本公开涉及适合于哺乳动物中的疾病治疗的药物组合物及方法。更具体地，本公开涉及利用粪便微生物群相关疗法治疗各种疾病(如人的胃肠疾病)。
背景技术：
哺乳动物的胃肠(gi)道中具有多种多样的微生物种类。在这些微生物之间以及微生物与宿主(例如宿主免疫系统)之间的相互作用形成了微生物群。健康的微生物群给宿主提供多重益处，包括对广谱病原体的定植抗力、必需营养素的生物合成和吸收、及维持健康的肠上皮和适当受控的全身免疫的免疫刺激。失衡的微生物群(也称为“生态失调”或受到破坏的共生)会失去其功能，因而导致对病原体的易感性增加、代谢谱(metabolicprofile)的改变、或者对可以导致局部或全身炎症或自身免疫的促炎症信号的诱导。肠道微生物群在许多病症(如肠的病原性感染)的发病机理中发挥重要的作用。
将人结肠微生物群植入或施用到患病患者的肠中称为粪便微生物群移植(或fecalmicrobiotatransplantation,fmt)，通常也称为粪便细菌疗法。据信fmt使肠再定植有多种多样的微生物，这些微生物通过创造不利于重要病原体增殖和生存的生态环境而控制重要病原体。该方法代表了一种治疗方案，所述治疗方案允许快速重建正常组成和功能的肠道微生物群落。
fmt已被用于治疗艰难梭菌(clostridiumdifficile)感染(cdi)。也已建议将fmt用于治疗其他肠感染源(如大肠杆菌(e.coli)和耐万古霉素肠球菌(vancomycinresistantenterococci,vre))和其他病况(如肠易激综合征、结肠炎和自闭症谱系障碍(asd))。它需要通过结肠镜、灌肠或经由鼻空肠管，以均化的粪便形式或培养的粪便成分如梭状芽孢杆菌(clostridia)输注人微生物群，以植入到结肠内，从而替换或根除病原性细菌(例如艰难梭菌)。
对于治疗cdi，fmt通常具有较高的成功率。例如，在治疗cdi中，已有报告fmt通过单次输注实现高达90％的治愈率。然而，这意味着剩余的10％cdi患者(他们中的大部分属于严重cdi类别)仍然会经受进一步的复发，并且可面临严重的生命考验或甚至死亡。因此，需要对fmt方法进行改进(包括例如新的更有效的投药方案)，以提高利用粪便细菌疗法所治疗的各种病症的治愈率。在本领域，对于用于递送粪便细菌疗法的合理化、优化和/或个性化的投药方案也存在着需求。
已提出了经过上途径(包括胃镜、鼻胃管/鼻空肠管)和下途径(包括保留灌肠、乙状结肠镜或结肠镜)递送fmt。然而，内窥镜递送需要大量的健康护理应用和相关成本。因此，需要开发使fmt通过无创方式被输注的新方法。本申请尤其提供了新的基于细菌疗法的方法及方案，所述方法及方案显著降低患者不适、手术相关风险和健康护理成本，同时提供与结肠镜递送相比更高的疗效。本申请还尤其提供了相对于常规单次给药治疗实现更高的响应率、治愈率或缓解率的新投药方案。
技术实现要素：
在一个方面，本公开提供一种用于治疗需治疗的受试对象中的病症的方法，该方法包括将药学活性剂量的、包含活的非病原性细菌的治疗组合物施用给受试对象，所述剂量以每日或每周至少一次持续至少连续三天或三周的第一给药方案被施用。
在一个方面，本公开提供一种用于治疗需治疗的受试对象中的病症的方法，该方法包括将药学活性剂量的包含活非病原性细菌的治疗组合物施用给受试对象，所述剂量以每日至少两次或每周至少两次持续至少连续两天或两周的第一给药方案被施用。
在一个方面，本公开提供一种用于治疗需治疗的受试对象中的病症的方法，该方法包括将药学活性剂量的包含活非病原性细菌的治疗组合物施用给受试对象，所述剂量以每日至少三次或每周至少三次持续至少连续两天或两周的第一给药方案被施用。
在一个方面，方法的第一给药方案是初始治疗剂量，接着是第二给药方案。在另一个方面，第二给药方案包括低于或等于第一给药方案的药学活性剂量的维持剂量。
在另一个方面，本公开还提供任何所公开的组合物在制造用于治疗本文中所提及任何病症的药物中的用途。
具体实施方式
除非在本文中另有定义，各术语应根据相关领域技术人员的惯例而进行理解。
医疗的效果取决于多个可变因素，例如所使用的药物组合物、其施用途径、施用的组合物的量和给药方案。本申请涉及导致更高疗效的新给药方案与低剂量的出人意料地、令人惊讶的组合。
如本文中所使用的，术语“治疗(treating)”是指(i)完全地或部分地抑制疾病、病症或病况，例如阻止其发展；(ii)完全地或部分地缓解疾病、病症或病况，例如导致疾病、病症和/或病况的消退；或(iii)完全地或部分地防止疾病、病症或病况在易患上但尚未被诊断患有该疾病、病症和/或病况的患者中的发生。类似地，“治疗(treatment)”是指治疗性治疗及预防性(prophylactic)或防止性(preventative)措施两者。
如本文中所使用的，“治疗有效量”是指有效地治疗指定的疾病、病症或病况的组合物的量。
如本文中所使用的，“间歇性给药方案(intermittentdosingschedule)”表示将治疗组合物施用一段时间段(治疗期)，接着是其中停止使用该治疗组合物进行治疗的一段时间(休息期)。间歇性投药方案可以表示为以天或周计的治疗期/以天或周计的休息期。例如，4/1间歇性给药方案是指其中治疗期为四周/天并且休息期为一周/天的间歇性给药方案。
如本文中所使用的，“连续给药方案(continuousdosingschedule)”是指其中将治疗组合物在治疗期期间施用而没有休息期的给药方案。在连续给药方案的整个治疗期中，可以例如每日一次、每周一次、或每隔一天一次、或每三天一次施用治疗组合物。在施用治疗组合物的当天，可在这一整天里以单剂量或以多剂量施用该治疗组合物。
如本文中所使用的，“给药频率”是指在给定的时间内对各剂量的治疗组合物进行施用的频率。给药频率可以表示为每个给定时间段的剂量数，例如每日一次、一周一次、或两周一次。
如本文中所使用的，“给药间隔”是指在施用至受试对象的多个剂量之间所经过的时间的量。
如本文中所使用的，“原发性艰难梭菌感染(primaryc.difficileinfection,cdi)”是指艰难梭菌相关性腹泻的第一次或初始发作(episode)。用于对粪便中的艰难梭菌进行检测的测定包括，例如粪便培养、谷氨酸脱氢酶免疫测定(eia)、实时聚合酶链式反应(pcr)测定、粪便细胞毒素测试、用于检测毒素a和毒素b的eia、以及乳胶凝集技术。这些测定在本领域中是公知的。
如本文中所使用的，“复发性(recurrent)艰难梭菌感染(cdi)”是指表现有艰难梭菌相关性腹泻的一次或多次复发的一种形式的cdi。复发可能是由于复发(relapse)或再感染(reinfection)所致。由导致第一次发作的艰难梭菌的相同菌株所致的感染是复发，而由与第一次发作不同的微生物的菌株所致的感染是再感染。
如本文中所使用的，“微生物群”和“菌群(flora)”是指持续地和短暂地生活于受试对象身体中或受试对象身体上的微生物(包括真核生物、古细菌、细菌、和病毒(包括细菌病毒(即，噬菌体))的群落。
如本文中所使用的，“集落形成单位(colonyformingunits,cfu)”是指对给定样本中活微生物细胞数量的估计值。
如本文中所使用的，“活的(viable)”表示具备增殖的能力。
如本文中所使用的，“经分离的(isolated)”或“经纯化的(purified)”是指这样的细菌或者其他实体或物质，其已经(1)与其在初始产生(无论是天然地或在实验室环境中)时结合的组分中的至少一些组分分离，和/或(2)通过人类的手所生产、制备、纯化和/或制造。经分离的或经纯化的细菌可以与其初始结合的其他组分的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多分离。
如本文中所使用的，与细菌或任何其他微生物或实体有关的术语“病原体(pathogen)”和“病原性的(pathogenic)”包括能够导致或影响包含该微生物或实体的宿主生物体的疾病、病症或病况的任何这类微生物或实体。
如本文中所使用的，“孢子(spore)”或“多种孢子(spores)”的群体包括通常是活的、与繁殖体形式(vegetativeform)的相同细菌相比对环境影响(如热和杀菌剂)更具有抵抗力并且通常能够萌发和长出(out-growth)的细菌(或其他单细胞微生物)。“孢子形成菌(spore-former)”或“能够形成孢子”的细菌是指含有在合适的环境条件下产生孢子的基因和其他必需能力的细菌。
如本文中所使用的，“受试对象”是指任何动物受试对象，包括人类、实验室动物(例如，灵长类动物、大鼠、小鼠)、家畜(例如，奶牛、绵羊、山羊、猪、火鸡、鸡)、和家养宠物(例如，狗、猫、啮齿动物等)。所述受试对象或患者可以是健康的，或者可罹患由于胃肠道病原体所导致的感染，或者可处于形成由于胃肠道病原体所导致的感染或将所述感染传给其他受试对象或患者的风险中。
如本文中所使用的，“香农多样性指数”是指利用以下公式阐释存在于给定群落中的物种的丰度和均匀度的多样性指数：
其中h是香农多样性指数，r是群落中物种的总数，并且pi是由第i个物种所组成的r的比例。更高的值表示多样且均匀分布的群落，而0的值表示仅一个物种存在于给定的群落中。为进一步参考，请见shannonandweaver,(1949)themathematicaltheoryofcommunication(通信的数学原理).theuniversityofillinoispress,urbana(伊利诺伊大学出版社，美国厄巴纳).第117页。
如本文中所使用的，“抗生素(antibiotic)”是指用于通过杀灭细菌、抑制细菌生长、或降低细菌生存力而治疗和/或防止细菌感染的物质。
本公开包括并涉及粪便微生物群、来自粪便微生物群的一种或多种微生物种类、或其活性片段或组分用于治疗和/或预防与在胃肠道中“异常”微生物群落的存在相关的各种疾病状态的用途。许多胃肠道的慢性疾病和病症具有作为它们的根本病理原因的慢性感染/侵染(infestation)(例如，cdi、肠易激综合征、结肠痉挛、粘液性结肠炎、胶原性结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、约内氏病(johne’sdisease，副结核病)、显微镜结肠炎(microscopiccolitis)、特发性炎症性肠病、抗生素相关性结肠炎、特发性或单纯性便秘、憩室病、获得性免疫缺陷综合征(aids)肠病、和自闭症谱系障碍(asd))。
在一个方面，本公开提供一种用于治疗需治疗的受试对象中的病症的方法，该方法包括将药学活性剂量的包含活非病原性细菌的治疗组合物施用给受试对象，所述剂量以每日至少一次或每周至少一次持续至少连续两天或两周的第一给药方案被施用。在一个方面，药学活性剂量每日至少一次或每周至少一次被施用，持续至少连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天或连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15周。在另一个方面，药学活性剂量每日至少一次或每周至少一次被施用，持续至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。在一个方面，药学活性剂量每日至少一次或每周至少一次被施用，持续最多连续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20天。在另一个方面，药学活性剂量每日至少一次或每周至少一次被施用，持续最多连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12天或连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。在另一个方面，药学活性剂量在至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12年内被施用至少一次、在受试对象的整个生存期中被长期施用、或在不定的时间段被施用。
在一个方面，本公开提供一种用于治疗需治疗的受试对象中的病症的方法，该方法包括将药学活性剂量的包含活非病原性细菌的治疗组合物施用给受试对象，所述剂量以每日至少两次或每周至少两次持续至少连续两天或两周的第一给药方案被施用。在一个方面，药学活性剂量每日至少两次或每周至少两次被施用，持续至少连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天或连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15周。在另一个方面，药学活性剂量每日至少两次或每周至少两次被施用，持续至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。在一个方面，药学活性剂量每日至少两次或每周至少两次被施用，持续最多连续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20天或连续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20周。在另一个方面，药学活性剂量每日至少两次或每周至少两次被施用，持续最多连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。在另一个方面，药学活性剂量在至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12年中被施用至少两次、在受试对象的整个生存期中被长期施用、或在不定的时间段被施用。
