数百万人类患者罹患耳道的感染或炎症，外耳(外耳炎)或中耳(中耳炎)。为了本主题发明的目的，这些状况可以共同地被称为“耳炎”。耳炎可以是急性的或慢性的，并且可能呈现渗出。
用于耳道的细菌感染、真菌感染/酵母菌感染和病毒感染的当前治疗可能是无效的，因为它们仅治疗感染的病原体的子集。许多目前的治疗包括不合意的成分，例如类固醇或其他潜在有害的组分。
例如，美国专利申请公布第2009/0263345号；第2012/0003174号；和第2013/0089510号描述了使用pvp-i和类固醇治疗耳炎。根据这些申请，外耳炎(外耳感染)是外耳和耳道的炎症。它是人类中耳痛的常见病因，并且是狗、猫和其他哺乳动物中的常见问题。它还在许多其他物种中发生。此紊乱涉及耳道的皮肤的炎症。炎症可以由活的真菌、病毒或细菌生物体引起。耳道皮肤常常肿胀，并且可能变得疼痛的以及一触即痛的(tender)而不能触摸。
中耳炎(中耳感染)发生在耳鼓和内耳之间的区域，包括咽鼓管。中耳炎在儿童时期是非常常见的，平均幼儿一年经历两次至三次发作，几乎总是伴随有病毒性上呼吸道感染(uri)，主要是普通感冒。引起许多普通感冒症状的鼻病毒和腺病毒引起内耳肿胀和充血，这可能永久损伤中耳结构。中耳炎还经常由许多细菌和其他病毒引起。
此外，由于抗生素耐药细菌(antibioticresistantbacteria)和抗生素耐药微生物(antibiotic-resistantmicroorganism)，耳部感染(特别是儿童)是已经变成难以用传统抗生素药物治疗的许多疾病中的一种。例如，中耳炎的许多情况由若干主要病原菌中的一种引起，肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenza)、粘膜炎莫拉克斯氏菌属(moraxellacatarrhalia)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)或绿脓杆菌(pseudomonasaeruginosa)。
因此，鉴于已知的抗生素耐药性、类固醇的潜在有害的副作用的缺点或类似缺点(这些缺点可能由使用包含常规的抗生素或类固醇的组合物造成)，对于开发防止并管理这些疾病的新的方法存在迫切需求，所述新的方法不需要使用常规的抗生素或类固醇。
capriotti等人最近的发现已经公开了组合物，所述组合物包含碘伏例如聚维酮-碘(pvp-i)和二甲基亚砜(dmso)，所述碘伏作为活性成分，所述二甲基亚砜被用作活性成分的渗透增强剂(penetrationenhancer)。这些组合物被示出对于治疗皮肤和指甲的真菌感染是有用的。参见例如美国公布第us2014/0205559号(capriotti‘559)，该公布以其整体通过引用并入本文。pvp-i是熟知的防腐剂，具有针对病毒物种、真菌物种和细菌物种以及蠕形螨(demodex)的广谱活性，并且不具有已知的细菌耐药性、真菌耐药性或病毒耐药性。pvp-i还被示出抑制生物膜的形成并消除已经形成的生物膜。
已知包括二甲基亚砜(dmso)的多种有机溶剂增强某些药物的经皮吸收。然而，已经在药物领域中被长期接受的是，dmso增强了小分子或低分子量(lmw)化合物或药物的渗透，但没有有效地增强大于约10,000道尔顿的高分子量(hmw)化合物例如聚合物的渗透。
美国专利公布第2009/0263345号；第2012/0003174号；和第2013/0089510号没有描述无类固醇组合物(steroid-freecomposition)，并且没有认识到或预期如本文描述和要求保护的用于治疗耳炎的包含pvp-i和dmso的组合物的优点。
简述
本主题发明的组合物可以在用于治疗耳道的病毒感染、真菌或酵母菌感染、细菌感染或阿米巴感染或侵染的方法中是有用的。
本主题发明的局部组合物包含约0.1％至约10％的聚维酮碘(pvp-i)和约30％至约99％的二甲基亚砜(dmso)。本主题发明的局部凝胶组合物包含约0.1％至约10％的聚维酮碘(pvp-i)、约30％至约99％的二甲基亚砜(dmso)、和约1％至约10％的胶凝剂。与大体上无胶凝剂并且包含约0.1％至约10％的聚维酮-碘和约30％至约99％的dmso的液体组合物相比，本发明的局部凝胶组合物可以在治疗耳炎中出乎意料地呈现出更大的功效。本主题发明的局部凝胶组合物在室温、在含水成分或无水成分的存在下是出乎意料地高度稳定的。
优选的组合物包含约0.25％至约0.35％的pvp-i。另一种优选的组合物包含以0.25％至约0.5％的pvp-i，另一种组合物包含1％至约5％的pvp-i。更优选的组合物可以包含约1％的pvp-i或约2％的pvp-i。采用k30的聚维酮等级的pvp-i对于在本主题组合物中使用是优选的。
优选的组合物包含约30％至约70％的dmso。更优选的组合物可以包含约40％至约49％的dmso，并且甚至更优选地约44％的dmso。
优选的组合物包含约0.5％至约5％的胶凝剂。更优选的组合物可以包含约1％-2％的胶凝剂。已经被制备用于测试的特别有用的组合物包含2％的pvp-i；44％的dmso；2％的羟乙基纤维素；和52％的含水溶剂(aqueoussolvent)。优选的含水溶剂是水或等渗缓冲液。
本发明的组合物可以包含本领域熟知的胶凝剂，所述胶凝剂可以选自树胶、琼脂、角叉菜胶、凡士林、或纤维素聚合物或类似物。作为胶凝剂的一种优选的纤维素聚合物是羟乙基纤维素。可选择的纤维素聚合物胶凝剂是羟甲基纤维素。
本发明的组合物优选地包含具有大于10,000的平均分子量的聚维酮-碘或pvp-i。更优选地，本发明的组合物包含具有在约20,000至约1,000,000之间的平均分子量的pvp-i。一个优选的实施方案包括具有在约30,000至约60,000之间或更大的平均分子量的pvp-i。pvp-i成分中的每种在本文被称为“高分子量pvp-i”或“hmwpvp-i”。
根据本主题发明的组合物的另一个实施方案是稳定的局部耳用凝胶制剂(topicaloticgelformulation)，所述局部耳用凝胶制剂包含约0.1％至约10％的聚维酮-碘(pvp-i)；约30％至约99％的二甲基亚砜(dmso)；和约1％至约10％的胶凝剂；其中组合物中的每种成分是耳科上可接受的，并且与大体上不含胶凝剂并且包含约0.1％至约10％的聚维酮-碘和约30％至约99％的dmso的液体组合物相比，耳用凝胶组合物在治疗耳道并且特别是外耳或中耳的感染状况中呈现出更大的功效。
