专利名称：具有糖皮质激素受体结合活性的1,2-二氢喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种作为药物有用的新型1，2-二氢喹啉衍生物或其盐。其衍生物对糖皮质激素受体具有结合活性，作为非留体结构的糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素受体激动剂及/或糖皮质激素受体拮抗剂)有用。
背景技术：
糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa的配体活性化细胞内转录调节因子。一般认为此受体通过其转录调节作用，对碳水化物·蛋白质·脂肪等的代谢调节、 免疫·炎症反应的抑制、中枢神经系统的活性化、心血管系统功能的调节、基础·应激相关的体内平衡等产生影响。已知作为糖皮质激素受体相关的疾病，有糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障害等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等(综合临床，54 (7) ,1951-2076(2005)、特开 2002-193955 号公报)。因此，一般认为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物作为上述疾病的予防及 /或治疗剂有用。作为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物，已知有皮质醇、皮质酮等生物体内形成的糖皮质激素受体激动剂，地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等合成的糖皮质激素受体激动剂，RU486等非选择性的糖皮质激素受体拮抗剂等(特开2002-193955号公报)。另一方面，国际公开第04/018429号说明书、特表平10-0510840号公报等公开了具有1，2_ 二氢喹啉结构的化合物可作为留体受体的调节剂。国际公开第04/0184 号说明书、特表平10-0510840号公报公开的化合物具有1，2-二氢喹啉结构，但并没有具体地公开在1，2-二氢喹啉结构的5位导入多种取代基的化合物。
发明内容
新型1，2_ 二氢喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的药理作用的发现是一个非常有趣的课题。本发明人等对具有新型化学结构的1，2-二氢喹啉衍生物的合成进行研究，成功地创制出多种新型化合物。并且，对其衍生物的药理作用进行研究，结果，本发明人等发现其衍生物对糖皮质激素受体具有结合活性，作为药物有用，从而完成本发明。S卩，本发明涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下，称为“本发明化合物”)及含有它们的药物组合物。另外，其药物用途中优选的发明是与糖皮质激素受体调节剂相关的发明，作为其对象疾病，可以举出与糖皮质激素受体相关的疾病、即糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障害等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等。特别优选的发明是与上述疾病的予防或治疗剂相关的发明。
权利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，通式(1)中， 环X表示苯环；R1表示卤原子、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯氧基、C1-C8烷基羰基、氨基或硝基；R1为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基时，该C1-C8烷基或C1-C8烷氧基可以具有选自卤原子、 羟基及C1-C8烷氧基中的1个或多个基团作为取代基； ρ表示0 3的整数； ρ为2或3时，各R1可以相同或不同； R2表示卤原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基； q表示0或1 ； R3表示氢原子； R4及R5均表示C1-C8烷基； R6表示C1-C8烷基； A表示C1-C8亚烷基； R7 表示 NIfR9 ；R8表示C1-C8烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、C1-C8烷基羰基、C2-C8链烯基羰基、C3-C8 环烷基羰基或苯基羰基；R9表示氢原子、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、或苯基羰基； R8或R9为苯基、萘基或苯基羰基时，该苯基、该萘基或该苯基羰基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、C1-C8烷基、被卤原子取代的C1-C8 烷基、被羟基取代的C1-C8烷基、被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、羟基、羟基酯基、C1-C8烷氧基、被卤原子取代的C1-C8烷氧基、c「c8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲酰基、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基；另外，R7为NR8R9时，R8和R9可以键合到一起形成5或6元含氮杂环。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，通式(1)中， 环X表示苯环；R1表示卤原子、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯氧基、氨基或硝基；R1为C1-C8烷基时，该C1-C8烷基可以具有1个或多个卤原子作为取代基；P表示2或3，此时，各R1可以相同或不同；R2表示卤原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；q表示0或1 ；R3表示氢原子；R4及R5均表示C1-C8烷基；R6表示C1-C8烷基；A表示C1-C8亚烷基；R7 表示 NIfR9 ；R8表示苯基、萘基或苯基羰基；R9表示氢原子或C1-C8烷基；R8为苯基、萘基或苯基羰基时，该苯基、该萘基或该苯基羰基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为^f原子、C1-C8烷基、被商原子取代的C1-C8烷基、 被羟基取代的C1-C8烷基、被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、羟基、羟基酯基、C1-C8烷氧基、被卤原子取代的C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲酰基、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、 C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。