在一个方面，本公开提供一种用于治疗需治疗的受试对象中的病症的方法，该方法包括将药学活性剂量的包含活非病原性细菌的治疗组合物施用给受试对象，所述剂量以每日至少三次或每周至少三次持续至少连续两天或两周的第一给药方案被施用。在一个方面，药学活性剂量每日至少三次或每周至少三次被施用，持续至少连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天或连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15周。在另一个方面，药学活性剂量每日至少三次或每周至少三次被施用，持续至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。在一个方面，药学活性剂量每日至少三次或每周至少三次被施用，持续最多连续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20天或连续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20周。在另一个方面，药学活性剂量每日至少三次或每周至少三次被施用，持续最多连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。在另一个方面，药学活性剂量在至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12年中被施用至少三次、在受试对象的整个生存期中被长期施用、或在不定的时间段被施用。
在一个方面，本公开提供一种治疗需治疗的受试对象中具有潜在胃肠道病况的病症的方法，其中该方法包括向受试对象口服施用药学活性剂量的组合物，所述组合物包含活非病原性合成细菌混合物或者活非病原性经纯化或经提取的粪便微生物群，其中所述剂量以每日至少两次或每周至少两次持续至少连续三天或三周的给药方案被施用。
在一个方面，在方法的第一给药方案后是第二给药方案。在一个方面，第一给药方案包括治疗或诱导剂量。在一个方面，第一给药方案包括连续给药方案。在另一个方面，第二给药方案包括低于或等于第一给药方案的药学活性剂量的维持剂量。在另一个方面，第二给药方案持续至少约2、4、6、8、10、12、18、24、36、48、72、或96个月。在一个方面，第二给药方案在被治疗受试对象的整个生存期或在不定的时间段永久持续。在一个方面，第二给药方案是连续给药方案。在另一个方面，第二给药方案是间歇性给药方案。在另一个方面，第二给药方案是间歇性给药方案，其包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天的治疗期以及接下来的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天的休息期。在另一个方面，第二给药方案包括每隔一天、每两天、或者每3、4、5、6、7、8天施用第二剂量(例如，维持剂量)。在另一个方面，维持剂量在有滴定或没有滴定(或以其他方式改变剂量或给药方案)的情况下被施用延长的时间段。在一个方面，在第一给药方案与第二给药方案之间的间隔是至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。在另一个方面，第二给药方案(例如，维持剂量)包含的剂量是第一给药方案中所使用剂量(例如，初始治疗剂量)的约二分之一、五分之一、十分之一、五十分之一、一百分之一、二百分之一、四百分之一、八百分之一、一千分之一、五千分之一或更少。在另一个方面，第二给药方案(例如，维持给药方案)具有与第一给药方案(例如，初始治疗给药方案)相比相等或更低的给药频率。在另一个方面，第二给药方案(例如，维持给药方案)具有比第一给药方案(例如，初始治疗给药方案)更长的给药间隔。
在一个方面，方法中所采用的第一或第二给药方案可以是一周一次、一周两次、或一周三次。术语“一周一次”表示一周一次、优选地在各周的相同天施用剂量。“一周两次”表示一周两次、优选地在各每周时段的相同的两天施用剂量。“一周三次”表示一周三次、优选地在各每周时段的相同的三天施用剂量。
在一个方面，被治疗的受试对象是已患有疾病的受试对象。在另一个方面，被治疗的受试对象是其中疾病待被预防的受试对象。在另一个方面，被治疗的受试对象易患疾病或对疾病敏感。在另一个方面，被治疗的受试对象是被诊断患有疾病的受试对象。在一个方面，被治疗的受试对象是需进行治疗的患者。
在一个方面，被治疗的受试对象是人类患者。在一个方面，患者是男性患者。在一个方面，患者是女性患者。在一个方面，人类患者是年龄低于约18、15、12、10、8、6、4、3、2、或1岁的儿童患者。在另一个方面，人类患者是成人患者。在另一个方面，人类患者是老年患者。在另一个方面，人类患者是年龄超过约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、或95岁的患者。在另一个方面，患者的年龄大约在1和5岁之间、在2和10岁之间、在3和18岁之间、在21和50岁之间、在21和40岁之间、在21和30岁之间、在50和90岁之间、在60和90岁之间、在70和90岁之间、在60和80岁之间、或在65和75岁之间。
在一个方面，方法包括口服、通过灌肠、或者经由直肠栓剂而施用治疗组合物。在一个方面，本文中所施用的治疗组合物被配制成肠溶衣胶囊或肠溶衣微胶囊，或者被配制成食品、食品添加剂、乳制品(dairy-basedproduct)、大豆制品(soy-basedproduct)或其衍生产品、果冻、或酸奶的一部分或者与之一同施用。在另一个方面，本文中所施用的治疗组合物被配制成耐酸肠溶衣胶囊。治疗组合物可以作为用于与食品或饮料一起出售的粉末形式被提供。食品或饮料可以是乳制品或大豆制品。在另一个方面，食品或食品补充剂包含含有治疗组合物的肠溶衣微胶囊。
在一个方面，治疗组合物包括液体培养物。在另一个方面，治疗组合物是冻干的、雾化的和粉末化的。然后，可将其输注、溶解于例如盐水中，作为灌肠剂。可替代地，可将粉末封装成用于口服施用的肠溶衣胶囊。这些胶囊可采用肠溶衣微胶囊的形式。粉末可以优选地以美味形式被提供，以重构用于饮用或者重构为食品添加剂。在另一个方面，食品是酸奶。在一个方面，粉末可被重构以便通过鼻-十二指肠输注而进行输注。
在另一个方面，本文中所施用的治疗组合物是采用液体、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、冻干或粉末的形式。在另一个方面，本文中所施用的治疗组合物被配制成延迟或逐渐肠释放形式。在另一个方面，本文中所施用的治疗组合物包含赋形剂、盐水、缓冲液、缓冲剂、或流体-葡萄糖-纤维二糖琼脂(rgca)基质。在另一个方面，本文中所施用的治疗组合物包含冷冻保护剂。在一个方面，冷冻保护剂包括聚乙二醇、脱脂乳、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲基亚砜(dmso)、甘油、或它们的组合。
在一个方面，本文中所施用的治疗组合物还包含酸抑制剂、抗酸剂、h2拮抗剂、质子泵抑制剂、或它们的组合。在一个方面，本文中所施用的治疗组合物基本上不含非生命(non-living)物质。在另一个方面，本文中所施用的治疗组合物基本上不含选自由残余纤维、dna、病毒壳体材料、和无活性材料所组成组的非细胞材料。
在一个方面，方法还包括在施用治疗组合物之前用抗生素组合物预处理受试对象。在一个方面，本文中所施用的抗生素组合物包含选自由以下所组成组的抗生素：利福布丁(rifabutin)、克拉霉素、氯法齐明、万古霉素、利福平、硝基咪唑、氯霉素、及它们的组合。在另一个方面，本文中所施用的抗生素组合物包含选自由以下所组成组的抗生素：利福昔明(rifaximin)、利福霉素衍生物、利福平、利福布丁、利福喷丁(rifapentine)、利福拉齐(rifalazil)、二环霉素(bicozamycin)、氨基糖苷类、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、威大霉素(verdamicin)、突变霉素(mutamicin)、西索米星、奈替米星、retymicin、卡那霉素、氨曲南、氨曲南大环内酯、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、泰利霉素、阿奇霉素、次水杨酸铋、万古霉素、链霉素、非达霉素(fidaxomicin)、阿米卡星、阿贝卡星(arbekacin)、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、rhodostreptomycin、妥布霉素、安普霉素(apramycin)及它们的组合。
在一个方面，方法是用于治疗选自由以下组成的组的疾病：原发性艰难梭菌感染和复发性艰难梭菌感染。在另一个方面，方法是用于治疗选自由以下组成的组的病症：克罗恩病、原发性艰难梭菌感染、复发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(asd)、便秘型功能性肠病(fbd)、疼痛型fbd、上腹部fbd、非溃疡性消化不良(nud)、胃食管反流、未确定型结肠炎(indeterminatecolitis)、显微镜结肠炎、假膜性结肠炎、病毒性胃肠炎、诺瓦克病毒性胃肠炎、轮状病毒胃肠炎、aids相关性胃肠炎、非类风湿因子阳性关节炎(non-rheumatoidfactorpositivearthritis)、莱姆病、红斑性狼疮(systemiclupus)、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征(sjogren’ssyndrome)、溶血尿毒综合征或硬皮病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性抑郁症、精神分裂症、精神病性障碍、躁狂抑郁症、阿斯伯格综合征(aspergersyndrome)、瑞特综合征(rettsyndrome)、注意力缺陷多动症(adhd)、注意力缺乏症(add)、婴儿猝死综合征(sids)、神经性厌食症、痤疮、口臭、胶原性结肠炎、未确定型结肠炎、周期性呕吐、复发性憩室炎、类风湿关节炎、骶髂关节炎(sacroileitis)、慢性恶心、溃疡性结肠炎伴随硬化性胆管炎、帕金森病、志贺菌感染(shigellainfection)、耐万古霉素肠球菌(vancomycinresistantenterococci，vre)感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantstaphylococcusaureus，mrsa)感染和耐碳青酶烯克雷伯氏肺炎杆菌(klebsiellapneumoniae)。在另一个方面，方法是用于治疗表现出胃肠道生态失调或与之相关的病症。在另一个方面，方法增加所述受试对象胃肠道中的细菌多样性。
在一个方面，治疗组合物或方法可以用于对大范围慢性病中的慢性感染进行治疗，如克罗恩氏结肠炎、肠易激综合征(如ibs-d、ibs-c和ibs-m)，尤其是当其特征是慢性腹痛、胃气胀、或胃肠过度胀气连同慢性腹泻或交替型便秘/腹泻时、以及用于对结肠痉挛、粘液性结肠炎、胶原性结肠炎、溃疡性结肠炎、显微镜结肠炎、特发性炎症性肠病、抗生素相关性结肠炎、特发性或单纯性便秘、憩室病和aids肠病中的慢性感染进行治疗。在另一个方面，治疗组合物或方法可以用于对不明病因的其他胃肠道病(如结肠息肉病和结肠息肉)进行治疗，这会受到局部肠道微生物群落的影响。
在另一个方面，方法或给药方案可以用于治疗特定微生物的慢性胃肠道感染和慢性病毒感染以及小肠细菌过度生长，所述特定微生物如艰难梭菌、副结核禽分枝杆菌(mycobacteriumaviunparatuberculosis)、志贺菌属物种(shigellasp.)、耶耳森菌属物种(yersiniasp.)、弯曲菌属物种(campylobactersp.)、气单胞菌属物种(aeromonassp.)、大肠杆菌(escherichiacoli)、隐孢子虫属物种(cryptosporidiumsp.)、变形虫(amoebae)、人芽囊原虫(blastocystitishominis)和贾第虫属(giardia)。