优选的耳用凝胶组合物包含约0.25％至约2.55％的pvp-i。更优选的耳用凝胶组合物包含约1％至约3％的pvp-i，并且最优选的耳用凝胶组合物包含约1％的pvp-i。
本发明的组合物优选地包含具有大于10,000的平均分子量的聚维酮-碘或pvp-i。更优选地，本发明的组合物包含具有在约20,000至约1,000,000之间的平均分子量的pvp-i。一个优选的实施方案包括高分子量(hmw)pvp-i。
优选的耳用凝胶组合物包含约30％至约70％的dmso。更优选的耳用凝胶组合物可以包含约40％至约49％的dmso，并且甚至更优选地约44％的dmso。
优选的耳用凝胶组合物包含约2％至约5％的胶凝剂。更优选的耳用凝胶组合物可以包含约4％的胶凝剂。已经被制备用于治疗眼睛或眼睑的感染的特别有用的组合物包含1％的pvp-i；44％的dmso；2％的羟乙基纤维素；和53％的含水溶剂。优选的含水溶剂是水。
本发明的耳用凝胶组合物可以包含本领域熟知的胶凝剂，所述胶凝剂选自树胶、琼脂、角叉菜胶、凡士林、或纤维素聚合物或类似物。用作胶凝剂的一种优选的纤维素聚合物是羟乙基纤维素(hec)。可选择的纤维素聚合物胶凝剂是羟甲基纤维素。在实施方案中，本文公开了用于治疗耳炎的无类固醇的组合物，该组合物包含碘伏例如聚维酮-碘(通常缩写为“pvp-i”)和二甲基亚砜(通常缩写为“dmso”)，其中该组合物能够渗透上皮化的耳道或能够渗透鼓膜来治疗外耳感染或中耳感染。
在实施方案中，本文公开的用于治疗耳炎的组合物是大体上无水的。在实施方案中，组合物是无水的。
在实施方案中，本文公开的用于治疗耳炎的组合物包含以约0.01％至约10％(w/w)的pvp-i。在实施方案中，pvp-i在选自由以下组成的组的范围内存在：约0.05％至约10％、约0.1％至约5％、约0.2％至约2.5％以及约0.5％至约1％(w/w)。在实施方案中，pvp-i在选自由以下组成的组的范围内存在：约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约1.0％、约1.25％、约1.5％、约2.0％、约2.5％、以及约5％(w/w)。在实施方案中，pvp-i以约1％(w/w)存在。
在实施方案中，本文公开的用于治疗耳炎的组合物还包含至少一种自然疗法物质(naturopathicsubstance)。在实施方案中，本文公开的用于治疗耳炎的组合物还包含至少一种选自由以下组成的组的物质：石榴提取物(punicagranatumextract)、茶树叶提取物(camelliasinensisleafextract)、抗坏血酸、金盏花提取物(calendulaofficinalisextract)、光果甘草提取物(glycrrhizaglabraextract)、尿囊素以及黄瓜果提取物(cucumissativusfruitextract)。
在实施方案中，本文公开的用于治疗耳炎的组合物还包含至少一种选自由以下组成的组的抗真菌剂：托萘酯、特比萘芬、十一碳烯酸、氯碘羟喹、咪康唑、硝酸咪康唑、克霉唑(clorrinazole)、噻康唑、制霉菌素、特康唑、硝酸布康唑、环吡司胺、硝酸益康唑、三醋精、氟胞嘧啶、卤普罗近以及酮康唑。在实施方案中，抗真菌剂以约1％至约25％(w/w)的量存在。
在实施方案中，本文公开了用于治疗耳炎的组合物，该组合物包含碘伏例如pvp-i和二甲基亚砜(dmso)，其中该组合物能够渗透上皮化的耳道或穿过鼓膜来治疗外耳感染或中耳感染，另外其中该组合物不包含类固醇，或者是“无类固醇”的。
在实施方案中，本主题组合物被配制成用于局部施用、被配制为液体滴耳剂制剂或被配制为凝胶。
在实施方案中，本发明的组合物包含一定量的胶凝剂以形成为凝胶的最终组合物。在一个实施方案中，本主题组合物被配制为局部凝胶。
本文描述的组合物的实施方案中的每个都不含类固醇，即是无类固醇的组合物。
在描述的实施方案并且特别是包含胶凝剂的那些实施方案中，组合物形成用于施用至耳道的非起泡局部组合物(non-foamingtopicalcomposition)。非起泡局部组合物可以不含起泡剂，或者可选择地当制剂包含可以引起或导致起泡的其他成分或赋形剂时，组合物可以包含表面活性剂或其他消泡剂，特别是被包含以将不起泡性质赋予组合物的消泡剂。常用的剂是不溶性油、聚二甲基硅氧烷类和其他有机硅类、某些醇类、硬脂酸酯类和二醇类。添加剂被用于防止形成泡沫或被添加以破坏已经形成的泡沫。
在实施方案中，所治疗的感染是真菌感染。在实施方案中，感染是皮肤癣菌感染(dermatophyteinfection)。
在实施方案中，所治疗的感染是细菌耳部感染。在实施方案中，感染选自链球菌感染、葡萄球菌感染、流感嗜血杆菌感染以及假单胞菌感染。
在实施方案中，所治疗的感染是病毒感染。在实施方案中，感染是腺病毒感染。
在实施方案中，所治疗的感染是阿米巴感染。
在实施方案中，本文公开了用于治疗耳炎的方法，所述方法包括向被感染的耳道施用本文公开的组合物，以及根据需要重复接触步骤，直至耳炎已经被治疗。在实施方案中，接触步骤被进行每天至少一次。在实施方案中，接触步骤被进行每天至少两次。在特别令人惊讶的实施方案中，发现甚至单剂量的高度粘稠的凝胶制剂(大于约100,000cps粘度)能够完全消除儿童中的中耳的感染。
在实施方案中，本文公开了用于治疗耳炎的方法，所述方法包括向被感染的耳道施用权利要求1的组合物，以及重复施用步骤持续至少一周。在实施方案中，施用步骤被重复持续至少两周。在实施方案中，施用步骤被重复持续至少三周。在实施方案中，施用步骤被重复持续至少四周。在实施方案中，施用步骤被重复持续多达12周。
本主题组合物可以在治疗耳道中的真菌感染中是有用的，其中感染由选自由以下组成的组的成员中的至少一种引起：红色毛癣菌(trichophytonrubrum)、须毛癣菌(t.mentagrophytes)、絮状表皮癣菌(epidermophytonfloccosum)、堇色发癣菌(t.violaceum)、石膏样小孢子菌(microsporumgypseum)、断发毛癣菌(t.tonsurans)、苏丹毛癣菌(t.soudanense)、疣状毛癣菌(t.verrucosum)、以及念珠菌属(candidaspp.)、neoscytalidiumspp.、帚霉属(scopulariopsisspp.)和曲霉菌属(aspergillusspp.)的成员。
