牙齿侵蚀涉及由于来自非细菌来源的酸性侵袭对牙齿结构造成的脱矿化和损伤。侵蚀最初发现在牙釉质中，并且如果不加以抑制，则可能会进展到下面的牙本质。酸性食物和饮料、暴露于氯化游泳池水和胃酸返流可能引起或加剧牙齿侵蚀。牙釉质是带负电荷的表面，其自然倾向于吸引带正电荷的离子如氢和钙离子，同时排斥带负电荷的离子如氟离子。
牙本质过敏是响应于牙本质表面的物理刺激的急性、局部化牙齿疼痛，如因暴露的牙本质的热量(热或冷)刺激、渗透刺激、和热、渗透、触觉刺激的触觉组合所致。牙本质的暴露(其通常归因于牙龈退缩或釉质缺损)往往会导致过敏。开放到表面的牙本质小管与牙本质过敏高度相关。牙本质小管从牙髓通向牙骨质。当牙根的表面牙骨质被侵蚀时，牙本质小管将暴露于外部环境。暴露的牙本质小管提供流体流传输至牙髓神经的通路，该传输由温度、压力以及离子梯度的变化诱导。
现有技术公开了各种稳定的、可溶性的锌-氨基酸-卤化物络合物用于治疗牙本质过敏和改善口腔健康的用途。当置于口腔护理制剂中时，这些络合物将为牙釉质提供有效浓度的锌离子，从而防止侵蚀，减少细菌定植和生物膜形成，并为牙齿提供增强的光泽。此外，在使用时，这些制剂会提供可堵塞牙本质小管的沉淀物，从而降低牙齿的敏感性。这些制剂具有额外的好处，即不会呈现使用可溶性锌盐的常规锌类口腔护理产品所伴随的不良味道和口感、不良氟化物递送以及不良起泡和清洁。
特别感兴趣的是包含锌-氨基酸-卤化物络合物如锌-赖氨酸-氯化物络合物的组合物，该络合物命名为ZLC，可由氧化锌和盐酸赖氨酸的混合物形成。ZLC具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-，并可以阳离子([Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯化物阴离子的溶液存在，或者可为固体盐，例如晶体，任选地呈一水合物或二水合物形式。
虽然包含ZLC络合物的口腔护理组合物是已知的，但配制具有良好的长期稳定性的包含该络合物的组合物一直是挑战性的。特别困难的是配制包含ZLC络合物的低水洁齿剂组合物，因为这些组合物在贮存过程中会发生粘度不可接受地高的增高。这种渐进性增稠或胶凝使得组合物不适合消费者使用。因此需要改进的包含ZLC络合物的制剂。
技术实现要素：
现已发现，当组合物包含线形聚乙烯基吡咯烷酮(1-PVP)而不是交联聚乙烯基吡咯烷酮(cl-PVP)时和/或当组合物包含酸例如磷酸以降低pH时，包含ZLC络合物的低水洁齿剂组合物出人意料地稳定。已发现磷酸和三聚磷酸钠(STPP)的使用在改善制剂稳定性方面特别有效。
因此在一个实施方案中，本公开提供了口腔护理组合物，例如口腔凝胶或洁齿剂组合物，其包含锌-氨基酸络合物，例如锌-氨基酸-卤化物络合物如锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如ZLC，此外包含线形PVP(1-PVP)。所述组合物可任选地还包含氟化物源。所述组合物可配制成合适的口腔护理制剂，例如，常规的洁齿剂或口腔凝胶，所述制剂任选地还包含一种或多种磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
在另一个实施方案中，本公开还提供了口腔护理组合物，例如口腔凝胶或洁齿剂组合物，其包含锌-氨基酸络合物，例如锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如ZLC，并还包含三聚磷酸钠(STPP)，任选地还包含酸以降低pH，例如磷酸或柠檬酸。所述组合物可任选地还包含氟化物源。所述组合物可配制成合适的口腔护理制剂，例如，常规的洁齿剂或口腔凝胶，所述制剂任选地还包含一种或多种磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
在另一个实施方案中，本公开提供了口腔护理组合物，例如口腔凝胶或洁齿剂组合物，其包含锌-氨基酸络合物，例如锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如ZLC，并还包含线形PVP(1-PVP)和三聚磷酸钠(STPP)，任选地还包含酸以降低pH，例如磷酸或柠檬酸。所述组合物可任选地还包含氟化物源。所述组合物可配制成合适的口腔护理制剂，例如，常规的洁齿剂或口腔凝胶，所述制剂任选地还包含一种或多种磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了口腔护理组合物，其包含锌-氨基酸络合物如锌-氨基酸-卤化物络合物(例如，ZLC)与1-PVP，在其他实施方案中，组合物包含锌-氨基酸络合物(例如，ZLC)与STPP，在其他实施方案中，组合物包含锌-氨基酸-卤化物络合物(例如，ZLC)与1-PVP和STPP，在还其他的实施方案中，组合物包含锌-氨基酸络合物(例如，ZLC)与STPP和酸，例如磷酸或柠檬酸，在还其他的实施方案中，组合物包含锌-氨基酸络合物(例如，ZLC)与1-PVP和STPP及酸，例如磷酸或柠檬酸。
本公开还提供了使用本文公开的组合物来减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成以及减少牙本质过敏的方法，其包括向牙齿施用本发明的组合物。
本公开还提供了制备本文公开的组合物的方法，其包括合并锌离子源(例如，ZnO)、氨基酸(例如，碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸，呈游离或盐形式)和任选地卤化物源，例如在水溶液中合并氧化锌与盐酸赖氨酸，例如以1∶1至1∶3、例如1∶2的Zn：氨基酸摩尔比和当存在时1∶1至1∶3、例如1∶2的Zn：卤化物摩尔比；任选地如此形成的离子络合物以固体形式分离；和与口腔护理基料例如洁齿剂或口腔凝胶基料混合，所述基料还包含1-PVP和/或STPP，并任选地还包含酸，例如磷酸或柠檬酸。
本发明的其他适用领域从下文提供的详细说明中将变得显而易见。应了解，详细说明和特定实例虽然指示本发明的优选实施例，但旨在仅用于说明的目的而无意限制本发明的范围。
具体实施方式
以下对优选实施例的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。
本文描述的锌-氨基酸络合物在美国专利申请公开2015/0328118和PCT公开WO 2014/098826中有公开，它们中的每一者的内容以其全文引用方式并入本文。
在第一个实施方案中，本公开提供了一种口腔护理组合物(组合物1)，其包含与氨基酸络合的锌，例如锌-氨基酸-卤化物络合物，和线形聚乙烯基吡咯烷酮(1-PVP)。在其他实施方案中，本公开提供了：
1.1.组合物1，其中所述氨基酸选自赖氨酸、甘氨酸和精氨酸，呈游离或口腔可接受的酸加成盐形式，例如盐酸盐形式。
1.2.组合物1或1.1，其中所述氨基酸为碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸，呈游离或口腔可接受的盐形式。
1.3.任何前述组合物，其还包含与锌和氨基酸离子缔合的卤化物和/或包含与锌和氨基酸配位的卤素原子。
1.4.任何前述组合物，其中Zn：氨基酸的摩尔比为3∶1至1∶5，例如约1∶2，并且当存在时，Zn：卤化物的摩尔比为3∶1至1∶3，例如约1∶2。
1.5.任何前述组合物，其中所述锌-氨基酸络合物全部或部分地在组合物被施用后原位形成。