在一个方面，方法或给药方案可以用于治疗肝病、偏头痛、慢性疲劳综合征和其他神经综合征，如多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、帕金森病、阿尔茨海默病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、格林-巴利综合征和其他退行性疾病。
在另一个方面，方法或给药方案可以用于治疗关节疾病，如类风湿关节炎、非类风湿性关节炎(包括强直性脊柱炎和赖特综合征)。在另一个方面，方法或给药方案可以用于治疗具有免疫介导成分的综合征，如肾小球肾炎、溶血尿毒综合征、青少年糖尿病、白塞氏综合征(
在一个方面，本公开提供一种用于治疗和/或预防与哺乳动物宿主胃肠道中异常微生物群落的存在或微生物群落的异常分布相关的慢性病症的方法，该方法包括遵循本文提供的给药方案施用有效量的治疗组合物。这类病症包括但不限于属于下列类型的病况：胃肠道病(包括肠易激综合征或结肠痉挛)、功能性肠病(fbd)(包括便秘型fbd、疼痛型fbd、上腹部fbd)、非溃疡性消化不良(nud)、胃食管反流、炎症性肠病(包括克罗恩病)、溃疡性结肠炎、未确定型结肠炎、胶原性结肠炎、显微镜结肠炎、慢性艰难梭菌感染、假膜性结肠炎、粘液性结肠炎、抗生素相关性结肠炎、特发性或单纯性便秘、憩室病、aids肠病、小肠细菌过度生长、乳糜泻、结肠息肉病、结肠息肉、慢性特发性假性梗阻综合征；特定病原体(包括细菌、病毒、真菌和原生动物)的慢性肠感染；病毒性胃肠疾病，包括病毒性胃肠炎、诺瓦克病毒性胃肠炎、轮状病毒胃肠炎、aids相关性胃肠炎；肝病，如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脂肪肝或隐源性肝硬化；风湿病，如类风湿关节炎、非类风湿性关节炎、非类风湿因子阳性关节炎、强直性脊柱炎、莱姆病、和赖特综合征；免疫介导的病症，如肾小球肾炎、溶血尿毒综合征、青少年糖尿病、混合性冷沉球蛋白血症、多动脉炎、家族性地中海热、淀粉样变性、硬皮病、系统性红斑狼疮和白塞氏综合征；自身免疫性病症，包括红斑性狼疮、特发性血小板减少性紫癜、斯耶格伦氏综合征、溶血尿毒综合征或硬皮病；神经综合征，如慢性疲劳综合征、偏头痛、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、格林-巴利综合征、帕金森病、阿尔茨海默病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和其他退行性疾病；精神病症，包括慢性抑郁症、精神分裂症、精神病性障碍、躁狂抑郁症；倒退性病症(regressivedisorder)，包括阿斯伯格综合征、瑞特综合征、注意力缺陷多动症(adhd)和注意力缺乏症(add)；倒退性病症、自闭症；婴儿猝死综合征(sids)、神经性厌食症；皮肤病况，如慢性荨麻疹、痤疮、疱疹样皮炎和血管炎性疾病。在另一个方面，本公开也提供一种在治疗在本段落中所提及的任一疾病的方法中使用的治疗组合物。在一个方面，本公开也公开了粪便微生物群在制备用于治疗在本段落中所提及的任一疾病的药剂中的用途，其中该药剂被制备用于与另外的非粪便细菌共同施用。在另一个方面，本公开还公开了另外的非粪便细菌在制备用于治疗在本段落中所提及的任一疾病的药剂中的用途，其中该药剂被制备用于与粪便微生物群共同施用。在另一个方面，本公开也包括作为复合制剂的含有另外的非粪便细菌和粪便微生物群的产品，该产品在本段段落所提及的任一疾病的治疗中用于同时、单独、或顺序使用。
在一个方面，方法实现至少约30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、或99％的病症的缓解率、治愈率、响应率、或消退率。在一个方面，与单剂量的相同组合物的给药方案相比，方法的第一给药方案实现更高的病症的缓解率、治愈率、响应率、或消退率。在一个方面，与单次给药方案相比，第一给药方案实现高至少约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％的缓解率、治愈率、响应率、或消退率。在另一个方面，与组合物的单次给药方案相比，方法的第一给药方案实现更高的病症的缓解率、治愈率、响应率、或消退率，其中在第一给药方案与单次给药方案之间所施用的活的非病原性细菌的总量是大体上相似的。在一个方面，与单次给药方案相比，第一给药方案实现高至少约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％的缓解率、治愈率、响应率、或消退率，其中在第一给药方案与单次给药方案之间施用的活非病原性细菌的总量是大体上相似的。
在一个方面，药学活性剂量包括至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、或1013cfu。在另一个方面，药学活性剂量包括最多约105、106、107，108、109、1010、1011、1012、或1013cfu。在另一个方面，药理学活性剂量选自由以下组成的组：108cfu至1014cfu、109cfu至1013cfu、1010cfu至1012cfu、109cfu至1014cfu、109cfu至1012cfu、109cfu至1011cfu、109cfu至1010cfu、1010cfu至1014cfu、1010cfu至1013cfu、1011cfu至1014cfu、1011cfu至113cfu、1012cfu至1014cfu和1013cfu至1014cfu。在一个方面，药物组合物包含的前述药学活性剂量或治疗有效剂量的单位重量为约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0克、或其单位体积为约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0毫升。
在一个方面，药学活性剂量或治疗有效剂量包含至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、或1013个细胞或孢子。在另一个方面，药学活性剂量或治疗有效剂量包含最多约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、或1013的总细胞或孢子。在另一个方面，药理学活性剂量或治疗有效剂量选自由以下组成的组：104至105、105至106、106至107、107至108、105至108、106至108、105至109、105至1010、108至1014、109至1013、1010至1012、109至1014、109至1012、109至1011、109至1010、1010至1014、1010至1013、1011至1014、1011至1013、1012至1014和1013至1014个细胞或孢子。在一个方面，药学活性剂量或治疗有效剂量的细胞计数是针对活细胞。在一个方面，药物组合物包含的前述药学活性剂量或治疗有效剂量的单位重量为约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0克、或其单位体积为约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0毫升。
在一个方面，药学活性剂量或治疗有效剂量包括选自由1×1011、2×1011、3×1011、4×1011、5×1011、6×1011、7×1011、8×1011、9×1011、1×1012、2×1012、3×1012、4×1012、5×1012、6×1012、7×1012、8×1012和9×1012所组成组的近似量的总细胞计数。
在一个方面，治疗组合物包含一种或多种梭菌属物种的非病原性孢子，所述梭菌属物种选自由以下组成的组：不和谐梭菌(clostridiumabsonum)、阿根廷梭菌(clostridiumargentinense)、巴氏梭菌(clostridiumbaratii)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、尸毒梭菌(clostridiumcadaveris)、肉梭菌(clostridiumcarnis)、隐藏梭菌(clostridiumcelatum)、鸣疽梭状芽胞杆菌(clostridiumchauvoei)、梭状梭菌(clostridiumclostridioforme)、匙形梭菌(clostridiumcochlearium)、谲诈梭菌(clostridiumfallax)、费新尼亚梭菌(clostridiumfelsineum)、戈氏梭菌(clostridiumghonii)、乙二醇梭菌(clostridiumglycolicum)、溶血梭菌(clostridiumhaemolyticum)、矛形梭菌(clostridiumhastiforme)、溶组织梭菌(clostridiumhistolyticum)、吲哚梭菌(clostridiumindolis)、不规则梭菌(clostridiumirregulare)、泥渣梭菌(clostridiumlimosum)、恶名梭菌(clostridiummalenominatum)、诺维梭菌(clostridiumnovyi)、乳清酸梭菌(clostridiumoroticum)、类腐败梭菌(clostridiumparaputrificum)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、梭状杆菌(clostridiumpiliforme)、腐化梭菌(clostridiumputrefaciens)、腐败梭菌(clostridiumputrificum)、撒丁岛梭菌(clostridiumsardiniense)、煎盘梭菌(clostridiumsartagoforme)、闪烁梭菌(clostridiumscindens)、败毒梭菌(clostridiumsepticum)、索氏梭菌(clostridiumsordellii)、楔形梭菌(clostridiumsphenoides)、螺状梭菌(clostridiumspiroforme)、生孢梭菌(clostridiumsporogenes)、近端梭菌(clostridiumsubterminale)、共生梭菌(clostridiumsymbiosum)、第三梭菌(clostridiumtertium)、破伤风梭菌(clostridiumtetani)、魏氏梭菌(clostridiumwelchii)和绒毛梭菌(clostridiumvillosum)。
在一个方面，本文中所施用的治疗组合物包含粪便细菌。在一个方面，本文中所施用的治疗组合物包含选自由梭菌属(clostridium)、芽胞杆菌属(bacillus)、柯林斯菌属(collinsella)、拟杆菌属(bacteroides)、真杆菌属(eubacterium)、梭杆菌属(fusobacterium)、丙酸杆菌属(propionibacterium)、乳杆菌属(lactobacillus)、瘤胃球菌属(ruminococcus)、大肠杆菌、吉米菌属(gemmiger)、脱硫单胞菌属(desulfomonas)、消化链球菌属(peptostreptococcus)、双歧杆菌属(bifidobacterium)和念珠菌属(monilia)所组成组的一种或多种微生物。