详述
本发明涉及局部组合物，优选地局部凝胶组合物，所述局部组合物包含碘伏、渗透增强剂以及在凝胶组合物的情况下胶凝剂，其中该组合物在治疗可以引起耳炎，通常特别是或外耳炎或中耳炎的病毒感染、蠕形螨感染、真菌/酵母菌感染、细菌感染或阿米巴感染中是特别有效的。因此，本主题发明还包括使用如本文公开的局部组合物、优选地局部凝胶组合物来治疗耳道的病毒感染、蠕形螨感染、真菌/酵母菌感染、细菌感染或阿米巴感染的方法。该组合物还可以包含任选的药学上可接受的赋形剂或溶剂或共溶剂。
本主题发明的组合物优选地包含被美国食品和药物管理局(unitedstatesfoodanddrugadministration)(fda)认可为对于在药物制品中使用是合适的和可接受的活性药物成分(api)。本发明的优选的组合物还包含认可为对于在用于局部施用的药物制品中使用是合适的和可接受的非活性成分或赋形剂。fda批准的api或可接受的非活性成分或赋形剂在本文中被称为“药学上可接受的”。因此，包含药学上可接受的api、非活性成分或赋形剂的本主题发明的局部组合物、制剂或制品在本文中被称为“药学上可接受的”局部组合物。
类似地，包含对于在耳用制品中使用是可接受的fda批准的活性成分或非活性成分的本主题发明的耳用组合物在本文中被称为“药学上可接受的耳用组合物”或“耳科上可接受的”组合物，其包含对于耳部使用是“药学上可接受的”或是“耳科上可接受的”api、赋形剂或溶剂。
更特定地，在优选的实施方案中，本主题发明涉及稳定的局部组合物，稳定的局部组合物包含碘伏、二甲基亚砜(dmso)和胶凝剂以及任选的另外的药学上或耳科上可接受的赋形剂或溶剂或共溶剂，所述碘伏具有大于10,000道尔顿的分子量。
该组合物和方法在治疗以上疾病、状况或病原菌中的一种或至少两种的任何组合中是有用的。
组合物在实施方案中，组合物包含至少一种治疗剂和至少一种溶剂和/或渗透剂。在一方面中，碘伏是治疗剂。在实施方案中，组合物包含至少一种防腐剂化合物。在一方面中，防腐剂化合物是治疗剂。在实施方案中，组合物包含碘伏防腐剂。如本文使用的“碘伏”指的是包含碘和当在溶液中时释放游离碘的至少一种另外的剂(例如增溶剂)的物质。碘伏的实例包括但不限于聚维酮碘(pvp-i)、碘酊(iodinetincture)、卢戈尔溶液以及碘盐(例如碘化钾、碘化钠)。
在实施方案中，组合物包含至少一种碘伏。组合物包含任何碘伏以及至今有待开发或发现的碘伏。在实施方案中，碘伏是pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含碘。在实施方案中，组合物包含碘和至少一种碘伏。
在实施方案中，pvp-i在组合物中起治疗剂的作用。在一方面中，pvp-i治疗剂起防腐剂的作用。在另一个实施方案中，pvp-i在组合物中起保存剂(preservative)的作用。在一方面中，pvp-i保存剂起防腐剂的作用。在另一方面中，pvp-i保存剂起稳定剂的作用。在实施方案中，pvp-i在组合物中以至少一倍容量起作用。在另一个实施方案中，pvp-i在组合物中以至少两倍容量起作用。
在另一个实施方案中，组合物还包含至少一种非碘伏、非碘治疗剂。在实施方案中，至少一种非碘伏、非碘治疗剂是防腐剂。在另一个实施方案中，至少一种非碘伏、非碘治疗剂不是防腐剂。
在实施方案中，至少一种非碘伏、非碘治疗剂是抗真菌剂。合适的抗真菌剂包括例如烯丙胺类和唑类。在实施方案中，抗真菌剂包括但不限于托萘酯、特比萘芬、十一碳烯酸、氯碘羟喹、咪康唑、硝酸咪康唑、克霉唑、噻康唑、制霉菌素、特康唑、硝酸布康唑、环吡司胺、硝酸益康唑、三醋精、氟胞嘧啶、卤普罗近以及酮康唑。
在实施方案中，组合物包含一种或更多种自然疗法物质。自然疗法物质包括但不限于石榴(punicagranatum)(石榴(pomegranate))提取物、茶树叶(绿茶(greentea))提取物、抗坏血酸(维生素-c)、金盏花提取物、光果甘草(甘草(licorice))提取物、尿囊素以及黄瓜(cucumissativus)(黄瓜(cucumber))果提取物。在实施方案中，组合物包含dmso、pvp-i、石榴(punicagranatum)(石榴(pomegranate))提取物、茶树叶(绿茶)提取物、抗坏血酸(维生素-c)、金盏花提取物、光果甘草(甘草(licorice))提取物、尿囊素以及黄瓜(cucumissativus)(黄瓜(cucumber))果提取物。
在实施方案中，组合物包含至少一种溶剂和/或渗透剂。在实施方案中，单组分可以在组合物中起溶剂和渗透剂两者的作用。在实施方案中，组合物包含dmso。在一方面中，dmso起活性组分的渗透剂的作用。在一方面中，dmso起溶剂的作用。在又一方面中，dmso起溶剂和渗透剂两者的作用。在实施方案中，dmso是组合物中的唯一的渗透剂。在实施方案中，dmso是组合物中的唯一的溶剂。在实施方案中，dmso是组合物中的唯一的渗透剂和溶剂。
在实施方案中，组合物包含pvp-i和dmso。在另一个实施方案中，组合物由pvp-i和dmso组成。在又一个实施方案中，组合物基本上由pvp-i和dmso组成。
本领域技术人员将基于本文公开内容理解如何确定可用于本文所涵盖的组合物和方法的渗透剂。在实施方案中，渗透剂是可用于使组合物能够渗透爪甲(unguis)的渗透剂。通过非限制性实例的方式，甲基磺酰基甲烷可以被用作如本文涵盖的组合物中的渗透剂。
在实施方案中，组合物包含至少一种共溶剂。在实施方案中，组合物包含作为主溶剂(primarysolvent)的dmso，并且还包含至少一种共溶剂。在实施方案中，水是共溶剂。在实施方案中，组合物包含作为主溶剂的dmso和作为共溶剂的水。在实施方案中，组合物由作为主溶剂的dmso和作为共溶剂的水组成。在另一个实施方案中，组合物基本上由作为主溶剂的dmso和作为共溶剂的水组成。在实施方案中，组合物包含至少一种共溶剂，例如但不限于水或乙醇。在实施方案中，共溶剂是一种或更多种极性非质子溶剂。在实施方案中，共溶剂是乙酸乙酯。在实施方案中，共溶剂是以下中的至少一种：乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷以及二甲基甲酰胺。鉴于本文陈述的公开内容，本领域的技术人员将基于此类可能的共溶剂的性质和物理作用来理解使用共溶剂的优点和限制。