1.6.任何前述组合物，其中所述锌-氨基酸络合物全部或部分地在配制组合物后原位形成。
1.7.任何前述组合物，其中所述氨基酸为赖氨酸。
1.8.任何前述组合物，其中锌以组合物的0.05至10重量％的量存在，任选地组合物的至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.4重量％、至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％或至少4重量％直至10重量％，例如约1-3重量％，例如约2-2.7重量％。
1.9.任何前述组合物，其中氨基酸以组合物的0.05至30重量％的量存在，任选地至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.4重量％、至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％、至少5重量％、至少10重量％、至少15重量％、至少20重量％直至30重量％，例如约1-10重量％。
1.10.任何前述组合物，其中锌对氨基酸的摩尔比为2∶1至1∶4，任选地1∶1至1∶4、1∶2至1∶4、1∶3至1∶4、2∶1至1∶3、2∶1至1∶2、或2∶1至1∶1，例如约1∶2或1∶3。
1.11.任何前述组合物，其包含与锌和氨基酸离子缔合的卤化物和/或包含与锌和氨基酸配位的卤素原子，其中所述卤化物选自氟、氯以及它们的混合物。
1.12.任何前述组合物，其中所述锌氨基酸络合物为锌赖氨酸氯化物络合物(例如，(ZnLys2Cl)+Cl-或(ZnLys3)2+Cl2)或锌精氨酸氯化物络合物(例如，(ZnArg2Cl)+Cl-或(ZnArg3)2+Cl2)。
1.13.任何前述组合物，其中所述锌氨基酸络合物为锌赖氨酸氯化物络合物，例如ZLC，例如具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物，或以阳离子(例如，[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯化物阴离子的溶液存在，或呈固体盐形式，例如晶体形式，任选地呈一水合物或二水合物形式。
1.14.任何前述组合物，其中所述组合物包含1重量％至10重量％的锌-氨基酸络合物，例如锌-赖氨酸络合物或ZLC络合物，例如2-8％、或3-8％、或4-8％、或4-7％、或4-6％、或5-6％、或约6％。
1.15.任何前述组合物，其中所述组合物包含0.1至5重量％的线形-PVP，例如0.5至5％、0.5至4％、0.5至3％、0.5至2.5％、0.5至2％、1至2％、1至1.5％、或约1％、或约1.5％。
1.16.任何前述组合物，其中所述组合物不包含交联的聚乙烯基吡咯烷酮。
1.17.任何前述组合物，其包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自碱金属磷酸氢盐和碱金属焦磷酸盐，例如，选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中任何两种或更多种的混合物，例如，以组合物的1-20重量％、例如2-8重量％、例如大约5重量％的量。
1.18.任何前述组合物，其以1-5重量％、例如2-5重量％、或2-4重量％、或2-3重量％、或1-4重量％、或1-3重量％、或1-2重量％或约2重量％的量包含碱金属三聚磷酸盐，例如三聚磷酸钠或三聚磷酸钾。
1.19.任何前述组合物，其不包含碱金属焦磷酸盐(例如，焦磷酸四钠或焦磷酸四钾)。
1.20.任何前述组合物，其中三聚磷酸钠是存在的唯一的多聚磷酸盐。
1.21.任何前述组合物，其还包含用以降低pH的有机或无机酸，例如选自磷酸、盐酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、葡糖酸、苯甲酸等中的一种或多种，其量为组合物的0.05至5重量％、或0.1至2％、或0.1至1％、或0.1至0.75％、或0.25至0.75％、或约0.5％。
1.22.任何前述组合物，其还包含磷酸，其量为组合物的0.05至5重量％、或0.1至2％、或0.1至1％、或0.1至0.75％、或0.25至0.75％、或约0.5％。
1.23.任何前述组合物，其中所述组合物包含三聚磷酸钠和磷酸。
1.24.任何前述组合物，其中所述组合物包含线形-PVP、三聚磷酸钠和磷酸。
1.25.任何前述组合物，其中所述口腔护理组合物为洁齿剂，例如牙膏或口腔凝胶。
1.26.任何前述组合物，其中所述组合物为低水组合物，例如，具有不到20重量％、或不到15重量％、或不到10重量％的水含量，例如5-20重量％、或5-15重量％或5-10重量％。
1.27.任何前述组合物，呈洁齿剂的形式，例如其中所述锌-氨基酸络合物以有效量存在于洁齿剂基料中，例如以0.5-4重量％锌、例如约1-3重量％锌的量。
1.28.任何前述组合物，呈洁齿剂的形式，其中所述洁齿剂包含磨料，例如有效量的二氧化硅磨料，例如10-30％，例如约20％。
1.29.任何前述组合物，其还包含有效量的氟离子源，例如提供50至3000ppm氟化物。
1.30.任何前述组合物，其还包含有效量的氟化物，例如其中所述氟化物为选自以下的盐：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及它们的组合。
1.31.任何前述组合物，其包含缓冲剂，例如磷酸钠缓冲剂(例如，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)。
1.32.任何前述组合物，其包含保湿剂，例如选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇以及它们的混合物，例如包含至少20％、例如20-40％、例如25-35％的保湿剂，例如甘油。
1.33.任何前述组合物，其包含一种或多种表面活性剂，例如选自阴离子型、阳离子型、两性离子型和非离子型表面活性剂以及它们的混合物，例如包含阴离子型表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠以及它们的混合物的表面活性剂，例如其量为约0.3重量％至约4.5重量％、例如1-2％的月桂基硫酸钠(SLS)；和/或两性离子型表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰氨基丙基甜菜碱，例如量为约0.1重量％至约4.5重量％、例如0.5-2％的椰油酰氨基丙基甜菜碱。
1.34.任何前述组合物，其还包含粘度调节量的一种或多种多糖胶(例如黄原胶或角叉菜胶)、二氧化硅增稠剂以及它们的组合。
1.35.任何前述组合物，其包含胶条或碎片。
1.36.任何前述组合物，其还包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。
