,Exp. Opin. Invest. Drugs, 13 :1113-1122 Q004))。这些类别的药效团模型一致地提出了拮抗剂配体的 碱性胺中心和受体的天冬氨酸123之间假定的必要静电相互作用，认为所述作用大概模拟 了 MCH肽激动剂的精氨酸14与MCHRl受体的天冬氨酸123之间的强制性相互作用(Ulven， Τ. et al.，J. Med. Chem. ,48 :5684-5697 (2005))。然而，在 MCHRl 拮抗剂中引入这种碱性胺基本增加了与非靶标离子通道(off-target ion-channel)和生物胺受体(biogenic amine receptor)结合的可能性。2007年4月沈日公开的美国专利公开2007/0093509A1披露一系列式A的新颖高 亲和力选择性MCHR 1拮抗剂
权利要求
1.一种下式IA的化合物或其前药或可药用盐，包括其所有立体异构体
2.如权利要求1的化合物，所述化合物呈选自以下的其前药酯或盐的形式乙酸酯、新 戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯和氨基酸酯；或呈选自磷酸酯缩醛和O-葡萄糖苷的 其前药醚或盐的形式。
3.如权利要求1的化合物，其中所述前药酯为
4.如权利要求1的化合物，其具有以下结构中的一种，包括其立体异构体
5. 一种具有以下结构IB的化合物或其前药或可药用盐，包括其所有立体异构体
6.如权利要求5的化合物，所述化合物呈选自以下的其前药酯或盐的形式乙酸酯、新 戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯和氨基酸酯；或呈选自磷酸酯缩醛和0-葡萄糖苷的 其前药醚或盐的形式。
7.如权利要求6的化合物，其中该前药酯为
8.如权利要求5的化合物，其具有以下结构中的一种，包括其所有立体异构体
9.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1的化合物或根据权利要求5的化 合物和任选的至少一种选自以下的额外治疗药剂抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、 胆固醇/脂质降低药和HDL升高药；以及至少一种可药用稀释剂或载体。
10.一种药物组合，其包含至少一种根据权利要求1的化合物或根据权利要求5的化 合物和至少一种选自以下的额外治疗药剂抗肥胖症药、抗糖尿病药、食欲抑制剂、胆固醇 /脂质降低药和HDL升高药。
11.如权利要求10的药物组合，其中所述额外治疗药剂为抗糖尿病药或抗肥胖症药。
12.如权利要求1或5的化合物在制造可用于治疗肥胖症、糖尿病、焦虑症、抑郁症或炎 性肠病的药物中的用途。
13.一种具有以下结构的化合物
14. 一种将以下结构的酮
15.如权利要求14的方法，其中所述酮还原酶为酮还原酶(KRED)-112或酮还原酶 (KRED)-113或从念珠菌SC16117( ATCC 第56511号)产生的酮还原酶。
16.一种制备式IA化合物的方法
全文摘要
本发明提供具有下式IA和IB的化合物，其可用作MCHR 1拮抗剂，且包括其前药和可药用盐
文档编号A61K31/522GK102099360SQ200980128066
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年5月29日
发明者威廉·N·瓦施博恩, 拉梅施·N·帕特尔, 普拉蒂克·德瓦斯塔勒, 杰弗里·A·罗布尔, 萨利姆·阿玛德, 郭志伟, 阿尼梅施·格斯瓦米 申请人:百时美施贵宝公司