在实施方案中，组合物包含至少一种赋形剂，例如但不限于氯化钠、磷酸二氢钠一水合物、无水磷酸氢二钠以及水。本文涵盖的组合物将被理解为任选地包含本领域技术人员已知的一种或更多种其他赋形剂。本领域技术人员将知道如何将此类赋形剂确定为在本发明组合物和方法中是有用的，例如当此类赋形剂增强组合物或方法的治疗效力、稳定性或有效性时。
剂量、形式和制剂
在实施方案中，组合物包含治疗有效量的至少一种治疗剂。除非另外指示，否则本文使用术语“治疗有效量”来描述在上下文中被用于产生或实现意图的治疗结果的化合物的量。在实施方案中，意图的治疗结果涉及甲真菌病的治疗。在实施方案中，治疗有效量是足以治疗耳炎的量，并且耳炎的治疗包括防止或减慢感染的进展、防止感染的蔓延、消除至少某些感染、以及消除全部感染中的至少一种。在一方面中，治疗有效量可以基于单剂量来确定，或者治疗有效量可以基于多剂量的组合物来确定。将理解的是，确定治疗有效量可能需要反复试验，并且可能需要调节剂量和或给药方案。这样的治疗优化和调节被本文涵盖的方法所涵盖。
如本文关于化合物或组合物使用的术语“药学上可接受的”指的是可以增加或提高化合物在受试者中的溶解度或利用度以便促进或提高化合物或组合物的生物利用度的化合物或组合物的形式。在一方面中，本文的公开内容还涵盖本文中体现的化合物和组合物的药学上可接受的水合物、溶剂化物、立体异构体或无定形固体。
如本文使用的，“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、保存剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、保存剂、药物、药物稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、这样的类似材料及其组合，如将对本领域普通技术人员已知的(参见例如remington'spharmaceuticalsciences，1990，通过引用并入本文)。除非任何常规的载体与活性成分或使用方法不相容，否则将其用于药物组合物中被预期。
除非另外指示，否则本文陈述的百分比是相对于总组合物中指定组分的(w/w)。例如，包含1％的pvp-1和99％的dmso的组合物具有相对于总组合物的按重量计1％的pvp-i。
在实施方案中，组合物包含在约0.01％至约15％的范围内的碘伏。在另一个实施方案中，组合物包含在0.05％和12.5％之间的范围内的碘伏。在另一个实施方案中，组合物包含在0.05％和10.0％之间的范围内的碘伏。在另一个实施方案中，组合物包含在0.1％和10.0％之间的范围内的碘伏。在另一个实施方案中，组合物包含在0.1％和5.0％之间的范围内的碘伏。在另一个实施方案中，组合物包含在0.25％和9.0％之间的范围内的碘伏。在另一个实施方案中，组合物包含在0.2％和2.5％之间的范围内的碘伏。在另一个实施方案中，组合物包含在0.5％和7.5％之间的范围内的碘伏。在另一个实施方案中，组合物包含在0.5％和1.0％之间的范围内的碘伏。在另一个实施方案中，组合物包含在0.75％和5.0％之间的范围内的碘伏，并且在又一个实施方案中在1.0％和4.0％之间的范围内的碘伏。在实施方案中，组合物包含在约0.1％至约2.5％、约0.2％至约2.0％、约0.3％至约1.0％以及约0.4％至约0.75％的范围内的碘伏。
在实施方案中，组合物包含在约0.01％至约15％的范围内的元素碘。在另一个实施方案中，组合物包含在0.05％和12.5％之间的范围内的元素碘。在另一个实施方案中，组合物包含在0.05％和10.0％之间的范围内的元素碘。在另一个实施方案中，组合物包含在0.1％和10.0％之间的范围内的元素碘。在另一个实施方案中，组合物包含在0.1％和5.0％之间的范围内的元素碘。在另一个实施方案中，组合物包含在0.25％和9.0％之间的范围内的元素碘。在另一个实施方案中，组合物包含在0.2％和2.5％之间的范围内的元素碘。在另一个实施方案中，组合物包含在0.5％和7.5％之间的范围内的元素碘。在另一个实施方案中，组合物包含在0.5％和1.0％之间的范围内的元素碘。在另一个实施方案中，组合物包含在0.75％和5.0％之间的范围内的元素碘，并且在又一个实施方案中在1.0％和4.0％之间的范围内的元素碘。在实施方案中，组合物包含在约0.1％至约2.5％、约0.2％至约2.0％、约0.3％至约1.0％以及约0.4％至约0.75％的范围内的元素碘。
在实施方案中，组合物包含在约0.01％至约15％的范围内的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含在0.05％和12.5％之间的范围内的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含在0.05％和10.0％之间的范围内的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含在0.1％和10.0％之间的范围内的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含在0.1％和5.0％之间的范围内的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含在0.25％和9.0％之间的范围内的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含在0.2％和2.5％之间的范围内的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含在0.5％和7.5％之间的范围内的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含在0.5％和1.0％之间的范围内的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含在0.75％和5.0％之间的范围内的pvp-i，并且在又一个实施方案中在1.0％和4.0％之间的范围内的pvp-i。在实施方案中，组合物包含在约0.1％至约2.5％、约0.2％至约2.0％、约0.3％至约1.0％以及约0.4％至约0.75％的范围内的pvp-i。