1.37.任何前述组合物，其包含有效量的一种或多种抗菌剂，例如包含选自以下的抗菌剂：卤代二苯基醚(例如，三氯生)，药草提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、麝香草酚、薄荷脑、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、桧木醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，木兰醇及其衍生物(例如，异丁基木兰醇、异丙基木兰醇、叔丁基木兰醇、和厚朴酚)，双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶)，季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))，酚类防腐剂，合克替啶(hexetidine)，奧替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金属离子(例如，锌盐如柠檬酸锌，亚锡盐，铜盐，铁盐)，血根碱，蜂胶和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸及其盐，单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯，硬脂酸抗坏血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶基衍生物，烟酸(nicin)制剂，亚氯酸盐；和任何前述抗菌剂的混合物；例如，包含三氯生或十六烷基氯化吡啶。
1.38.任何前述组合物，其还包含增白剂，例如选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐以及它们的组合。
1.39.任何前述组合物，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)；
1.40.任何前述组合物，其还包含生理学上或口腔可接受的钾盐，例如，硝酸钾或氯化钾，以有效减少牙本质过敏的量。
1.41.任何前述组合物，其还包含阴离子型聚合物，例如合成阴离子型聚合型聚羧酸盐，例如其中所述阴离子型聚合物选自马来酸酐或酸与另一可聚合烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物；例如其中所述阴离子型聚合物为平均分子量(M.Ｗ.)为约30,000至约1,000,000、例如约300,000至约800,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐(PVM/MA)共聚物，例如其中所述阴离子型聚合物为组合物的约1-5重量％、例如约2重量％。
1.42.任何前述组合物，其还包含口气清新剂、芳香剂或调味剂。
1.43.任何前述组合物，其中所述组合物的pH为pH 5至pH 8，例如pH 5至7.5、或5至7、或5.5至7.5、或5.5至7、或6至8、或6至7.5、或6.5至8、或6.5至7.5、或6至7、或6.5至7、或6至6.5、或约6、或约6.5或约7。
1.44.任何前述组合物，用于减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成和/或减少牙本质过敏。
在第一个实施方案中，本公开提供了一种口腔护理组合物(组合物2)，其包含与氨基酸络合的锌(例如，锌-氨基酸-卤化物络合物)和三聚磷酸钠(STPP)，任选地还包含酸(例如，磷酸)。在其他实施方案中，本公开提供了：
2.1.组合物2，其中所述氨基酸选自赖氨酸、甘氨酸和精氨酸，呈游离或口腔可接受的酸加成盐形式，例如盐酸盐形式。
2.2.组合物2或2.1，其中所述氨基酸为碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸，呈游离或口腔可接受的盐形式。
2.3.任何前述组合物，其还包含与锌和氨基酸离子缔合的卤化物和/或包含与锌和氨基酸配位的卤素原子。
2.4.任何前述组合物，其中Zn：氨基酸的摩尔比为3∶1至1∶5，例如约1∶2，并且当存在时，Zn：卤化物的摩尔比为3∶1至1∶3，例如约1∶2。
2.5.任何前述组合物，其中所述锌-氨基酸络合物全部或部分地在组合物被施用后原位形成。
2.6.任何前述组合物，其中所述锌-氨基酸络合物全部或部分地在配制组合物后原位形成。
2.7.任何前述组合物，其中所述氨基酸为赖氨酸。
2.8.任何前述组合物，其中锌以组合物的0.05至10重量％的量存在，任选地组合物的至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.4重量％、至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％或至少4重量％直至10重量％，例如约1-3重量％，例如约2-2.7重量％。
2.9.任何前述组合物，其中氨基酸以组合物的0.05至30重量％的量存在，任选地至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.4重量％、至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％、至少5重量％、至少10重量％、至少15重量％、至少20重量％直至30重量％，例如约1-10重量％。
2.10.任何前述组合物，其中锌对氨基酸的摩尔比为2∶1至1∶4，任选地1∶1至1∶4、1∶2至1∶4、1∶3至1∶4、2∶1至1∶3、2∶1至1∶2、或2∶1至1∶1，例如约1∶2或1∶3。
2.11.任何前述组合物，其包含与锌和氨基酸离子缔合的卤化物和/或包含与锌和氨基酸配位的卤素原子，其中所述卤化物选自氟、氯以及它们的混合物。
2.12.任何前述组合物，其中所述锌氨基酸络合物为锌赖氨酸氯化物络合物(例如，(ZnLys2Cl)+Cl-或(ZnLys3)2+Cl2)或锌精氨酸氯化物络合物(例如，(ZnArg2Cl)+Cl-或(ZnArg3)2+Cl2)。
2.13.任何前述组合物，其中所述锌氨基酸络合物为锌赖氨酸氯化物络合物，例如ZLC，例如具有化学结构[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的锌赖氨酸氯化物络合物，或以阳离子(例如，[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+)和氯化物阴离子的溶液存在，或呈固体盐形式，例如晶体形式，任选地呈一水合物或二水合物形式。
2.14.任何前述组合物，其中所述组合物包含1重量％至10重量％的锌-氨基酸络合物，例如锌-赖氨酸络合物或ZLC络合物，例如2-8％、或3-8％、或4-8％、或4-7％、或4-6％、或5-6％、或约6％。
2.15.任何前述组合物，其中所述组合物包含0.1至5重量％的线形-PVP，例如0.5至5％、0.5至4％、0.5至3％、0.5至2.5％、0.5至2％、1至2％、1至1.5％、或约1％、或约1.5％。
2.16.任何前述组合物，其中所述组合物不包含交联的聚乙烯基吡咯烷酮。
2.17.任何前述组合物，其包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自碱金属磷酸氢盐和碱金属焦磷酸盐，例如，选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中任何两种或更多种的混合物，例如，以组合物的1-20重量％、例如2-8重量％、例如大约5重量％的量。
2.18.任何前述组合物，其以1-5重量％、例如2-5重量％、或2-4重量％、或2-3重量％、或1-4重量％、或1-3重量％、或1-2重量％或约2重量％的量包含碱金属三聚磷酸盐，例如三聚磷酸钠或三聚磷酸钾。