在一个方面，本文中所施用的治疗组合物包含选自由以下组成的组的粪便微生物中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或至少七种：脆弱拟杆菌亚种普通拟杆菌(bacteroidesfragilisssp.vulgatus)、产气柯林斯菌(collinsellaaerofaciens)、脆弱拟杆菌亚种多形拟杆菌(bacteroidesfragilisssp.thetaiotaomicron)、产生消化链球菌ii(peptostreptococcusproductusii)、吉氏副拟杆菌(parabacteroidesdistasonis)、普拉梭杆菌(fusobacteriumprausnitzii)、一致粪球菌(coprococcuseutactus)、产气柯林斯菌iii(collinsellaaerofaciensiii)、产生消化链球菌i(peptostreptococcusproductusi)、布氏瘤胃球菌(ruminococcusbromii)、青春双歧杆菌(bifidobacteriumadolescentis)、甲酸芽殖菌(gemmigerformicilis)、长双歧杆菌(bifidobacteriumlongum)、惰性真杆菌(eubacteriumsiraeum)、扭链瘤胃球菌(ruminococcustorques)、直肠真杆菌(eubacteriumrectale)、挑剔真杆菌(eubacteriumeligens)、埃氏拟杆菌(bacteroideseggerthii)、柔嫩梭菌(clostridiumleptum)、脆弱拟杆菌亚种a(bacteroidesfragilisssp.a)、两形真杆菌(eubacteriumbiforme)、婴儿双歧杆菌(bifidobacteriuminfantis)、直肠真杆菌iii-f(eubacteriumrectaleiii-f)、陪伴粪球菌(coprococcuscomes)、pseudoflavonifractorcapillosus、白色瘤胃球菌(ruminococcusalbus)、doreaformicigenerans、霍氏真杆菌(eubacteriumhallii)、凸腹真杆菌i(eubacteriumventriosumi)、俄罗斯梭杆菌(fusobacteriumrussi)、卵形瘤胃球菌(ruminococcusobeum)、直肠真杆菌、多枝梭菌(clostridiumramosum)、莱士曼氏乳酸杆菌(lactobacillusleichmannii)、伶俐瘤胃球菌(ruminococcuscallidus)、穗状丁酸弧菌(butyrivibriocrossotus)、发酵氨基酸球菌(acidaminococcusfermentans)、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌亚种脆弱拟杆菌(bacteroidesfragilisssp.fragilis)、拟杆菌ar(bacteroidesar)、灵巧粪球菌(coprococcuscatus)、aerostipeshadrus、圆柱状真杆菌(eubacteriumcylindroides)、反刍真杆菌(eubacteriumruminantium)、真杆菌ch-1(eubacteriumch-1)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)、消化链球菌bl(peptostreptococcusbl)、粘液真杆菌(eubacteriumlimosum)、极尖组织菌(tissirellapraeacuta)、拟杆菌l(bacteroidesl)、死亡梭杆菌i(fusobacteriummortiferumi)、舟形梭杆菌(fusobacteriumnaviforme)、无害梭菌(clostridiuminnocuum)、多枝梭菌、痤疮丙酸杆菌(propionibacteriumacnes)、黄色瘤胃球菌(ruminococcusflavefaciens)、瘤胃球菌at(ruminococcusat)、消化球菌au-1(peptococcusau-1)、脆弱拟杆菌亚种卵形拟杆菌(bacteroidesfragilisssp.ovatus)、脆弱拟杆菌亚种d(-ssp.d)、脆弱拟杆菌亚种f(-ssp.f)；拟杆菌l-1(bacteroidesl-1)、拟杆菌l-5；具核梭杆菌(fusobacteriumnucleatum)、死亡梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌(gemellamorbillorum)、大芬戈尔德菌(finegoldiamagnus)、消化球菌g、消化球菌au-2；中间链球菌(streptococcusintermedius)、乳酸瘤胃球菌(ruminococcuslactaris)、瘤胃球菌co、吉米菌x、粪球菌bh、粪球菌cc；纤细真杆菌(eubacteriumtenue)、细枝真杆菌(eubacteriumramulus)、梭形拟杆菌梭形亚种(bacteroidesclostridiiformisssp.clostridliformis)、凝固拟杆菌(bacteroidescoagulans)、口腔普氏杆菌(prevotellaoralis)、栖瘤胃普氏杆菌(prevotellaruminicola)、odoribactersplanchnicus、惰性脱硫单胞菌(desuifomonaspigra)、乳杆菌g、琥珀酸弧菌a(succinivibrioa)及它们的组合。
在一个方面，本文中所施用的治疗组合物不包含活的拟杆菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属、瘤胃球菌属、大肠杆菌、吉米菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属、念珠菌属或者它们的任意组合。在另一个方面，本文中所施用的治疗组合物不包含活的脆弱拟杆菌亚种普通拟杆菌、产气柯林斯菌、脆弱拟杆菌亚种多形拟杆菌、产生消化链球菌ii、吉氏副拟杆菌、普拉梭杆菌、一致粪球菌、产气柯林斯菌iii、产生消化链球菌i、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌亚种a、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌iii-f、陪伴粪球菌、pseudoflavonifractorcapillosus、白色瘤胃球菌、doreaformicigenerans、霍氏真杆菌、凸腹真杆菌i、俄罗斯梭杆菌、卵形瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱士曼氏乳酸杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌亚种脆弱拟杆菌、拟杆菌ar、灵巧粪球菌、aerostipeshadrus、圆柱状真杆菌、反刍真杆菌、真杆菌ch-1、表皮葡萄球菌、消化链球菌bl、粘液真杆菌、极尖组织菌、拟杆菌l、死亡梭杆菌i、舟形梭杆菌、无害梭菌、多枝梭菌、痤疮丙酸杆菌、黄色瘤胃球菌、瘤胃球菌at、消化球菌au-1、脆弱拟杆菌亚种卵形拟杆菌、脆弱拟杆菌亚种d、脆弱拟杆菌亚种f；拟杆菌l-1、拟杆菌l-5；具核梭杆菌、死亡梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌、大芬戈尔德菌、消化球菌g、消化球菌au-2；中间链球菌、乳酸瘤胃球菌、瘤胃球菌co、吉米菌x、粪球菌bh、粪球菌cc；纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭形拟杆菌梭形亚种、凝固拟杆菌、口腔普氏杆菌、栖瘤胃普氏杆菌、odoribactersplanchnicus、惰性脱硫单胞菌、乳杆菌g、琥珀酸弧菌a或者它们的组合。
在一个方面，本文中所施用的治疗组合物包含粪便微生物群。在另一个方面，本文中所使用的粪便微生物群的制备包括选自由以下组成的组的处理：乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐照、和超声处理。在另一个方面，本文中所使用的粪便微生物群的制备不包括选自由以下组成的组的处理：乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐照、和超声处理。在一个方面，本文中所使用的粪便微生物群的制备包括选自由以下组成的组的分离步骤：密度梯度、过滤(例如，筛、尼龙网)、和层析。在另一个方面，本文中所使用的粪便微生物群的制备不包括选自由以下组成的组的分离步骤：密度梯度、过滤(例如，筛、尼龙网)、和层析。在另一个方面，本文中所使用的粪便微生物群包括供体的全部粪便微生物群。在另一个方面，本文中所施用的治疗组合物包含的粪便微生物群基本上没有来自粪便微生物群的供体的真核细胞。
在另一个方面，本文中所施用的治疗组合物包含用粪便微生物进一步补充、掺入或增强的粪便微生物群。在一个方面，将粪便微生物群用粪球菌属(coprococcus)、普氏菌属(prevotella)、韦荣球菌科(veillonellaceae)、厚壁菌门(firmicutes)、丙型变形菌纲(gammaproteobacteria)的细菌或它们的组合加以补充。在另一个方面，本文中所施用的治疗组合物包含的粪便微生物群进一步用粪便细菌孢子加以补充。在一个方面，粪便菌孢子是梭菌属孢子或芽胞杆菌属孢子。
在一个方面，治疗组合物包含来自受试对象的粪便微生物群，所述受试对象选自由人、牛、奶犊牛、反刍动物、绵羊、山羊、或鹿所组成组。在另一个方面，可以将治疗组合物施用给选自由以下组成的组的受试对象：人、牛、奶犊牛、反刍动物、绵羊、山羊、或鹿。在一个方面，治疗组合物基本上或几乎是无嗅的。
在一个方面，本文中所提供或施用的治疗组合物包含具有以下香农多样性指数的粪便微生物群：所述香农多样性指数大于或等于0.3、大于或等于0.4、大于或等于0.5、大于或等于0.6、大于或等于0.7、大于或等于0.8、大于或等于0.9、大于或等于1.0、大于或等于1.1、大于或等于1.2、大于或等于1.3、大于或等于1.4、大于或等于1.5、大于或等于1.6、大于或等于1.7、大于或等于1.8、大于或等于1.9、大于或等于2.0、大于或等于2.1、大于或等于2.2、大于或等于2.3、大于或等于2.4、大于或等于2.5、大于或等于3.0、大于或等于3.1、大于或等于3.2、大于或等于3.3、大于或等于3.4、大于或等于3.5、大于或等于3.6、大于或等于3.7、大于或等于3.8、大于或等于3.9、大于或等于4.0、大于或等于4.1、大于或等于4.2、大于或等于4.3、大于或等于4.4、大于或等于4.5、或者大于或等于5.0。在另一个方面，治疗组合物包含具有以下香农多样性指数的粪便微生物群：所述香农多样性指数在0.1和3.0之间、在0.1和2.5之间、在0.1和2.4之间，在0.1和2.3之间、在0.1和2.2之间、在0.1和2.1之间、在0.1和2.0之间、在0.4和2.5之间、在0.4和3.0之间、在0.5和5.0之间、在0.7和5.0之间、在0.9和5.0之间、在1.1和5.0之间、在1.3和5.0之间、在1.5和5.0之间、在1.7和5.0之间、在1.9和5.0之间、在2.1和5.0之间、在2.3和5.0之间、在2.5和5.0之间、在2.7和5.0之间、在2.9和5.0之间、在3.1和5.0之间、在3.3和5.0之间、在3.5和5.0之间、在3.7和5.0之间、在31.9和5.0之间、或在4.1和5.0之间。在一个方面，香农多样性指数是以门(phylum)的级别进行计算的。在另一个方面，香农多样性指数是以科(family)的级别进行计算的。在一个方面，香农多样性指数是以属的级别进行计算的。在另一个方面，香农多样性指数是以种的级别进行计算的。在另一个方面，治疗组合物以类似于正常健康人粪便菌群的比例含量(proportionalcontent)而包含菌群的制剂。
在另一个方面，治疗组合物包含来自至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个不同科的粪便细菌。在一个方面，本文中所提供或施用的治疗组合物包含含有不大于0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、或10％的非生命材料(重量)/生物材料(重量)的粪便微生物群。在另一个方面，本文中所提供或施用的治疗组合物包含粪便样本的非生命材料的颗粒和/或生物材料的颗粒、由粪便样本的非生命材料的颗粒和/或生物材料的颗粒组成、或基本上由粪便样本的非生命材料的颗粒和/或生物材料的颗粒组成，所述颗粒通过具有2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、0.020mm、0.01mm或0.2mm的筛眼孔径的筛。“非生命材料”不包括添加到经加工的粪便材料中的赋形剂，例如药学无活性物质(如冷冻保护剂)。“生物材料”是指在粪便材料中的有生命的材料，其包括微生物，所述微生物包括原核细胞，如细菌和古细菌(例如，活的原核细胞及可以形成孢子从而变为活的原核细胞的孢子)、真核细胞(如原生动物和真菌)以及病毒。在一个实施方式中，“生物材料”是指存在于正常健康人的结肠中的有生命的材料，例如微生物、真核细胞和病毒。在一个方面，本文中所提供或施用的治疗组合物包含人粪便的提取物，其中该组合物基本上是无臭的。在一个方面，本文中所提供或施用的治疗组合物包含为冻干制剂、粗制剂、半纯化制剂或纯化制剂的粪便材料或粪便菌群制备物。
在一个方面，治疗组合物中的粪便微生物群包括经高度精制或纯化的粪便菌群，例如基本上不含非菌群粪便材料。在一个方面，可以对粪便微生物群做进一步加工，以例如在过筛之前、过筛之后或过筛之前和过筛之后经历微过滤。在另一个方面，对经高度纯化的粪便微生物群产物进行超滤以便除去大分子但保留治疗性的微生物群落(例如细菌)。
在另一个方面，本文中所使用的治疗组合物中的粪便微生物群包含以下物质或基本上由以下物质组成：经充分地分离或纯化的粪便菌群或全部(或大体上全部)微生物群，该微生物群是(或包含)粪便菌群的分离物，其是至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％分离的或纯的，或者具有不大于约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1.0％或更多的非粪便菌群材料；或者，经充分地分离、纯化、或大体上全部微生物群，如在sadowsky等人wo2012/122478a1中所描述，或者在borody等人wo2012/016287a2中所描述。