在实施方案中，组合物包含以约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.25％、约1.50％、约1.75％、约2.0％、约2.5％、约5％、约7.5％、约10％、约12.5、或约15.0％的pvp-i。在实施方案中，组合物包含以0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、5％、7.5％、10.0％、12.5％或15％的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含以约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含以约0.1％或更小、约0.5％或更小、约1％或更小、约2％或更小、约3％或更小、约4％或更小、约5％或更小、约6％或更小、约7％或更小、约8％或更小、约9％或更小或约10％或更小的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含以约0.01％或更大、约0.05％或更大、约0.075％或更大、约0.1％或更大、约0.2％或更大、约0.3％或更大、约0.4％或更大、约0.5％或更大、约0.6％或更大、约0.7％或更大、约0.8％或更大、约0.9％或更大、约1％或更大、约2％或更大、约3％或更大、约4％或更大、约5％或更大、约6％或更大、约7％或更大、约8％或更大、约9％或更大或约10％或更大的pvp-i。在另一个实施方案中，组合物包含以0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％或10.0％的pvp-i。
在实施方案中，组合物包含dmso和pvp-i。在实施方案中，组合物基本上由dmso和pvp-i组成。在实施方案中，组合物由dmso和pvp-i组成。在实施方案中，组合物是无水的。在实施方案中，组合物是大体上无水的。在实施方案中，组合物包含可测量的量的水。
在实施方案中，在组合物中使用无水的dmso。在实施方案中，在组合物中使用大体上无水的dmso。本领域技术人员将理解，可以以不同等级生产和/或获得dmso，并且在不同等级的dmso制品中的变量中的一个是含水量。通过实例的方式，dmso可以是完全无水的(在本文还被简称为“无水的”)、大体上无水的或可以包含可测量程度的水。将理解的是，在dmso制品中可测量的水的量可以基于用于进行这样的测量的仪器和技术的限制而变化。在实施方案中，不是完全无水的dmso可以是大体上无水的并且包含以低于可检测水平的水平的水。在实施方案中，不是完全无水的dmso可以包含水，其中含水量是约至少0.01％、约至少0.02％、约至少0.03％、约至少0.04％、约至少0.05％、约至少0.06％、约至少0.07％、约至少0.08％、约至少0.09％、约至少0.1％、约至少0.2％、约至少0.3％、约至少0.4％、约至少0.5％、约至少0.6％、约至少0.7％、约至少0.8％、约至少0.9％、约至少1.0％、约至少1.5％、约至少2.0％、约至少2.5％、约至少5％、约至少7.5％、约至少10％、约至少12.5％、或更大。在实施方案中，不是完全无水的dmso可以包含水，其中含水量是约小于0.01％、约小于0.02％、约小于0.03％、约小于0.04％、约小于0.05％、约小于0.06％、约小于0.07％、约小于0.08％、约小于0.09％、约小于0.1％、约小于0.2％、约小于0.3％、约小于0.4％、约小于0.5％、约小于0.6％、约小于0.7％、约小于0.8％、约小于0.9％、约小于1.0％、约小于1.5％、约小于2.0％、约小于2.5％、约小于5％、约小于7.5％、约小于10％、约小于12.5％、或更大。将理解的是，除了水之外，dmso还可以包含一种或更多种其他杂质。
在实施方案中，组合物包含碘伏、渗透剂，并且还包含水。在实施方案中，组合物包含无水碘伏和/或无水渗透剂，并且还包含水。在实施方案中，组合物包含pvp-i、dmso，并且还包含水。在实施方案中，组合物包含碘伏和渗透剂，并且还包含水，其中含水量是约至少0.01％、约至少0.02％、约至少0.03％、约至少0.04％、约至少0.05％、约至少0.06％、约至少0.07％、约至少0.08％、约至少0.09％、约至少0.1％、约至少0.2％、约至少0.3％、约至少0.4％、约至少0.5％、约至少0.6％、约至少0.7％、约至少0.8％、约至少0.9％、约至少1.0％、约至少1.5％、约至少2.0％、约至少2.5％、约至少5％、约至少7.5％、约至少10％、约至少12.5％、或更大。在实施方案中，组合物包含碘伏和渗透剂，并且还包含水，其中含水量是约小于0.01％、约小于0.02％、约小于0.03％、约小于0.04％、约小于0.05％、约小于0.06％、约小于0.07％、约小于0.08％、约小于0.09％、约小于0.1％、约小于0.2％、约小于0.3％、约小于0.4％、约小于0.5％、约小于0.6％、约小于0.7％、约小于0.8％、约小于0.9％、约小于1.0％、约小于1.5％、约小于2.0％、约小于2.5％、约小于5％、约小于7.5％、约小于10％、约小于12.5％、或更大。在实施方案中，组合物包含碘伏和渗透剂，并且还包含水，其中含水量是约0.01％至约12.5％、约0.02％至约10.0％、约0.03％至约7.5％、约0.04％至约5％、约0.05％至约2.5％、约0.06％至约2％、约0.07％至约1.5％、约0.08％至约1％、约0.09％至约0.9％、约0.1％至约0.8％、或约0.2％至约0.7％。在一方面中，水可以来源于组合物的组分。在另一方面中，可以将水特定地添加至组合物。
在实施方案中，组合物包含美国药典委员会(unitedstatespharmacopeiaconvention)(usp)级dmso、活性药物成分(api)级dmso、分析级dmso和美国化学学会(acs)光谱级dmso中的至少一种。在实施方案中，组合物包含具有通过kf滴定的<0.1％的水并且在无水基础上确定的>99.9％的dmso。