2.19.任何前述组合物，其不包含碱金属焦磷酸盐(例如，焦磷酸四钠或焦磷酸四钾)。
2.20.任何前述组合物，其中三聚磷酸钠是存在的唯一的多聚磷酸盐。
2.21.任何前述组合物，其还包含用以降低pH的有机或无机酸，例如选自磷酸、盐酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、葡糖酸、苯甲酸等中的一种或多种，其量为组合物的0.05至5重量％、或0.1至2％、或0.1至1％、或0.1至0.75％、或0.25至0.75％、或约0.5％。
2.22.任何前述组合物，其还包含磷酸，其量为组合物的0.05至5重量％、或0.1至2％、或0.1至1％、或0.1至0.75％、或0.25至0.75％、或约0.5％。
2.23.任何前述组合物，其中所述组合物包含三聚磷酸钠和磷酸。
2.24.任何前述组合物，其中所述组合物包含线形-PVP、三聚磷酸钠和磷酸。
2.25.任何前述组合物，其中所述口腔护理组合物为洁齿剂，例如牙膏或口腔凝胶。
2.26.任何前述组合物，其中所述组合物为低水组合物，例如，具有不到20重量％、或不到15重量％、或不到10重量％的水含量，例如5-20重量％、或5-15重量％或5-10重量％。
2.27.任何前述组合物，呈洁齿剂的形式，例如其中所述锌-氨基酸络合物以有效量存在于洁齿剂基料中，例如以0.5-4重量％锌、例如约1-3重量％锌的量。
2.28.任何前述组合物，呈洁齿剂的形式，其中所述洁齿剂包含磨料，例如有效量的二氧化硅磨料，例如10-30％，例如约20％。
2.29.任何前述组合物，其还包含有效量的氟离子源，例如提供50至3000ppm氟化物。
2.30.任何前述组合物，其还包含有效量的氟化物，例如其中所述氟化物为选自以下的盐：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N′-十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及它们的组合。
2.31.任何前述组合物，其包含缓冲剂，例如磷酸钠缓冲剂(例如，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)。
2.32.任何前述组合物，其包含保湿剂，例如选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇以及它们的混合物，例如包含至少20％、例如20-40％、例如25-35％的保湿剂，例如甘油。
2.33.任何前述组合物，其包含一种或多种表面活性剂，例如选自阴离子型、阳离子型、两性离子型和非离子型表面活性剂以及它们的混合物，例如包含阴离子型表面活性剂，例如选自月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠以及它们的混合物的表面活性剂，例如其量为约0.3重量％至约4.5重量％、例如1-2％的月桂基硫酸钠(SLS)；和/或两性离子型表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰氨基丙基甜菜碱，例如量为约0.1重量％至约4.5重量％、例如0.5-2％的椰油酰氨基丙基甜菜碱。
2.34.任何前述组合物，其还包含粘度调节量的一种或多种多糖胶(例如黄原胶或角叉菜胶)、二氧化硅增稠剂以及它们的组合。
2.35.任何前述组合物，其包含胶条或碎片。
2.36.任何前述组合物，其还包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。
2.37.任何前述组合物，其包含有效量的一种或多种抗菌剂，例如包含选自以下的抗菌剂：卤代二苯基醚(例如，三氯生)，药草提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、麝香草酚、薄荷脑、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、桧木醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，木兰醇及其衍生物(例如，异丁基木兰醇、异丙基木兰醇、叔丁基木兰醇、和厚朴酚)，双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶)，季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))，酚类防腐剂，合克替啶(hexetidine)，奧替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金属离子(例如，锌盐如柠檬酸锌，亚锡盐，铜盐，铁盐)，血根碱，蜂胶和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸及其盐，单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯，硬脂酸抗坏血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶基衍生物，烟酸(nicin)制剂，亚氯酸盐；和任何前述抗菌剂的混合物；例如，包含三氯生或十六烷基氯化吡啶。
2.38.任何前述组合物，其还包含增白剂，例如选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐以及它们的组合。
2.39.任何前述组合物，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)；
2.40.任何前述组合物，其还包含生理学上或口腔可接受的钾盐，例如，硝酸钾或氯化钾，以有效减少牙本质过敏的量。
2.41.任何前述组合物，其还包含阴离子型聚合物，例如合成阴离子型聚合型聚羧酸盐，例如其中所述阴离子型聚合物选自马来酸酐或酸与另一可聚合烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物；例如其中所述阴离子型聚合物为平均分子量(M.Ｗ.)为约30,000至约1,000,000、例如约300,000至约800,000的甲基乙烯基醚/马来酸酐(PVM/MA)共聚物，例如其中所述阴离子型聚合物为组合物的约1-5重量％、例如约2重量％。
2.42.任何前述组合物，其还包含口气清新剂、芳香剂或调味剂。
2.43.任何前述组合物，其中所述组合物的pH为pH 5至pH 8，例如pH 5至7.5、或5至7、或5.5至7.5、或5.5至7、或6至8、或6至7.5、或6.5至8、或6.5至7.5、或6至7、或6.5至7、或6至6.5、或约6、或约6.5或约7。
2.44.任何前述组合物，用于减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成和/或减少牙本质过敏。
本公开还提供了减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成以及减少牙本质过敏的方法，其包括向牙齿施用有效量的本发明组合物，例如组合物1以及下列等等中的任何一种，并任选地然后用足以引发氧化锌从组合物中沉淀的水或水溶液冲洗。
本公开还提供了减少和抑制牙釉质的酸侵蚀、清洁牙齿、减少细菌产生的生物膜和牙菌斑、减少牙龈炎、抑制蛀牙和龋洞的形成以及减少牙本质过敏的方法，其包括向牙齿施用有效量的本发明组合物，例如组合物2以及下列等等中的任何一种，并任选地然后用足以引发氧化锌从组合物中沉淀的水或水溶液冲洗。