在一个方面，治疗组合物中的粪便微生物群包括供体的全部或全谱粪便微生物群、再造的粪便材料、或合成的粪便材料。在另一个方面，治疗组合物中的粪便微生物群不包括抗生素抗性群体。在另一个方面，治疗组合物包含粪便微生物群并且基本上没有异物(例如，非生命物质，包括非细胞物质，如残留的纤维、dna、rna、病毒壳体材料、非活材料；及有生命的物质，如来自粪便物质供体的真核细胞)。
在一个方面，本文中所使用的治疗组合物中的粪便微生物群来源于疾病筛选的(disease-screened)新鲜同源粪便或者等效的经冷冻干燥和再造的粪便。在一个方面，新鲜的同源粪便不包含抗生素抗性群体。在另一个方面，治疗组合物中的粪便微生物群来源于合成粪便组合物。在一个方面，合成粪便组合物包含活菌群的制剂，所述活菌群优选地以比例含量类似于不包括抗生素抗性群体的正常健康人粪便菌群。合适的微生物可以选自下列微生物：拟杆菌属、真杆菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属、厌氧球菌(anaerobiccocci)、瘤胃球菌属、大肠杆菌、吉米菌属、梭菌杆、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属。
在一个方面，将治疗组合物与其他佐剂(如抗酸剂)组合，用以抑制胃中的细菌失活(例如，胃能达(mylanta)、羟乙卡因(mucaine)、胃凝胶)。在另一个方面，也可以利用h2拮抗剂或质子泵抑制剂在药理学上抑制胃中的胃酸分泌。示例性的h2-拮抗剂是雷尼替丁。示例性的质子泵抑制剂是奥美拉唑。在一个方面，酸抑制剂在施用治疗组合物之前被施用、或者与治疗组合物共施用而被施用。
在一个方面，治疗组合物采用下列形式：可以用适当的稀释剂重构的灌肠组合物；肠溶衣胶囊；肠溶衣微胶囊；用于用适当的稀释剂进行重构的粉末，以便进行鼻肠道输注或结肠镜输注；用于用适当的稀释剂、矫味剂和胃酸抑制剂进行重构的粉末，以便口服给药；用于用食物或饮料进行重构的粉末；或者该组合物的包含食品或食品补充剂的肠溶衣微胶囊、粉末、果冻、或液体。
在一个方面，治疗方法影响病症的治愈、症状的缓轻、或病症症状减轻的百分比。菌群的改变优选尽可能地“几乎完全”，并且用将排除任何剩余原始菌群的活微生物替换菌群。通常，肠道菌群中的变化包括将一批预定的菌群引入肠道系统中，因此在优选的形式中，治疗方法包括基本上或完全地替换需要这种治疗的患者中的病原性肠道菌群。
包括这些的所公开的方法一般来说可以适用于动物，尤其是人类和具有重要经济意义的家畜(如牛、绵羊、马、猪、山羊等)。在一个方面，这些方法可以尤其用于治疗可作为动物家畜中的主要问题的各种形式的坏死性小肠结肠炎。当对动物进行治疗时，适当的微生物群落的组合物将根据被治疗的物种和已知存在于肠中的组成性正常菌群而变化。
在另一个方面，治疗组合物可以连同药学上可接受的载体一起提供。如本文中所使用的，“药学上可接受的载体”是指无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂、或者与活细菌混合从而允许形成药物组合物(例如能够向患者施用的剂型)的其他材料。药学上可接受的载体可以是液体(例如，盐水)、凝胶或固体形态的稀释剂、佐剂、赋形剂或耐酸封装成分。合适的稀释剂和赋形剂包括药用级的生理盐水、右旋糖、甘油、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等、及它们的组合。在另一个方面，治疗组合物可含有辅助物质，如湿润剂或乳化剂、稳定剂或ph缓冲剂。在一个方面，治疗组合物含有约1％-95％、2％-95％、5％-95％、10％-95％、15％-95％、20％-95％、25％-95％、30％-95％、35％-95％、40％-95％、45％-95％、50％-95％、55％-95％、60％-95％、65％-95％、70％-95％、45％-95％、80％-95％、或85％-95％的活性成分。在一个方面，治疗组合物含有约2％-70％、5％-60％、10％-50％、15％-40％、20％-30％、25％-60％、30％-60％、或35％-60％的活性成分。
在一个方面，可以将治疗组合物掺入到片剂、灌药、大丸剂、胶囊或预混剂中。将这些活性成分配制成这类剂型可以利用药物制剂领域中所熟知的方法而实现。参见例如美国专利号4,394,377。用任何期望形式的活性成分填充明胶胶囊容易制造胶囊。若需要，可以用惰性粉末化稀释剂(如糖、淀粉、奶粉、纯化的结晶纤维素等)将这些材料稀释以增大体积从而便于填充胶囊。
在一个方面，可以利用常规的制剂工艺来制备含有治疗组合物的片剂。除了活性成分以外，片剂可包含基质(base)、崩解剂、吸收剂、粘合剂、和润滑剂。典型的基质包括乳糖、糖、氯化钠、淀粉和甘露醇。淀粉也是像海藻酸一样好的崩解剂。有时也使用表面活性剂，如十二烷基硫酸钠和磺基琥珀酸二辛钠。常用的吸收剂包括淀粉和乳糖。碳酸镁是也可用于油状物质。作为粘合剂，可以使用例如明胶、树胶、淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、和各种纤维素衍生物。常用的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉、石蜡、各种金属皂、和聚乙二醇。
在一个方面，为了制备固体组合物(如片剂)，将活性成分与药物载体(例如常规的制片辅料，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶、或其他药用稀释剂(例如水))混合，以形成包含本发明组合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物是均匀的时，这表示活性成分均匀地分散于整个组合物中，使得组合物可容易地再分成同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。然后，将该固体预制剂组合物再分为包含期望量(例如，至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、或1013cfu)的活性成分的上述类型的单位剂型。可以对本文中所使用的治疗组合物进行矫味。
在一个方面，组合物可以是片剂或丸剂。在一个方面，可以为片剂或丸剂包衣或以其他方式合成片剂或丸剂，以形成提供长效的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者的形式是在前者上面的包膜。这两种组分可以被肠层所隔离，所述肠层用于防止在胃中的崩解并且允许内组分完整地进入十二指肠或者被延迟释放。多种材料可以用于这类肠层或包衣，这类材料包括一些聚合酸、及聚合酸与如虫胶、十六醇和醋酸纤维素的这类材料的混合物。
在一个方面，组合物可以是灌药。在一个方面，灌药通过选择盐水悬浮形式的治疗组合物而被制备。通过制备一种成分的悬浮液与另一种成分的水溶液，可以将水溶性形式的一种成分与水不溶性形式的另一成分联合使用。可将水不溶性形式的任一活性成分制成悬浮液或在一些生理学可接受溶剂(如聚乙二醇)中。水不溶性形式的任一活性成分的悬浮液可以在油类(如花生油、玉米油、芝麻油等)中制备；在二醇(如丙二醇或聚乙二醇)中制备；或者在水中制备，这取决于具体活性成分的溶解度。为了使活性成分保持悬浮，合适的生理学可接受佐剂可以是必需的。佐剂可以包括并且可选自增稠剂，如羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶和藻酸盐。表面活性剂通常用于使活性成分(尤其是脂溶性丙酸盐增强(propionate-enhancing)化合物)悬浮。对于制备在液体非溶剂中的悬浮液最为有用的是烷基酚聚氧乙烯加合物、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐和聚氧乙烯山梨聚糖酯。另外，在个别情况下，影响液体的亲水性、密度和表面张力的许多物质可以有助于制备悬浮液。例如，硅酮消泡剂、二醇类、山梨糖醇和糖类可以是有用的助悬剂。
以下段落中列出了本公开的示例性实施方式。
实施方式1.一种用于治疗需治疗的受试对象中的病症的方法，该方法包括将药学活性剂量的包含活非病原性细菌的组合物施用给受试对象，所述剂量以至少一周两次的第一给药方案被施用。
实施方式2.根据实施方式1所述的方法，其中所述剂量被施用持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。
实施方式3.一种用于治疗需要治疗的受试对象中的病症的方法，该方法包括将药学活性剂量的包含活非病原性细菌的组合物施用给受试对象，所述剂量以至少每日一次持续至少连续两天的第一给药方案被施用。
实施方式4.根据实施方式3所述的方法，其中所述剂量每日至少一次或每周至少一次被施用，持续至少连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天或连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15周。
实施方式5.根据实施方式3所述的方法，其中所述剂量每日至少一次或每周至少一次被施用，持续至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。
实施方式6.根据实施方式3所述的方法，其中所述剂量每日至少一次或每周至少一次被施用，持续最多连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20天或连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20周。
实施方式7.根据实施方式3所述的方法，其中所述剂量每日至少一次或每周至少一次被施用，持续最多连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。
实施方式8.一种用于治疗需治疗的受试对象中的病症的方法，该方法包括将药学活性剂量的包含活非病原性细菌的组合物施用给受试对象，所述剂量以每日至少两次或每周两次持续至少连续两天或两周的第一给药方案被施用。
实施方式9.根据实施方式8所述的方法，其中所述剂量每日至少两次或每周至少两次被施用，持续至少连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天或连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15周。
实施方式10.根据实施方式8所述的方法，其中所述剂量每日至少两次或每周至少两次被施用，持续至少连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。
实施方式11.根据实施方式8所述的方法，其中所述剂量每日至少两次或每周至少两次被施用，持续最多连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20天或连续3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20周。
实施方式12.根据实施方式8所述的方法，其中所述剂量每日至少两次每周至少两次被施用，持续最多连续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。
实施方式13.一种用于治疗需治疗的受试对象中的病症的方法，该方法包括将药学活性剂量的包含活非病原性细菌的组合物施用给受试对象，所述剂量以每日至少三次持续至少一天的第一给药方案被施用。
实施方式14.根据实施方式13所述的方法，其中所述剂量每日至少三次或每周至少三次被施用，持续至少连续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天或连续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15周。
实施方式15.根据实施方式13所述的方法，其中所述剂量每日至少三次或每周至少三次被施用，持续最多连续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15天或连续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15周。
实施方式16.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述施用包括口服施用、通过灌肠施用或经由直肠栓剂而施用。