4.如权利要求1 3中任一项所述的化合物或其盐，其中，R8表示苯基。
5.如权利要求1 3中任一项所述的化合物或其盐，其中，A表示亚甲基。
6.如权利要求1 3中任一项所述的化合物或其盐，通式(1)中，R4、R5及R6为C1-C8 焼基。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R4、R5及R6表示甲基。
8.选自下述的化合物或其盐 6-(2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基甲基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5- -甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氢喹啉、 6- (4-氟-2-甲氧基苯基)-5- (4-氟苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2- 二氢喹啉、 6- (4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-氟苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2- 二氢喹啉、 6- (4-氟-2-甲氧基苯基)-5- (2-氟苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1，2- 二氢喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氢喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5- -甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氢喹啉、 6-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)-5- -甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4_三甲基-1， 2- 二氢喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(2-羟基甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氢喹啉、 6- (4-氟-2-甲氧基苯基)-5- (2-甲氧基-5-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基-1， 2- 二氢喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4_三甲基-1， 2- 二氢喹啉、 6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5- -甲氧基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氢喹啉、 6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-2，2，4_三甲基-1， 2- 二氢喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5- -甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氢喹啉、 6- (4-氟-2-甲氧基苯基)-5- (3-甲基苯基氨基甲基) -2，2，4-三甲基-1，2- 二氢喹啉及 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5- -甲基苯基氨基甲基)-2，2，4-三甲基_1，2_ 二氢喹啉。
9.一种药物组合物，含有权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐。
10.一种糖皮质激素受体的调节剂，含有权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
11.一种糖皮质激素受体相关的疾病的予防或治疗剂，以权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
12.如权利要求11所述的予防或治疗剂，其中，所述糖皮质激素受体相关的疾病为代谢异常疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病、中枢神经系统疾病、心血管类疾病、 引起神经·免疫·内分泌平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼。
13.如权利要求12所述的予防或治疗剂，其中，所述代谢异常疾病为糖尿病、肥胖。
14.如权利要求12所述的予防或治疗剂，其中，所述炎症性疾病为肠炎、慢性阻塞性肺疾病。
15.如权利要求12所述的予防或治疗剂，其中，自身免疫疾病为胶原病。
16.如权利要求12所述的予防或治疗剂，其中，所述过敏性疾病为哮喘、特应性皮炎、 过敏性鼻炎。
17.如权利要求12所述的予防或治疗剂，其中，所述中枢神经系统疾病为精神病、阿尔茨海默病、药物使用障碍。
18.如权利要求12所述的予防或治疗剂，其中，所述心血管类疾病为高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症。
全文摘要
本发明提供一种具有糖皮质激素受体结合活性的1，2-二氢喹啉衍生物。本发明的课题在于新型1，2-二氢喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的药理作用的发现。通式(1)表示的化合物或其盐对糖皮质激素受体相关疾病的治疗有效。式中，环X表示苯环或吡啶环；R1表示卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氨基等；p表示0～5的整数；R2表示卤原子、烷基、羟基等；q表示0～2的整数；R3表示氢原子、烷基、链烯基等；R4及R5表示氢原子等；R6表示氢原子等；A表示亚烷基等；R7表示OR8、NR8R9、SR8、S(O)R8或S(O)2R8；R8表示芳基、杂环基等；R9表示氢原子等。
文档编号A61P25/28GK102229562SQ20111010347
公开日2011年11月2日 申请日期2006年9月14日 优先权日2005年9月14日
发明者加藤雅智, 小林幸子, 小田知子, 山本实, 川岛健二, 松田学, 森俊之, 长塚真聪, 高井美和 申请人:参天制药株式会社