本公开还提供了制备包含锌氨基酸络合物的口腔护理组合物例如组合物1以及下列等等中的任何一种的方法，其包括在水性介质中合并锌离子源与呈游离或盐形式的氨基酸(例如，合并氧化锌与盐酸赖氨酸)，任选地以固体盐形式分离如此形成的络合物，和合并所述络合物与口腔护理基料例如洁齿剂或口腔凝胶基料，所述基料包含线形-PVP。
本公开还提供了制备包含锌氨基酸络合物的口腔护理组合物例如组合物2以及下列等等中的任何一种的方法，其包括在水性介质中合并锌离子源与呈游离或盐形式的氨基酸(例如，合并氧化锌与盐酸赖氨酸)，任选地以固体盐形式分离如此形成的络合物，和合并所述络合物与口腔护理基料例如洁齿剂或口腔凝胶基料，所述基料包含三聚磷酸钠，并任选地还包含酸，例如磷酸。
例如，在各种实施方案中，本公开提供了(i)减少牙齿过敏，(ii)牙斑积聚，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)抑制口腔中微生物生物膜形成，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔溃疡或切口的愈合，(vii)减少产酸细菌的水平，(viii)增加非致龋齿和/或非菌斑形成细菌的相对水平，(ix)减少或抑制龋齿的形成，(x)减少、修复或抑制釉质的龋前损伤，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)检测到的，(xi)治疗、缓解或减少口干，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少侵蚀，(xiv)增白牙齿；(xv)减少牙垢积聚，和/或(xvi)例如通过减少经由口腔组织的全身性感染的潜在可能而促进全身健康(包括心血管健康)的方法，所述方法包括向需要其的人的口腔施用如上所述的组合物1以及下列等等或组合物2以及下列等等中的任何一种，例如每天一次或多次。本发明还提供了组合物1以及下列等等或组合物2以及下列等等在任何这些方法中的使用。
无意于受理论束缚，但据信锌氨基酸卤化物的形成通过形成卤化锌然后氨基酸残基在中心锌周围配位来进行。用ZnO与盐酸赖氨酸在水中的反应作为例子，锌可与赖氨酸和/或赖氨酸HCl反应形成Zn-赖氨酸-氯化物络合物(ZnLys3Cl2)的澄清溶液，其中Zn++位于八面体中心中，与分别来自两个赖氨酸的羧酸和胺基的赤道平面中的两个氧和两个氮原子配位。在金属几何体的顶点位置，锌还经由第三赖氨酸的氮和羧基氧与第三赖氨酸配位。
在另一个实施方案中，锌阳离子与两个氨基酸残基和两个氯化物残基络合。例如，当氨基酸为赖氨酸时，络合物具有式[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-。在该络合物中，Zn阳离子通过两个赖氨酸配体与赤道平面中来自NH2基团的两个N原子和来自羧基的O原子配位。其显示出扭曲的方形-金字塔形几何形状，顶点位置由Cl原子占据。这种新型结构产生正阳离子部分，Cl-阴离子与其结合形成离子盐。
可以存在锌和氨基酸的其他络合物，确切的形式部分取决于前体化合物的摩尔比，例如如果卤化物有限，则可能形成无卤化物的络合物，例如ZnOLys2，其具有金字塔形几何形状，赤道平面与上述化合物相同(Zn与来自不同赖氨酸的两个氧原子和两个氮原子键合)，其中金字塔的顶部被O原子占据。
例如涉及基于锌结构的多个锌离子的络合物和/或另外的络合物结构的混合物是可能的并涵盖在本发明的范围内。当络合物呈固体形式时，其可能形成晶体，例如呈水合形式。
然而，不管所述一种或多种络合物的确切结构如何，锌与氨基酸的相互作用将把不溶性的氧化锌或锌盐转化为在大约中性pH下高度可溶的络合物。然而，随着水中稀释度的增加，络合物将解离，锌离子将转化为不溶性的氧化锌。该沉淀会封闭牙本质小管，从而减少过敏，并还会向牙釉质提供锌，这将减少酸侵蚀、生物膜和牙菌斑的形成。
应理解，可使用其他氨基酸代替前述方案中的赖氨酸。还应理解，虽然锌、氨基酸和任选的卤化物可主要呈前体材料的形式或呈离子络合物的形式，但可能存在某种程度的平衡，因此实际在络合物中的材料的比例与前体形式中的比例相比可能随配制的确切条件、材料的浓度、pH、水的存在或不存在、其他带电分子的存在或不存在等而异。
在一些实施方案中，活性锌-氨基酸络合物提供在牙膏或口腔凝胶中。刷牙时，活性物质将被唾液和水稀释，导致沉淀及沉积物和封闭颗粒的形成。
所述组合物可包含锌氨基酸卤化物和/或其前体。可与水原位反应形成锌氨基酸卤化物的前体包括(i)锌和氨基酸氢卤酸盐，或(ii)氯化锌和氨基酸，或(iii)锌离子源、氨基酸和氢卤酸，或(iv)(i)(ii)和/或(iii)的组合。在一个实施方案中，锌氨基酸卤化物可通过在溶液如水中混合前体在室温下制备。原位形成提供了配制的容易性。可使用前体来代替首先必须形成锌氨基酸卤化物的方式。在另一个实施方案中，允许从前体形成锌氨基酸卤化物的水来自施用后与组合物接触的唾液和/或冲洗水。
锌氨基酸卤化物络合物是由锌的卤化物酸加成盐(例如，氯化锌)和氨基酸、或由氨基酸的卤化物酸加成盐(例如，盐酸赖氨酸)和锌离子源和/或由氢卤酸、氨基酸和锌离子源中所有三者的组合形成的水溶性络合物。
氨基酸的实例包括但不限于常见的天然氨基酸，例如：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。在一些实施方案中，所述氨基酸为中性或酸性氨基酸，例如甘氨酸。
当络合物由碱性氨基酸形成时，用水稀释后锌从络合物中的沉淀最显著。因此，在需要稀释后沉淀时，可优选碱性氨基酸。因此，在一些实施方案中，所述氨基酸为碱性氨基酸。“碱性氨基酸”意指天然存在的碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，以及分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，其是水溶性的并提供pH为约7以上的水溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐或它们的组合。在某些实施方案中，所述氨基酸为赖氨酸。在其他实施方案中，所述氨基酸为精氨酸。
卤化物可以是氯、溴或碘，最通常为氯。氨基酸和氢卤酸(例如，HCl、HBr或HI)的酸加成盐在本文中有时被称为氨基酸氢卤酸盐。因此，氨基酸氢卤酸盐的一个实例为盐酸赖氨酸。另一个实例为盐酸甘氨酸。
在这种情况下，用于与氨基酸卤化物或氨基酸(任选地外加氢卤酸)组合的锌离子源可以是例如氧化锌或氯化锌。
在某些实施方案中，组合物中锌氨基酸卤化物络合物的量为组合物的0.05至10重量％。在某些实施方案中，前体例如锌和氨基酸氢卤酸盐以这样的量存在，使得当组合成锌氨基酸卤化物时锌氨基酸卤化物将以组合物的0.05至10重量％的量存在。在这些实施方案中的任一个中，锌氨基酸卤化物的量可针对所需目的如洁齿剂或漱口水而改变。在其他实施方案中，锌氨基酸卤化物的量为组合物的至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.4重量％、至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％或至少4重量％直至10重量％。在其他实施方案中，锌氨基酸卤化物的量为组合物的不到9重量％、不到8重量％、不到7重量％、不到6重量％、不到5重量％、不到4重量％、不到3重量％、不到2重量％、不到1重量％、不到0.5重量％至0.05重量％。在其他实施方案中，所述量为组合物的0.05至5重量％、0.05至4重量％、0.05至3重量％、0.05至2重量％、0.1至5重量％、0.1至4重量％、0.1至3重量％、0.1至2重量％、0.5至5重量％、0.5至4重量％、0.5至3重量％或0.5至2重量％。