实施方式17.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述组合物被配制成肠溶衣胶囊、耐酸肠溶衣胶囊、肠溶衣微胶囊，或者被配制成食品、食品添加剂、乳制品、大豆制品或其衍生产物、果冻、或酸奶的一部分。
实施方式18.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的组：原发性艰难梭菌感染和复发性艰难梭菌感染。
实施方式19.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的组：克罗恩病、原发性艰难梭菌感染、复发性艰难梭菌感染、自闭症谱系障碍(asd)、便秘型功能性肠病(fbd)、疼痛型fbd、上腹部fbd、非溃疡性消化不良(nud)、胃食管反流、未确定型结肠炎、显微镜结肠炎、假膜性结肠炎、病毒性胃肠炎、诺瓦克病毒性胃肠炎、轮状病毒胃肠炎、aids相关性胃肠炎、非类风湿因子阳性关节炎、莱姆病、红斑性狼疮、特发性血小板减少性紫癜、斯耶格伦氏综合征、溶血尿毒综合征或硬皮病、格林-巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性抑郁症、精神分裂症、精神病性障碍、躁狂抑郁症、阿斯伯格综合征、瑞特综合征、注意力缺陷多动症(adhd)、注意力缺乏症(add)、婴儿猝死综合征(sids)、神经性厌食症、痤疮、口臭、胶原性结肠炎、未确定型结肠炎、周期性呕吐、复发性憩室炎、类风湿关节炎、骶髂关节炎、慢性恶心、溃疡性结肠炎伴随硬化性胆管炎、帕金森病、志贺菌感染、耐万古霉素肠球菌(vre)感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)感染和耐碳青酶烯克雷伯氏肺炎杆菌。
实施方式20.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述病症表现出胃肠道生态失调或与之相关。
实施方式21.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述方法增加受试对象胃肠道中的细菌多样性。
实施方式22.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述方法实现至少约30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、或99％的病症缓解率、治愈率、响应率、或消退率。
实施方式23.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中与单剂量的组合物的给药方案相比，所述第一给药方案实现病症的更高的缓解率、治愈率、响应率、或消退率。
实施方式24.根据实施方式23所述的方法，其中与单次给药方案相比，所述第一给药方案实现高至少约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％的缓解率、治愈率、响应率、或消退率。
实施方式25.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中与组合物的单次给药方案相比，所述第一给药方案实现病症的更高的缓解率、治愈率、响应率、或消退率，并且其中在所述第一给药方案与所述单次给药方案之间所施用的活非病原性细菌的总量大体上是相似的。
实施方式26.根据实施方式25所述的方法，其中与单次给药方案相比，所述第一给药方案实现高至少约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％的缓解率、治愈率、响应率、或消退率。
实施方式27.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中药学活性剂量包括至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、或1013cfu。
实施方式28.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中药学活性剂量包括最多约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、或1013cfu。
实施方式29.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中药理学活性剂量选自由以下组成的组：108cfu至1014cfu、109cfu至1013cfu、1010cfu至1012cfu、109cfu至1014cfu、109cfu至1012cfu、109cfu至1011cfu、109cfu至1010cfu、1010cfu至1014cfu、1010cfu至1013cfu、1011cfu至1014cfu、1011cfu至1013cfu、1012cfu至1014cfu、和1013cfu至1014cfu。
实施方式30.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种梭菌属物种的非病原性孢子，所述梭菌属物种选自由以下组成的组：不和谐梭菌、阿根廷梭菌、巴氏梭菌、肉毒梭菌、尸毒梭菌、肉梭菌、隐藏梭菌、鸣疽梭状芽胞杆菌、梭状梭菌、匙形梭菌、谲诈梭菌、费新尼亚梭菌、戈氏梭菌、乙二醇梭菌、溶血梭菌、矛形梭菌、溶组织梭菌、吲哚梭菌、不规则梭菌、泥渣梭菌、恶名梭菌、诺维梭菌、乳清酸梭菌、类腐败梭菌、产气荚膜梭菌、梭状杆菌、腐化梭菌、腐败梭菌、撒丁岛梭菌、煎盘梭菌、闪烁梭菌、败毒梭菌、索氏梭菌、楔形梭菌、螺状梭菌、生孢梭菌、近端梭菌、共生梭菌、第三梭菌、破伤风梭菌、魏氏梭菌、和绒毛梭菌。
实施方式31.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述组合物采用液体、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、冻干、或粉剂的形式。
实施方式32.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述组合物被配制成延迟或逐渐肠道释放剂型。
实施方式33.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述组合物包含赋形剂、盐水、缓冲液、缓冲剂、或流体-葡萄糖-纤维二糖琼脂(rgca)基质。
实施方式34.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述组合物包含冷冻保护剂。
实施方式35.根据实施方式34所述的方法，其中所述冷冻保护剂包括聚乙二醇、脱脂乳、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲基亚砜(dmso)、甘油、或它们的组合。
实施方式36.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述组合物还包含酸抑制剂、抗酸剂、h2拮抗剂、质子泵抑制剂、或它们的组合。
实施方式37.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述组合物基本上不含非生命物质。
实施方式38.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述组合物基本上不含选自由残余纤维、dna、病毒壳材料和非活材料所组成组的非细胞材料。
实施方式39.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中在施用所述组合物之前，用抗生素预处理受试对象。
实施方式40.根据实施方式39所述的方法，其中所述抗生素选自由以下组成的组：利福布丁、克拉霉素、氯法齐明、万古霉素、利福平、硝基咪唑、氯霉素、及它们的组合。
实施方式41.根据实施方式39所述的方法，其中所述抗生素选自由以下组成的组：利福昔明、利福霉素衍生物、利福平、利福布丁、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素、氨基糖苷类、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、威大霉素、突变霉素、西索米星、奈替米星、retymicin、卡那霉素、氨曲南、氨曲南大环内酯、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、泰利霉素、阿奇霉素、次水杨酸铋、万古霉素、链霉素、非达霉素、阿米卡星、阿贝卡星、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、rhodostreptomycin、妥布霉素、安普霉素、及它们的组合。
实施方式42.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中在所述第一给药方案之后是第二给药方案。
实施方式43.根据实施方式42所述的方法，其中所述第二给药方案包括低于或等于药学活性剂量的维持剂量。
实施方式44.根据实施方式43所述的方法，其中所述第二给药方案持续至少约2、4、6、8、10、12、18、24、36、48、72、或96个月。
实施方式45.根据实施方式43所述的方法，其中第二给药方案永久持续。
实施方式46.根据实施方式42所述的方法，其中在所述第一给药方案与第二给药方案之间的间隔为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周。
实施方式47.根据实施方式42所述的方法，其中所述第二给药方案是连续给药方案。
实施方式48.根据实施方式42所述的方法，其中所述第二给药方案是间歇性给药方案。
实施方式49.根据实施方式48所述的方法，其中所述间歇性给药方案包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天的治疗期，接着是至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14天的休息期。
实施方式50.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述活的非病原性细菌是粪便细菌。
实施方式51.根据实施方式1至15中任一实施方式所述的方法，其中所述组合物包含粪便微生物群。
实施方式52.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群进一步补充有粪便微生物。
实施方式53.根据实施方式52所述的方法，其中所述粪便微生物选自由以下组成的组：脆弱拟杆菌亚种普通拟杆菌、产气柯林斯菌、脆弱拟杆菌亚种多形拟杆菌、产生消化链球菌ii、吉氏副拟杆菌、普拉梭杆菌、一致粪球菌、产气柯林斯菌iii、产生消化链球菌i、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌亚种a、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌iii-f、陪伴粪球菌、pseudoflavonifractorcapillosus、白色瘤胃球菌、doreaformicigenerans、霍氏真杆菌、凸腹真杆菌i、俄罗斯梭杆菌、卵形瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱士曼氏乳酸杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌亚种脆弱拟杆菌、拟杆菌ar、灵巧粪球菌、aerostipeshadrus、圆柱状真杆菌、反刍真杆菌、真杆菌ch-1、表皮葡萄球菌、消化链球菌bl、粘液真杆菌、极尖组织菌、拟杆菌l、死亡梭杆菌i、舟形梭杆菌、无害梭菌、多枝梭菌、痤疮丙酸杆菌、黄色瘤胃球菌、瘤胃球菌at、消化球菌au-1、脆弱拟杆菌亚种卵形拟杆菌、脆弱拟杆菌亚种d、脆弱拟杆菌亚种f；拟杆菌l-1、拟杆菌l-5；具核梭杆菌、死亡梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌、大芬戈尔德菌、消化球菌g、消化球菌au-2；中间链球菌、乳酸瘤胃球菌、瘤胃球菌co、吉米菌x、粪球菌bh、粪球菌cc；纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭形拟杆菌梭形亚种、凝固拟杆菌、口腔普氏杆菌、栖瘤胃普氏杆菌、odoribactersplanchnicus、惰性脱硫单胞菌、乳杆菌g、琥珀酸弧菌a以及它们的组合。
实施方式54.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群进一步补充有细菌孢子。
实施方式55.根据实施方式54所述的方法，其中所述细菌孢子是梭菌属孢子或芽胞杆菌属孢子。