如上文所陈述的，除非另有说明，否则dmso在组合物中的百分比量以相对于组合物中的一种或更多种其他组分的重量-与-重量(w/w)比率来描述。在实施方案中，dmso的重量百分比是在添加pvp-i之后的重量百分比的余量。通过非限制性实例的方式，组合物可包含1重量百分比(1％)的pvp-1和99重量百分比(99％)的dmso。将理解的是，在前述实例中，组合物的dmso组分可以是完全无水的、大体上无水的或可以包含可测量程度的水。在实施方案中，dmso的重量百分比是在添加pvp-i和任何其他组分(例如，共溶剂、水、另外的活性成分等)之后的重量百分比的余量。在实施方案中，dmso的重量百分比是在添加碘伏和其他组分(如果有的话)之后的重量百分比的余量。在实施方案中，组合物中的渗透剂的重量百分比是在添加碘伏和其他组分(如果有的话)之后的重量百分比的余量。
在实施方案中，组合物包含在50％至99.99％的范围内的dmso。在实施方案中，组合物包含在1％至99.99％的范围内的dmso。在另一个实施方案中，组合物包含在5％和99.9％的范围内的dmso。在另一个实施方案中，组合物包含在10％和99.9％的范围内的dmso。在另一个实施方案中，组合物包含在20％和99.9％的范围内的dmso。在另一个实施方案中，组合物包含在30％和99.9％的范围内的dmso。在另一个实施方案中，组合物包含在40％和99.9％的范围内的dmso。在另一个实施方案中，组合物包含在50％和99.9％的范围内的dmso。在另一个实施方案中，组合物包含在60％和99.9％的范围内的dmso。在另一个实施方案中，组合物包含在70％和99.9％的范围内的dmso。在另一个实施方案中，组合物包含在80％和99.9％的范围内的dmso，并且在又一个实施方案中在90％和99.9％之间的dmso。在实施方案中，组合物包含以以下的重量百分比的dmso：约至少80％、约至少85％、约至少87.5％、约至少90％、约至少91％、约至少92％、约至少93％、约至少94％、约至少95％、约至少96％、约至少97％、约至少98％、约至少99％或约至少99.9％。
在实施方案中，组合物包含dmso但不包含任何另外的溶剂(例如共溶剂)或渗透剂。在另一个实施方案中，组合物包含在约0.01％至99.99％的范围内的dmso，并且还包含在0.01％至约99.99％的范围内的至少一种共溶剂。在实施方案中，组合物包含dmso，并且还包含在约0.1％至约50％的范围内的至少一种共溶剂。
在另一个实施方案中，组合物包含dmso，并且还包含在约5％和约50％之间的范围内的至少一种共溶剂。在另一个实施方案中，组合物包含dmso，并且还包含在约10％和约99％之间的范围内的至少一种共溶剂。在另一个实施方案中，组合物包含dmso，并且还包含在约20％和约95％之间的范围内的至少一种共溶剂。在实施方案中，组合物包含dmso，并且还包含在约50％至约60％、约60％至约80％、约70％至约90％以及约80％至约95％的范围内的至少一种共溶剂。在一方面中，水是共溶剂。在实施方案中，组合物包含dmso、水和至少一种另外的共溶剂。
在实施方案中，组合物包含在约0.01％至99.99％的范围内的dmso，并且还包含在0.01％至约99.99％的范围内的至少一种渗透剂。在实施方案中，组合物包含dmso，并且还包含在约0.1％至约50％的范围内的至少一种渗透剂。在另一个实施方案中，组合物包含dmso，并且还包含在约5％和约50％之间的范围内的至少一种渗透剂。在另一个实施方案中，组合物包含dmso，并且还包含在约10％和约99％之间的范围内的至少一种渗透剂。在实施方案中，组合物包含dmso、至少一种共溶剂和至少一种渗透剂。在实施方案中，共溶剂也是渗透剂。
在实施方案中，组合物包含在约0.01％至约10％的范围内的胶凝剂。在另一个实施方案中，组合物包含在0.05％和7.5％之间的范围内的胶凝剂。在另一个实施方案中，组合物包含在0.1％和5.0％之间的范围内的胶凝剂。在另一个实施方案中，组合物包含在0.25％和4.5％之间的范围内的胶凝剂。在另一个实施方案中，组合物包含在0.5％和4.0％之间的范围内的胶凝剂。在另一个实施方案中，组合物包含在1.0％和3.0％之间的范围内的胶凝剂。在另一个实施方案中，如果期望更高的粘度，组合物包含以约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％或更大的量的胶凝剂。组合物的优选的实施方案包括小于10％的胶凝剂。
在实施方案中，组合物包含至少一种选自由以下组成的组的抗真菌剂：托萘酯、特比萘芬、十一碳烯酸、氯碘羟喹、咪康唑、硝酸咪康唑、克霉唑、噻康唑、制霉菌素、特康唑、硝酸布康唑、环吡司胺、硝酸益康唑、三醋精、氟胞嘧啶、卤普罗近以及酮康唑。在实施方案中，至少一种抗真菌剂以约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.25％、约1.50％、约1.75％、约2.0％、约2.5％、约5％、约7.5％、约10％、约12.5％、约15.0％、约20％、约25％、约30％、约40％、或约50％存在。在实施方案中，组合物包含0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、5％、7.5％、10.0％、12.5％、15％、20％、25％、30％、40％、或50％的至少一种抗真菌剂。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％或更小、约0.5％或更小、约1％或更小、约2％或更小、约3％或更小、约4％或更小、约5％或更小、约6％或更小、约7％或更小、约8％或更小、约9％或更小、约10％或更小、约20％或更小、约25％或更小、约30％或更小、约40％或更小、或约50％或更小的至少一种抗真菌剂。在另一个实施方案中，组合物包含约0.1％或更大、约0.5％或更大、约1％或更大、约2％或更大、约3％或更大、约4％或更大、约5％或更大、约6％或更大、约7％或更大、约8％或更大、约9％或更大、约10％或更大、约20％或更大、约25％或更大、约30％或更大、约40％或更大、或约50％或更大的至少一种抗真菌剂。在另一个实施方案中，组合物包含0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、20％、25％、30％、40％、或50％的至少一种抗真菌剂。