在某些实施方案中，锌以组合物的0.05至10重量％的量存在。在其他实施方案中，锌的量为组合物的至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.4重量％、至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％或至少4重量％直至10重量％。在其他实施方案中，锌的量为组合物的不到9重量％、不到8重量％、不到7重量％、不到6重量％、不到5重量％、不到4重量％、不到3重量％、不到2重量％、不到1重量％、不到0.5重量％至0.05重量％。在其他实施方案中，所述量为组合物的0.05至5重量％、0.05至4重量％、0.05至3重量％、0.05至2重量％、0.1至5重量％、0.1至4重量％、0.1至3重量％、0.1至2重量％、0.5至5重量％、0.5至4重量％、0.5至3重量％或0.5至2重量％。
在某些实施方案中，氨基酸氢卤酸盐以0.05至30重量％的量存在。在其他实施方案中，所述量为至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.4重量％、至少0.5重量％、至少1重量％、至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％、至少5重量％、至少10重量％、至少15重量％、至少20重量％直至30重量％。在其他实施方案中，所述量为组合物的不到30重量％、不到25重量％、不到20重量％、不到15重量％、不到10重量％、不到5重量％、不到4重量％、不到3重量％、不到2重量％或不到1重量％直至0.05重量％。
在存在前体材料的情况下，它们优选以与产生期望的锌氨基酸卤化物所需的摩尔比近似的摩尔比存在，但在某些制剂中可能需要使一种材料或另一种材料过量，例如为了针对其他制剂成分平衡pH、提供额外的抗菌锌或提供氨基酸缓冲液。然而，优选地，卤化物的量是有限的，因为限制卤化物的水平会在一定程度上促进锌与氨基酸之间的相互作用。
在一些实施方案中，组合物中锌的总量为组合物的0.05至8重量％。在其他实施方案中，锌的总量为组合物的至少0.1重量％、至少0.2重量％、至少0.3重量％、至少0.4重量％、至少0.5重量％或至少1重量％直至8重量％。在其他实施方案中，组合物中锌的总量为组合物的不到5重量％、不到4重量％、不到3重量％、不到2重量％或不到1重量％至0.05重量％。
在某些实施方案中，锌对氨基酸的摩尔比为至少2∶1。在其他实施方案中，所述摩尔比为至少1∶1、至少1∶2、至少1∶3、至少1∶4、2∶1至1∶4、1∶1至1∶4、1∶2至1∶4、1∶3至1∶4、2∶1至1∶3、2∶1至1∶2、2∶1至1∶1、或1∶3。高于1∶4，预计锌会完全溶解。
载体代表组合物中除锌氨基酸卤化物络合物或其前体以外的所有其他物质。载体的量因此为加上锌氨基酸卤化物(包括任何前体)后达到100重量％的量。
活性剂：包括或除所述锌-氨基酸-卤化物络合物以外，本文公开的组合物还可包含各种活性试剂，其对保护和增强牙釉质和牙齿结构的强度和完整性和/或减少细菌和相关的龋齿和/或牙龈疾病是有效的。本文中使用的活性成分的有效浓度将取决于所使用的特定试剂和递送系统。应当理解的是，例如，牙膏将典型地在使用时用水稀释，而口部清洗液典型地不会用水稀释。浓度也将取决于所选择的确切的盐或聚合物。例如，在以盐形式提供活性剂的情况下，抗衡离子将影响盐的重量，以使得如果抗衡离子较重，则将需要以重量计更多的盐来在最终产品中提供相同浓度的活性离子。当存在时，精氨酸可以例如约0.1重量％至约20重量％(表示为游离碱的重量)的水平存在，例如，针对消费者牙膏来说约1重量％至约10重量％，或针对专业或处方治疗产品来说，约7重量％至约20重量％。当存在时，氟化物可以以例如约25至约25,000ppm的含量存在，例如，对于消费者牙膏来说，氟化物可以以例如约750至约2,000ppm的含量存在，或对于专业或处方治疗产品来说，氟化物可以以例如约2,000至约25,000ppm的含量存在。抗菌剂的含量可以类似地变化，其中牙膏中使用的含量比漱口水中使用的含量高例如约5至约15倍。例如，三氯生牙膏可含有约0.3重量％的三氯生。
氟离子源：口腔护理组合物还可以包含一种或多种氟离子源，例如，可溶性氟化物盐。可采用多种产生氟离子的物质作为本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可以足以提供约25ppm至约25,000ppm氟离子、通常至少约500ppm、例如约500至约2000ppm、例如约1000至约1600ppm、例如约1450ppm的量含有氟离子的源或提供氟的成分。氟化物的适宜含量将取决于特定的应用。供一般消费者使用的牙膏将典型地具有约1000至约1500ppm，其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁齿剂或涂布剂可以具有多达约5,000或甚至约25,000ppm的氟化物。氟离子源可在一个实施方案中以约0.01重量％至约10重量％、或约0.03重量％至约5重量％、在另一个实施方案中约0.1重量％至约1重量％的水平加到本发明的组合物中。用于提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量将基于盐中的抗衡离子的重量计明显地变化。
氨基酸：在一些实施方案中，本文公开的组合物包含氨基酸。在具体实施方案中，氨基酸可以是碱性氨基酸。“碱性氨基酸”意指天然存在的碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，以及分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，其是水溶性的并提供pH为约7以上的水溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐或它们的组合。在一个具体实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如1-精氨酸或它们的盐。
在各种实施方案中，就洁齿剂而言，氨基酸以总组合物重量的约0.5重量％至约20重量％、总组合物重量的约0.5重量％至约10重量％、例如总组合物重量的约1.5重量％、约3.75重量％、约5重量％、或约7.5重量％的量存在，或就漱口水而言，例如约0.5-2重量％、例如约1％。
磨料：本文公开的组合物可包含二氧化硅磨料，并可包含另外的磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4·2H2O，本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或磨料如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或它们的组合。