实施方式56.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群的制备包括选自由乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐照和超声处理所组成组的处理。
实施方式57.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群的制备不包括选自由乙醇处理、洗涤剂处理、热处理、辐照和超声处理所组成组的处理。
实施方式58.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群的制备包括选自由密度梯度、过滤和层析所组成组的分离步骤。
实施方式59.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群的制备不包括选自由密度梯度、过滤和层析所组成组的分离步骤。
实施方式60.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群包括供体的全部粪便微生物群。
实施方式61.根据实施方式51所述的方法，其中所述组合物基本上不含来自粪便微生物群的供体的真核细胞。
实施方式62.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群来自再造的粪便材料。
实施方式63.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群来自合成的粪便材料。
实施方式64.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群不包括抗生素抗性群体。
实施方式65.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群以类似于正常健康人粪便菌群的比例含量而包含活菌群的制剂。
实施方式66.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群包含来自至少七个不同科的细菌。
实施方式67.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群具有0.4至5.0的香农多样性指数。
实施方式68.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群包括选自由以下组成的组的一种或多种微生物：梭菌属、芽胞杆菌属、柯林斯菌属、拟杆菌属、真杆菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属、瘤胃球菌属、大肠杆菌、吉米菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属和念珠菌属。
实施方式69.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群不包括活拟杆菌属、梭杆菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属、瘤胃球菌属、大肠杆菌、吉米菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属、念珠菌属、或它们的任意组合。
实施方式70.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群包括选自由以下组成的组的一种或多种微生物：脆弱拟杆菌亚种普通拟杆菌、产气柯林斯菌、脆弱拟杆菌亚种多形拟杆菌、产生消化链球菌ii、吉氏副拟杆菌、普拉梭杆菌、一致粪球菌、产气柯林斯菌iii、产生消化链球菌i、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌亚种a、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌iii-f、陪伴粪球菌、pseudoflavonifractorcapillosus、白色瘤胃球菌、doreaformicigenerans、霍氏真杆菌、凸腹真杆菌i、俄罗斯梭杆菌、卵形瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱士曼氏乳酸杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌亚种脆弱拟杆菌、拟杆菌ar、灵巧粪球菌、aerostipeshadrus、圆柱状真杆菌、反刍真杆菌、真杆菌ch-1、表皮葡萄球菌、消化链球菌bl、粘液真杆菌、极尖组织菌、拟杆菌l、死亡梭杆菌i、舟形梭杆菌、无害梭菌、多枝梭菌、痤疮丙酸杆菌、黄色瘤胃球菌、瘤胃球菌at、消化球菌au-1、脆弱拟杆菌亚种卵形拟杆菌、脆弱拟杆菌亚种d、脆弱拟杆菌亚种f；拟杆菌l-1、拟杆菌l-5；具核梭杆菌、死亡梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌、大芬戈尔德菌、消化球菌g、消化球菌au-2；中间链球菌、乳酸瘤胃球菌、瘤胃球菌co、吉米菌x、粪球菌bh、粪球菌cc；纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭形拟杆菌梭形亚种、凝固拟杆菌、口腔普氏杆菌、栖瘤胃普氏杆菌、odoribactersplanchnicus、惰性脱硫单胞菌、乳杆菌g、琥珀酸弧菌a以及它们的组合。
实施方式71.根据实施方式51所述的方法，其中所述粪便微生物群不包括活的脆弱拟杆菌亚种普通拟杆菌、产气柯林斯菌、脆弱拟杆菌亚种多形拟杆菌、产生消化链球菌ii、吉氏副拟杆菌、普拉梭杆菌、一致粪球菌、产气柯林斯菌iii、产生消化链球菌i、布氏瘤胃球菌、青春双歧杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌亚种a、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌iii-f、陪伴粪球菌、pseudoflavonifractorcapillosus、白色瘤胃球菌、doreaformicigenerans、霍氏真杆菌、凸腹真杆菌i、俄罗斯梭杆菌、卵形瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱士曼氏乳酸杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌亚种脆弱拟杆菌、拟杆菌ar、灵巧粪球菌、aerostipeshadrus、圆柱状真杆菌、反刍真杆菌、真杆菌ch-1、表皮葡萄球菌、消化链球菌bl、粘液真杆菌、极尖组织菌、拟杆菌l、死亡梭杆菌i、舟形梭杆菌、无害梭菌、多枝梭菌、痤疮丙酸杆菌、黄色瘤胃球菌、瘤胃球菌at、消化球菌au-1、脆弱拟杆菌亚种卵形拟杆菌、脆弱拟杆菌亚种d、脆弱拟杆菌亚种f；拟杆菌l-1、拟杆菌l-5；具核梭杆菌、死亡梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌、大芬戈尔德菌、消化球菌g、消化球菌au-2；中间链球菌、乳酸瘤胃球菌、瘤胃球菌co、吉米菌x、粪球菌bh、粪球菌cc；纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭形拟杆菌梭形亚种、凝固拟杆菌、口腔普氏杆菌、栖瘤胃普氏杆菌、odoribactersplanchnicus、惰性脱硫单胞菌、乳杆菌g、琥珀酸弧菌a或者它们的组合。
实施方式72.一种用于治疗需治疗的受试对象中的艰难梭菌感染(cdi)的方法，所述方法包括将药学活性剂量的包含供体的基本上全部微生物群的组合物施用给所述受试对象，所述剂量以具有两天或更多天的第一给药方案被施用。
实施方式73.根据实施方式72所述的方法，其中所述剂量在连续两天内被施用。
实施方式74.根据权利要求72或73所述的方法，其中所述剂量每日至少两次被施用。
实施方式75.根据实施方式74所述的方法，其中与其中将相似总量的所述组合物在一天中进行施用的第二给药方案相比，所述第一给药方案实现所述cdi的缓解率或治愈率的提高。
实施方式76.根据实施方式75所述的方法，其中在所述第二给药方案中，所述相似总量的所述组合物被一次施用。
实施方式77.根据实施方式75所述的方法，其中所述提高为至少约5％、8％、10％、15％、20％、25％、或30％。
实施例
实施例1.粪便微生物群的制备。
粪便微生物群(全谱微生物群)基本上根据在us2014/0147417或wo2014/152484中所公布的方案而制备。下面概述的是示例性方案。
根据用于排除不合适供体的一系列标准，对潜在的粪便微生物群供体进行筛选。如果潜在的粪便微生物群供体在之前的三个月中已接受了抗生素、泻药、减肥药片、免疫调节剂或化疗，则将其排除。如果潜在的粪便微生物群供体具有所有已知的传染病、病态肥胖症、糖尿病、肠易激综合征、炎症性肠病、慢性腹泻、便秘、结直肠息肉或癌症、受损的免疫系统、代谢综合征、慢性疲劳综合征、大的胃肠手术、或者潜在地与粪便微生物群中的特定变化相关的其他疾病或病况的历史，则将其排除。如果潜在的粪便微生物群供体对于c反应蛋白、红细胞沉降率、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒或梅毒表现出阳性实验室测试结果，则将其排除。如果潜在的粪便微生物群供体对于粪便虫卵(stoolova)或寄生虫表现出阳性测试结果，则将其排除。如果潜在的粪便微生物群供体在过去的三个月内参与高危险性行为、已被监禁、或者在已受到疾病传播(diseaseepidemics)的区域接受任何纹身或身体穿孔，则将其排除。
将供体粪便材料(新鲜的粪便)收集在灭菌容器中，然后转移到搅拌机中。将大约500-1000ml0.9％盐水溶液加入到搅拌机中并且与粪便样本充分混合。在收集最终的悬浮液之前，将所得悬浮液经过滤过器过滤至少4次。将最终的悬浮液在50ml管中以1200×g离心3分钟。将上清液丢弃并且将团块和缓地再悬浮于大约50ml的无菌0.9％盐水溶液中。重复离心和再悬浮步骤另外2至4次。在最后的离心后，将上清液丢弃。如果要立即使用粪便微生物群，则通过轻轻地混合而使所得团块再悬浮于1.5体积的0.9％盐水溶液中。如果要贮存粪便微生物群，则使所得团块再悬浮于10％无菌甘油中并且在-80℃贮存。如果粪便微生物群被冷冻，则在向患者施用之前使其升温至室温。
实施例2.对在艰难梭菌感染(cdi)患者中三天分剂量施用经冻干的全谱微生物群的疗效、安全性和耐受性的研究。
进行研究以比较冻干全谱微生物群(l-fsm)的分剂量施用在患有初次(initial)cdi或cdi的复发性发作的患者的治疗中的疗效。主要的安全性目标是评价在治疗后的12个月内在患有初次cdi或cdi复发性发作的患者中的l-fsm的安全性和耐受性。次要的疗效目标是评价在患有与核糖体napi/bi/027艰难梭菌亚型有关的初次cdi或cdi复发性发作的患者中的l-fsm的疗效和安全性。
该研究由7天筛选期、8周疗效评估期、16周安全期和26周安全随访期所组成。研究参与的总时间段为52周。执行了总共五次门诊就诊和五次电话随访。
在提供书面知情同意书之后，患者将经历详细的医疗史和体格检查，其中他们的cdi的历史被记录，包括当前的发作，以及培养的结果、血清学检测、结肠镜检查的发现、住院、并发症和治疗。考察了目前的药物治疗和之前的药物治疗，并且评估了临床安全性实验室测试，包括针对具有生育潜能的妇女(或绝经后妇女中的促卵泡激素[fsh])的血清妊娠测试和十二导联心电图(ecg)。获得粪便样本，用于cdi培养、pcr毒素测试、和包括napi/bi/027亚型的核糖体分型、以及寄生虫和肠道病原体检测；此样本的一部分被存储用于16s核糖体rna测试/宏基因组学dna研究。为了符合参与研究的条件，已服用万古霉素的患者以125mg一天四次(qid)的剂量或更大剂量完成连续10天或连续更多天的口服治疗，其中在l-fsm之前的24小时至48小时之间中断治疗。
测试了多组给药方案。在一组中，合格的患者口服接受非盲(open-label)l-fsm每日两次，持续连续3天；每次治疗总计6粒胶囊。前30名患者接受高剂量l-fsm，而后30名患者接受低剂量l-fsm(表1)。可替代地，测试不同组的给药方案(表2和表3)。
表1：给药方案组1。
表2：给药方案组2。
表3：使用高剂量胶囊的给药方案组3。
患者在第1、第4和第8周返回进行临床评估。根据研究人员的决定，可用电话随访代替家庭访视。在门诊就诊和电话随访期间，对患者进行腹泻、腹痛、发热、合并用药和不良事件的评估。在第1、第4和第8周，通过培养物和聚合酶链式反应(pcr)评估粪便样本的cdi。在所有的研究随访中，通过16s核糖体rna测试评估粪便微生物组组合物的植入。在第1、第4和第8周，执行临床安全性试验室检测，包括对具有生育潜能妇女的尿妊娠测试。