在实施方案中，本领域已知的至少一种局部抗真菌成分(通过非限制性实例的方式包括1％托萘酯、10％-25％十一碳烯酸、氯碘羟喹3％和/或硝酸咪康唑2％)的稳定的制品可以在dmso溶剂体系中制备，其中pvp-i还作为长期保存剂被并入。这些溶液表现出显著的长期稳定性，其中pvp-i组分和抗真菌组分两者均能够被保持在或高于初始浓度的90％。令人惊讶地发现，在抗真菌剂和pvp-i之间没有明显的反应发生。这些制剂还表现出作为抗真菌剂的显著的体外和体内效力。
在实施方案中，在可能的情况下，组合物可以包含在组合物中的化合物的药学上可接受的盐。在实施方案中，组合物包含本发明化合物的酸加成盐(acidadditionsalt)。在实施方案中，组合物包含本发明化合物的碱加成盐(baseadditionsalt)。如本文使用的，术语药学上可接受的盐或络合物指的是保留母体化合物的期望的生物活性并且呈现出最小的(如果有的话)不期望的毒理作用的盐或络合物(例如溶剂化物、多晶型物)。
在用于局部施用的组合物中，混合物优选地被配制为在2.0-6.5的ph的水溶液。优选地，将ph调节至在2.5和4.5之间。此ph范围可以通过在组合物中包含合适的酸/碱来实现。
在一方面中，组合物可以包含赋形剂、抗微生物剂、保存剂、共溶剂、表面活性剂、粘度剂和/或生物粘合剂中的一种或更多种，如本文别处详细陈述的。
在一方面中，药物制品是部分含醇制品(partially-alcoholicpreparation)。如本领域技术人员将理解的，在制品中包含一定百分比的醇将有助于组分的溶解度，所述组分包括pvp-i。醇组分还将用作制品被应用至的表面的脱水组分。可用于本发明的醇包括甲醇、乙醇和异丙醇及其他。
润滑剂
在实施方案中，组合物可包含一种或更多种润滑剂，包括但不限于丙二醇、甘油、聚乙二醇、右旋糖酐、共混聚乙烯醇类、聚乙烯醇、聚乙二醇、轻质矿物油、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波普、卡波姆940(聚丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮、白凡士林、大豆卵磷脂和羧甲基纤维素钠，以及本领域技术人员已知的其他剂或其任何组合。通常，此类润滑剂以按重量计从0.1％至2％的水平使用。在实施方案中，润滑剂是1.0％丙二醇、0.3％甘油、2.7％共混聚乙烯醇类、1％聚乙烯醇、1％聚乙二醇、轻质矿物油、0.3％羟丙基甲基纤维素、1.0％大豆卵磷脂、0.25％或0.5％羧甲基纤维素钠。在另一个实施方案中，pvp-i、基于人工泪的润滑剂(artificial-tearbasedlubricant)的总重量在0.1％和4.5％之间。
另外的抗微生物剂和抗生素
合适的抗生素/抗微生物剂包括但不限于氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)及类似物)；氨基糖苷类(妥布霉素、庆大霉素、新霉素及类似物)；多黏菌素b组合(多黏菌素b/甲氧苄啶、polysporin多黏菌素b/杆菌肽素、neosporin多黏菌素b/新霉素/短杆菌肽及类似物)以及其他抗生素(阿奇霉素、红霉素(ilotycin)、红霉素(erythromycin)、杆菌肽素及类似物)。
局部麻醉剂
用于本发明的组合物和方法的合适的局部麻醉剂包括但不限于利多卡因、丁卡因或其衍生物或组合。
抗过敏组分
抗过敏组分包括但不限于依匹斯汀、富马酸依美斯汀、盐酸氮
保存剂
保存剂包括苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯乙醇、edta、山梨酸，onamerm、本领域技术人员已知的其他剂或其组合。通常，此类保存剂以最终组合物的按重量计从0.001％至1.0％的水平使用。
共溶剂
本发明的组合物可以包含一种或更多种任选的共溶剂。本发明组合物的组分的溶解度可以通过组合物中的表面活性剂或其他合适的共溶剂来提高。此类共溶剂/表面活性剂包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如pluronicf-68、pluronicf-84和pluronicp-103)、环糊精、泰洛沙泊、本领域技术人员已知的其他剂或其组合。通常，此类共溶剂以最终组合物的按重量计从0.01％至2％的水平使用。
舒缓剂(soothingagent)
此外，当pvp-i溶液被应用于耳部时，组合物可以包含有效量的化学剂，以提供凉爽感觉(coolingsensation)来减轻温和的耳部刺激，增强舒适，提供提神(refreshing)的效果以及改进的感觉。此类剂涵盖多种化学品和化学类别，包括但不限于冷却剂(coolingagent)例如薄荷醇、薄荷醇衍生物(包括薄荷酮甘油乙酰酯和薄荷酯)、甲酰胺类、薄荷烷甘油缩酮类、烷基取代的脲类、磺酰胺类、萜类似物、呋喃酮类和氧化膦类；或樟脑以及冰片。
粘度剂
本发明的组合物可以包含任选的粘度剂-即，可以增加粘度的剂。增加到高于简单的水溶液的粘度的粘度可以是合意的，以增加活性化合物的耳部吸收，降低调配制剂的可变性，减少制剂的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或以另外的方式改进耳用制剂。此类增粘剂(viscositybuilderagents)包括作为实例的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、本领域技术人员已知的其他剂或其组合。通常，此类剂以最终组合物的按重量计从0.01％至2％的水平使用。
生物粘合剂
生物粘合剂可以在组合物中用于增加在生物基质上的药物梯度的保留时间。生物粘合剂可以包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、黄原胶、刺槐豆胶、金合欢胶、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、海藻酸钠、果胶、明胶、卡波姆、聚乙烯醇、结冷胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、以及羧甲基纤维素钠。