本文中适用的其他二氧化硅磨料抛光材料以及其他磨料通常具有在约0.1微米与约30微米之间、在约5微米与约15微米之间的范围内的平均粒度。二氧化硅磨料可来自沉淀二氧化硅或硅胶，如二氧化硅干凝胶。特定的二氧化硅干凝胶由Ｗ.R.Grace&Co.Davison Chemical Division以商标名出售。沉淀二氧化硅材料包括由J.M.Huber Corp.以商标名出售的那些，包括带有标示Zeodent 115和119的二氧化硅。在某些实施方案中，适用于根据本发明的口腔护理组合物的实践的磨料材料包括二氧化硅凝胶和沉淀非晶形二氧化硅，其具有小于约100cc/100g二氧化硅并且在约45cc/100g二氧化硅至约70cc/100g二氧化硅范围内的吸油值。吸油值使用ASTA Rub-Out Method(擦掉法)D281来测量。在某些实施方案中，二氧化硅是具有约3微米至约12微米和约5微米至约10微米的平均粒度的胶态颗粒。尤其适用于本发明的实践的低吸油量二氧化硅磨料以商标名Sylodent 由W.R.Grace&Co.，Bal timore，Md.21203的Davison Chemical Division销售。Sylodent 650 是适用于本发明的实践的低吸油量二氧化硅磨料的实例，其为由胶态二氧化硅的颗粒构成的二氧化硅水凝胶，所述颗粒具有的水含量为29重量％，直径平均为约7微米至约10微米，并且吸油量低于约70cc/100g二氧化硅。
发泡剂：本文公开的口腔护理组合物还可包含当刷涂口腔时将增加所产生的泡沫的量的试剂。增加泡沫量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加由本发明的口腔护理载体组分所产生的泡沫的量和泡沫的浓密程度。聚氧乙烯也通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适合于本发明的聚氧乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中，分子量将为约600,000至约2,000,000，以及在另一个实施方案中约800,000至约1,000,000。是由Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商标名。按本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量计，聚氧乙烯可以约1％至约90％，在一个实施方案中约5％至约50％，以及在另一个实施方案中约10％至约20％的量存在。当存在时，口腔护理组合物中发泡剂的量(即，单次剂量)为约0.01至约0.9重量％、约0.05至约0.5重量％，在另一个实施方案中约0.1至约0.2重量％。
表面活性剂：本文公开的组合物可含有阴离子型表面活性剂，例如：
i.高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠，
ii高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠，
iii.高级烷基醚硫酸盐，例如，具有式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或K，例如月桂醇聚氧乙烯醚-2硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)。
iv高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)
v.高级烷基磺基乙酸盐，如月桂基磺基乙酸钠(月桂基磺基乙酸钠)、1，2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。
“高级烷基”意思是例如C6-30烷基。在特定的实施方案中，阴离子型表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。阴离子型表面活性剂可以有效(例如，大于制剂的0.01重量％)但不在将刺激口腔组织的浓度下的量(例如，小于10％)存在，并且最佳浓度取决于特定的制剂和特定的表面活性剂。例如，用于漱口水的浓度典型地为用于牙膏的浓度的大约十分之一。在一个实施方案中，阴离子型表面活性剂以约0.3重量％至约4.5重量％(例如，约1.5重量％)存在于牙膏中。本发明的组合物可任选地含有表面活性剂的混合物，例如，包含阴离子型表面活性剂和可以是阴离子型、阳离子型、两性离子型或非离子型的其他表面活性剂。通常，表面活性剂是在宽的pH范围内合理稳定的那些表面活性剂。在某些实施方案中，适用于本文中的阴离子型表面活性剂包括在烷基中具有约10至约18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐以及具有约10至约18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠以及椰子基单甘油酯磺酸钠为这一类型的阴离子型表面活性剂的实例。在特定实施方案中，本发明的组合物(例如，组合物1等)包含月桂基硫酸钠。
表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计以约0.1％至约5.0％，在另一个实施方案中约0.3％至约3.0％，以及在另一个实施方案中约0.5％至约2.0％存在于本发明的组合物中。
牙垢控制剂：在各种实施方案中，本文公开的组合物可包含抗牙结石(牙垢控制)剂。合适的抗牙结石剂非限制地包括磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二磷酸盐。本发明因此可包含磷酸盐。在特定的实施方案中，这些盐为碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。如本文使用的，“磷酸盐”包括经口可接受的单磷酸盐和多磷酸盐，例如P1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐如一元磷酸盐、二元磷酸盐或三元磷酸盐；二聚磷酸盐如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在特定的实例中，选定的磷酸盐选自碱金属二元磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中的任何两种或更多种的混合物。在一个特定的实施方案中，例如组合物包含焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)的混合物，例如量为大约3-4％的磷酸氢二钠和大约0.2-1％的每种焦磷酸盐。在另一个实施方案中，组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na5P3O10)的混合物，例如TSPP的比例为约1-2％、STPP的比例为约7％至约10％。此类磷酸盐以能够有效地减少牙釉质的侵蚀，以便有助于清洁牙齿，和/或减少牙垢积聚于牙齿上的量提供，例如以组合物的重量计，其量为2-20％，例如大约5-15％。
调味剂：本文公开的口腔护理组合物可还包含调味剂。用于本发明的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇以及类似物质。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油。诸如薄荷脑、香芹酮以及茴香脑等化学品也适用。某些实施方案采用薄荷油和绿薄荷油。调味剂可以约0.1至约5重量％、例如约0.5至约1.5重量％的浓度引入口腔组合物中。