具有未治疗的cdi的患者有资格以高剂量cp101接受单次非盲治疗或接受研究人员认为合适的其他治疗，所述具有未治疗的cdi的患者被定义为腹泻的持续或复发(被定义为每日>3次腹泻性(loose)排便(布里斯托(bristol)粪便评分为6或7)持续至少2天)和根据pcr或粪便培养以及在8周疗效期期间的任何时间对于cdi阳性的粪便。无论对研究性治疗的响应如何，对这些患者进行另外48周的随访。具有根据pcr或培养对于cdi阳性的粪便和在第8周具有潜在核糖体分型、但不遭受腹泻复发的患者，在第12和第16周经历相同的重复粪便测试。
在第12、14、36和48周，通过电话与患者联系，在此时记录不良事件和合并用药。对于在阴性第4周或第8周评估之后报告有腹泻复发和cdi阳性粪便的患者，通过粪便的全面再测试同时与筛选样本比较进行再感染的评估，包括核糖体分型(如果是培养物是阳性的)。
由于任何下列原因，中止患者的研究：
1.手术或住院治疗，或者为了cdi的治疗需要禁用药物；
2.影响在本研究中的持续参与的安全性的不良事件；
3.不愿意继续本研究；
4.不顺应研究药物(被定义为使用小于80％的预定药物剂量)或者方案的任何其他方面；
5.基于研究人员的医学判断的任何其他原因。
对于在第8周前中止研究参与的患者，安排进行早期终止随访，并且在可能的情况下经历第8周的程序(procedure)。
以下是本研究的患者入选标准：
1.提供来自患者、监护人或看护者的书面知情同意书的能力；
2.年龄为14至90岁的男人或女人；
3.cdi的医疗记录文件；
4.在登记90天内对于cdi阳性的粪便测试；
5.就具有复发性cdi的患者而言，cdi发作对抗生素的先前响应的记录的历史(如果在过去的12个月中结肠镜检查显示炎症性肠病、显微镜结肠炎、肿瘤、或其他腹泻相关病况的证据，则患者可供替换地有资格参与)；
6.有生育潜能的女性患者或具有有生育潜能的女性伴侣/配偶的男性患者必须愿意在研究期间采用确定的节育方法，并且愿意且能够在第24周的随访期间继续避孕(注意：绝经后的妇女将通过血清fsh而加以确认)。可接受的避孕方法包括屏障法(避孕套、隔膜、海绵)、杀精子剂、口服避孕药、贮库型避孕药(植入剂/注射剂)或iud；
7.具备服从研究要求的能力。
以下是本研究的患者排除标准：
1.具有阳性妊娠测试结果的妇女、在研究过程期间正在哺乳或打算怀孕的妇女；
2.中毒性巨结肠或肠梗阻；
3.回肠造口术或结肠造口术的存在、或者有先前结肠切除术的历史；
4.有脓肿、小肠瘘、或症状性肠梗阻的存在；
5.在基线处针对除cdi以外的任何病况使用抗生素、或者在8周疗效评价期期间针对除cdi以外的任何病况的任何预期的抗生素使用；
6.吞咽困难或不能吞服药丸；
7.在登记后的6个月中预期使用抗生素；
8.针对任何病况使用免疫抑制剂(包括但不限于：生物制剂、神经钙调蛋白抑制剂、巯基嘌呤类(thiopurines)、甲氨蝶呤、和/或强的松)超过10mg/天；
9.在12个月内针对任何病况的先前的粪便移植；
10.在28天的筛选内或者在治疗过程期间所计划的管饲；
11.在28天的筛选内，对于肠道感染(包括寄生虫感染)阳性的粪便；
12.针对癌症(排除皮肤非黑色素瘤癌或原位宫颈癌)或淋巴增生性疾病的积极治疗；
13.由研究人员所确定的活性药物、化学或酒精依赖性；
14.在研究的过程期间计划住院治疗或手术的患者；
15.预期寿命小于48周；
16.在30天的筛选内或在研究期间的任何时间，参与任何其他研究性研究、或者使用任何其他研究药物；
17.具有临床意义的疾病：肾脏疾病、肝脏疾病、神经疾病、心血管疾病、肺部疾病、内分泌疾病、精神病、血液病、泌尿系疾病、或者按照研究人员的意见使患者不能成为本研究的合适候选者的其他急性或慢性疾病；或者按照研究人员或主办者的意见使得患者不适于登记在内的其他未指明原因。
实施例3.利用粪便微生物群移植治疗首次艰难梭菌感染。
进行研究来评估粪便微生物群移植(fmt)作为第一线治疗对于初次被诊断为艰难梭菌感染(cdi)的患者的有效性。之前，在使用抗生素(例如万古霉素或甲硝唑)的两次失败治疗之后，利用fmt治疗cdi。参见cammarota等人，alimentphrmacol.ther.，41:835-43(2015)。fmt在复发性cdi中的成功率被报告为接近90％。然而，因为cdi常常在抗生素使用之后发生，而抗生素使用可导致细菌种类减少，所以追求fmt治疗以根除cdi并同时替换缺失的菌群成分，而不是追求另外的抗生素治疗。fmt被提供给初次被诊断为cdi的患者。
在粪便测试分析后，利用毒素阳性cdi(毒素测定或pcr)对连续患者进行选择。在本研究中，将患有炎症性肠病的患者排除。给予两次fmt输注；初次输注经由结肠镜进行，接着在第二天通过直肠灌肠进行。患者们报告了类似于肠易激综合征(ibs)症状的轻微不良反应，包括：胃气胀、腹痛、胃肠过度胀气和恶心。在fmt之前初次表现时记录症状数据，并且在fmt后的第8周和第26周直至2年再次进行记录。
为了维持统一的方法，提供fmt前的抗生素处理。对于预处理，十五名患者接受万古霉素500mg每日两次(bd)，六名患者接受万古霉素500mgbd和利福昔明1000mgbd，四名患者接受万古霉素500mgbd和甲硝唑200mgbd，两名患者接受万古霉素250mg(早晨)和500mg(晚上)，一名患者接受500mg利福昔明每日一次，最后的患者不接受预处理。在4周后重复粪便培养和毒素测定。作为护理标准随访的一部分，在fmt后的大约8周在门诊部与患者会面。治疗成功被定义为阴性粪便培养物和毒素测定结果。
招募的所有29名患者的cdi被治愈，实现100％的根除。七名患者(26％)报告了在fmt后立即出现短暂的胃气胀和肠胃胀气。十名患者(34％)报告了肠运动从平均每日5.9次肠运动(bm)下降至1.6次肠运动。五名患者(17％)报告了最初便秘。总的来说，在十五名患者(55％)中实现了初始症状严重程度的减轻。
综上所述，在被初次诊断为cdi的患者中，观察到fmt对cdi安全且100％有效的治疗。注意到胃气胀/肠胃胀气的短暂不良反应。在此患者群中在cdi治愈后伴随的ibs可能持续存在，但在一些患者中存在适度的改善。
实施例4.用于粪便微生物群移植的全谱微生物群(fsm)的最优贮存条件。
进行研究以评估与fmt的供替换的贮存形式相关的活细胞数量。简言之，在肠运动的1小时内收集来自健康供体的新鲜粪便。利用蔗糖、海藻糖和盐水进行粪便的均质化。用250微米的滤袋对所形成的浆体进行过滤。将新鲜的fsm样本分为四个组。在此时采用组1中的样本进行细菌生存力测试。分别将组2和组3中的样本在-20℃和-80℃贮存2天。将剩余的fsm液体(组4)离心然后冻干(冷冻干燥)，然后进行生存力测试。通过流式细胞术利用live/
新鲜的fsm具有69.5％的最高百分比的活细胞，接下来冻干的fsm具有55.1％的活细胞，然后在-20℃贮存的冷冻fsm具有40.4％的活细胞(参见表4)。在-80℃贮存的冷冻fsm具有36.2％的最低百分比的活细胞。这些数据表明，无论贮存条件和形式如何，fsm粪便微生物群仍然存活，尽管浓度不同。结果表明，冻干的fsm是常规液体fsm的替代物。
表4：在不同贮存条件下的细菌细胞生存力
实施例5.用于治疗初次艰难梭菌感染和复发性艰难梭菌感染的包封的冻干全谱微生物群。
进行研究来评估包封的冻干fsm(l-fsm)在cdi中的安全性。简言之，依照美国胃肠病协会(aga)指南对粪便供体进行筛选。在运动的6小时内对粪便进行处理；均质化，过滤，然后与盐水和冷冻保护剂(蔗糖和海藻糖)的组合一起浓缩。然后将所形成的浆体过滤、离心、冻干和包封。将胶囊在-80℃贮存，并且在分配的情况下由患者在4℃保存。复发性cdi患者维持他们的抗生素直到l-fsm胶囊使用前的两天，然后终止，并且用万古霉素对具有初次cdi的患者进行预处理以减小定植抗力。患者在一或三天内摄取6或8粒胶囊。在治疗后的第1、2、4、6和12周，对患者粪便样本进行cdi分析(pcr和培养)。在整个治疗过程中患者保持症状日记。
如表5中所示，不完善的患者粪便收集导致不完整的数据。患者2和患者3的重新安置导致第6和12周的不完整数据。报告了最少的不良事件，包括腹泻、便秘、肠胃胀气、腹部不适、恶心和胃气胀。在7名接受治疗的患者的6名中，在治疗后的第4周或之后不存在艰难梭菌则。此外，在治疗后的1-2周，粪便中的阳性毒素基因pcr可能是可检测的。总体上，在该小的患者病例系列中，包封的l-fsm根除了85％患者中的cdi。冻干包封的fmt是安全且良好耐受的，同时没有明显不良事件的报告。本研究表明，包封的l-fsm产品可以替代当前的液体粪便cdi治疗。
表5：冻干fsm胶囊在初次艰难梭菌感染和复发性艰难梭菌感染中的使用
实施例6.用包封冻干的全谱微生物群成功地治疗具有复发性艰难梭菌感染的患者。
招募了一名用万古霉素治疗失败后的、具有复发性pcr阳性cdi的29岁男性。在患者治疗的准备中，依照关于针对fmt的供体筛选和粪便测试的aga一致的指导(consensusguidance)，对粪便供体进行粪便和血清学测试。在通过的6小时内，对所收集的粪便进行处理——均质化、过滤以及与盐水和冷冻保护剂(蔗糖和海藻糖)的组合一起浓缩。将所形成的浆体冻干并包封于凝胶胶囊(capsugel延迟释放全素胶囊型号00)中，从而形成1.57×1011活细胞/胶囊。随后将胶囊在-80℃贮存。
在9天万古霉素的最后剂量之后2天，患者摄取胶囊。在两天内患者在早晨和晚上与食品一起摄取两粒l-fsm胶囊，总共八粒胶囊。在治疗后的第10、25和34天，患者提交粪便样本进行测试，以确认艰难梭菌根除。此外，在治疗前和治疗后10天完成了详细描述症状和不良事件的问卷调查表，并且继续对患者随访持续另外的七周。
在胶囊治疗后的第10、25和34天，粪便pcr和培养物为艰难梭菌阴性。患者报告了肠运动从治疗前的大于9次/天显著减少到治疗后的2次/天。患者也报告了在l-fsm后气胀频率从“常常”减少到“很少”，以及最初地中度-严重腹痛的改善。由于转移到另一个国家，因而失去另外的患者随访。
该案例研究概述了使用包封冻干的fsm在以前用万古霉素治疗未成功的具有cdi的患者中的成功治疗。
实施例7.对于使用l-fsm胶囊治疗艰难梭菌感染(cdi)，多日给药方案导致与单日给药方案相比更高的缓解率。
招募了具有初次cdi或复发性cdi的十八名患者，并且用冻干的全谱微生物群(l-fsm)对其进行治疗。利用大体上依照实施例2中的概要的方案，对患者进行治疗。基本上如实施例5中所述制造l-fsm胶囊。然而，本研究中的仅有差异是将蔗糖添加到磷酸盐缓冲盐水中而不是使用盐水、海藻糖与蔗糖的组合。采用类似于表3中的给药方案组3的两个给药方案：单日给药和多日给药。这两个方案的细节列于表6中。多日方案包括在2至3天中摄取总共6或8粒胶囊。例如，患者1至患者3每次服用两粒胶囊，一日两次，持续连续两天(表示为“2×2，在2天内”)。患者6至患者9、患者11和患者12每次服用一粒胶囊，一日两次，持续连续三天(表示为“1×2，在3天内”)，同时患者10每次服用一粒胶囊，一日四次，持续连续两天(表示为“1×4，在2天内”)。单日方案包括在一天内摄取6粒胶囊。例如，患者13至患者17一次服用6粒胶囊(表示为“6×1，在1天内”)。
在l-fsm治疗后的大约8周，对患者症状进行评估。如果患者无腹泻并且根据对患者粪便的pcr测试是艰难梭菌阴性的，则认为患者已实现缓解或治愈。cdi复发被定义为在第8周有腹泻和通过pcr确定的艰难梭菌阳性粪便。
就接受单日方案的六名患者而言，其中四名患者实现了缓解。就此患者组而言，单日方案的缓解率约为66.7％(6名患者中的4名)。就接受多日方案的患者而言，12名患者中的11名患者实现了缓解(包括患者18b，但是考虑到没有结肠并且服用更高数量的胶囊，不包括患者5)。对于多日方案而言，这相当于约91.7％的缓解率。如果多日方案患者局限于仅服用与单日方案患者相同数量的胶囊(即，6粒胶囊)的患者，那么7名多日方案患者中的6名患者实现了缓解。这表明约85.7％的缓解率。因此，在该组cdi患者中，当用l-fsm胶囊进行治疗时，多日方案提供与单日方案相比更高的缓解率。
因为在不背离本公开范围的情况下可以对本文中所描述和阐释的结构和方法做出各种修改，因此意图前面的描述应当被解释成说明性的而不是限制性的。本公开的幅度和范围不应受到任何上述示例性实施方式的限制，但应当仅仅根据以下所附的权利要求及它们的等同物所限定。在本说明书中所引用的所有专利文献和非专利文献均通过引用以其整体并入本文中。
表6：对于通过l-fsm胶囊治疗cdi，显示单日给药方案与多日给药方案相比较的患者数据。
*患者在小肠中具有艰难梭菌感染(患者的结肠由于息肉被切除)。
**患者经历复发并随后利用基于灌肠的fmt进行治疗。
***在基于单日方案的第一次治疗后患者首先经历复发(18a)，其随后在转换到多日方案之后实现缓解(18b)。
n/a：对于用于制作给与这些患者的胶囊的l-fsm材料而言，不能获得活细胞计数和总细胞计数。