聚合物：本文公开的口腔护理组合物还可以包含另外的聚合物以调节制剂的粘度或增强其他成分的溶解性。此类另外的聚合物包括聚乙二醇、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。
在水性介质中形成聚合物结构或凝胶的二氧化硅增稠剂可以存在。注意，这些二氧化硅增稠剂在物理和功能上有别于也存在于组合物中的微粒二氧化硅磨料，因为二氧化硅增稠剂非常精细地分散并提供极少作用或无研磨作用。其他增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可将天然胶诸如刺梧桐胶、阿拉伯胶和黄芪胶掺入。胶态硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。
本文公开的组合物可包含阴离子型聚合物，例如以约0.05至约5％的量。这类试剂通常已知用于洁齿剂中，虽然不是针对本具体应用，但可用于本发明中的这类试剂在美国专利号5,188,821和5,192,531中有公开；并包括合成阴离子型聚合型聚羧酸酯，如马来酸酐或马来酸与另一可聚合烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，优选具有约30,000至约1,000,000、最优选约300,000至约800,000的分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可例如作为Gantrez获得，例如，可得自ISP Technologies，Inc.，Bound Brook，N.J.08805的AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)和优选的S-97药物级(M.W.700,000)。当存在时，增强剂以约0.05至约3重量％的范围内的量存在。其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10，000以及EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类含羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的含羧基盐基团。另一类聚合型试剂包括含有取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别是其中聚合物基于选自丙烯酰氨基烷烃磺酸如2-丙烯酰胺2-甲基丙烷磺酸的不饱和磺酸，分子量为约1,000至约2,000,000。另一类可用的聚合型试剂包括含有一定比例的阴离子型表面活性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的聚氨基酸。
水：口腔组合物可以包含显著水平的水。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。组合物中该量的水包括所添加的游离水加上与其他材料一起引入的量的水。
保湿剂：在口腔组合物的某些实施方案内，掺入保湿剂来防止组合物在暴露于空气之后硬化也是合乎需要的。某些保湿剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予洁齿剂组合物。合适的保湿剂包括可食用的多羟基醇，诸如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。在本发明的一个实施方案中，主要的保湿剂为甘油，其可以大于25％的含量存在，例如25-35％、约30％，外加5％以下的其他保湿剂。
其他任选成分：除上述组分外，本文公开的组合物的实施方案还可含有多种任选的洁齿剂成分，其中一些将在下文描述。任选的成分包括例如但不限于粘合剂、起泡剂、调味剂、甜味剂、附加抗牙斑剂、磨料和着色剂。
除非另有说明，否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分数均为基于100％的总组合物或制剂重量的重量百分数。
如本领域中通常那样，本文提供的组合物和制剂参照其成分进行描述和要求保护。如对本领域技术人员显而易见的，这些成分在一些情况下可能彼此反应，使得最终制剂的真实组成可能不与所列出的成分完全对应。因此，应理解，本发明延伸到所列成分的组合的产物。
如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以选为范围终点。另外，本文引用的所有参考文献据此全文以引用方式并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，则以本公开为准。
除非另外规定，否则本文和在本说明书中其他处表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定的量是基于材料的有效重量计。
实施例
美国专利申请公开2015/0328118和PCT公开WO 2014/098826(其以引用方式并入本文)给出的实验数据证实了包含ZLC的口腔护理组合物沉淀不溶性锌化合物并封闭牙本质小管从而使得它们可用于治疗牙本质过敏症的能力。
.实施例1：用线形PVP替换交联PVP
制备包含锌-赖氨酸络合物(ZLC)的若干试验洁齿剂组合物并在室温老化研究和加速老化研究中进行评估。在选定的温度下指定的时间段后，通过测定组合物的屈服应力来测量组合物的粘度。表1示出了受试的组合物。
表1
含1.5％交联PVP、3.0％STPP、不含磷酸的实施例A显示在室温老化4周期间迅速变粘。相比之下，发现均使用线形PVP的实施例B和C具有显著改善的粘度特性。发现即便在室温下、在40℃下或在49℃下12周后，线形PVP组合物也不完全胶凝。因此，使用线形PVP代替交联PVP导致出乎意料地改善的流变稳定性。这些结果示于表2中。另外，还发现，与实施例A相比，实施例B和C在制剂抑制生物质膜在用人全唾液温育的羟基磷灰石盘上生长的能力方面不损失功效。
表2
进行进一步的研究以分离来自优化的各种组分对流变稳定性的贡献。实施例B和D的不同仅在于实施例B使用线形PVP而实施例D使用交联PVP的事实。发现这一简单的改变导致在49℃下加速老化期间稳定性显著的出人意料的改善。结果示于表3中。
表3
实施例2：STPP和酸含量的优化
在另一组实验中，将另外的制剂E、F和G与实施例A比较。这些制剂示于下表4中。
表4
比较实施例A与实施例E。实施例A显示在室温老化4周期间以及在49℃下老化刚一周后迅速变粘。通过减少STPP的量至2.0％并添加0.5％的磷酸，发现稳定性显著改善。这些结果示于表5中。
表5
实施例F和G的不同仅在于实施例G没有STPP和磷酸而实施例F具有优化的量的STPP和磷酸这一事实。这一改变也导致在室温及49℃和60℃下老化期间稳定性显著的出人意料的改善。结果示于表6中。
表6
虽然已关于特定示例(包括实行本发明的当前优选模式)描述了本发明，但是本领域的技术人员应了解，存在上文所述的系统和技术的众多变型和置换。应了解，可利用其他实施例，并且可在不脱离本发明的范围的情况下进行结构和功能修改。因此，本发明的范围应广义地理解为如附随的权利要求书中所陈述的。