制剂和有效性的评估
在实施方案中，本发明的方法和组合物可以减少感染性外耳炎的进展，使得没有检测到另外的进展。可以使用任何方法来确定症状的严重程度或外耳炎的进展速率是否减小。例如，可以询问具有外耳炎的人类关于在治疗之前和之后的疼痛和不舒适，以确定外耳炎的症状(例如耳痛或耳痒)是否减轻。在某些情况下，可以观察或测试哺乳动物用根据本发明的组合物治疗之前和之后的外耳炎的症状的严重程度(例如，耳分泌物(eardischarge)、耳对压力的敏感度、耳垂对触摸的敏感度或听力降低)，来确定症状的严重程度是否减轻。在某些情况下，耳鼻喉科医师可以评估在治疗之前和之后的外耳炎的严重程度(例如，通过进行体格检查并且指定1级到4级得分，这些特性是本领域已知的)，以确定症状的严重程度是否减轻。为了确定外耳炎的进展是否减小，可以在不同的时间点进行体格检查以确定耳道内和耳道周围的红斑和/或水肿的量。可以比较在不同时间点观察到的红斑和水肿的量以评估进展速率。在如本文描述的治疗之后，可以再次经过另一个时间间隔确定进展速率以确定进展速率是否已经降低。
因此，应将理解，包含pvp-i和dmso的本主题发明的组合物的有效量是减小症状的严重程度或外耳炎的进展而不对哺乳动物产生明显的毒性的任何量。例如，在耳用滴剂制剂中，有效量的pvp-i可以是从约0.1％至约10％(例如约2％)的聚维酮-碘。在实施方案中，包含pvp-i和dmso的组合物的有效量可以是从约2滴至约8滴的被应用于耳部的包含约1％-2％的聚维酮-碘和约30％或更大的dmso的耳用滴剂制剂。
如果哺乳动物对特定量的本发明的组合物没有显现出响应，那么例如可以增加pvp-i和dmso中的一种或更多种的量。在接受此较高浓度后，可以监测哺乳动物对治疗和毒性症状两者的响应性，并相应地做出调节。有效量可以保持恒定或可以被调节为按比例增减或可变的剂量，取决于哺乳动物对治疗的响应。多种因素可以影响用于特定应用的实际有效量。例如，施用频率、治疗持续时间、多种治疗剂的使用、施用途径、哺乳动物的免疫能力以及外耳炎的严重程度可能需要施用的实际有效量的增加或减小。施用频率可以是减小外耳炎的症状的严重程度或进展速率而不对哺乳动物产生明显的毒性的任何频率。例如，施用频率可以是从约每日一次至约每日四次(例如约每日两次)。施用频率在治疗的持续时间期间可以保持恒定或可以是可变的。
在另一方面中，用本主题发明的组合物治疗的过程可以包括休息期(restperiod)。例如，组合物可以在一周或两周的时间内被施用，随后是一周或两周的休息期，并且这样的方案可以被重复多次。与有效量一样，多种因素可以影响用于特定应用的实际施用频率。例如，有效量、治疗持续时间、多种治疗剂的使用、施用途径、哺乳动物的免疫能力以及外耳炎的严重程度可能需要施用频率的增加或减小。用于施用本文提供的组合物的有效持续时间可以是减小外耳炎的症状的严重程度或进展速率而不对哺乳动物产生明显的毒性的任何持续时间。因此，有效的持续时间可以从几天到几周、数月或数年而变化。通常，用于治疗外耳炎的有效持续时间可以在从几天至几周的持续时间内的范围。在某些情况下，有效持续时间可以持续，只要个体哺乳动物是活的。多种因素可以影响用于特定治疗的实际有效持续时间。例如，有效持续时间可以随着施用频率、有效量、多种治疗剂的使用、施用途径、哺乳动物的免疫能力和外耳炎的严重程度而变化。
上文诊断和治疗考虑因素可以以类似的方式被应用于中耳炎和外耳炎的治疗。
制备方法和使用方法
对本领域技术人员已知的是，pvp-i水溶液难以在长时间段内在低pvp-i浓度稳定。通过非限制性实例，在小于约0.7％(w/w，含水的)的pvp-i的浓度，pvp-i水溶液迅速分解(decay)，以产生碘化成分和无碘成分的复杂混合物。如本文描述的，令人惊讶地发现，在由本文陈述的公开内容所涵盖的非质子dmso溶剂体系中，低至0.1％的pvp-i溶液可以容易地被制备并且作为稳定的组合物保持持续长时间段。另外如本文描述的，由含水pvp-i制备的水合dmso溶液表现出增加的稳定性，该稳定性由于pvp-i组分而被注意到。
在实施方案中，组合物包含溶解或悬浮在包含dmso或由dmso组成的组合物中的干燥的、固体的或粉末状的pvp-i。在另一个实施方案中，dmso被添加至包含pvp-i或由pvp-i组成的含水制品。基于本文的公开内容，本领域技术人员将理解如何制备组合物以达到碘、碘伏和dmso以及本文涵盖的组合物的其他可能的组分的期望的量。
通过非限制性实例的方式，使用溶解或悬浮在dmso中的固体pvp-i来制备治疗有效的药物组合物。在一方面中，组合物是无水的。在一方面中，组合物是大体上无水的。在另一个实施方案中，可以将dmso添加至pvp-i的水溶液以制备治疗有效的药物组合物。在实施方案中，作为与水的共溶剂，dmso以在50％-99％的范围内被使用。在实施方案中，制剂包含一种或更多种赋形剂。通过非限制性实例的方式，赋形剂包括但不限于氯化钠、磷酸二氢钠一水合物、无水磷酸氢二钠和水以及本领域技术人员已知的其他赋形剂。
在实施方案中，组合物通过将10％pvp-i(w/v，含水的)添加至适量的纯dmso来制备，以得到1％的pvp-i(w/w)与dmso的所得溶液。在另一个实施方案中，组合物通过将固体pvp-i溶解在适量的纯dmso中来制备，以获得0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1.0％、1.25％、1.5％、2.0％或2.5％pvp-i(w/w)，以及约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约1.0％、约1.25％、约1.5％、约2.0％或约2.5％pvp-i(w/w)组合物中的任何，其中dmso作为溶剂。在又一个实施方案中，组合物通过将固体pvp-i溶解在适量的纯dmso中来制备，以获得本文中所陈述、描述和/或涵盖的任何组合物。包含含水pvp-i(具有和不具有本领域中常用的和/或已知的赋形剂)和dmso的类似的组合物可以从10％的pvp-i储备水溶液和纯dmso来制备。然而，技术人员将理解，当进行适当的稀释和调节以产生期望的最终pvp-i浓度时，可以使用固体或液体的pvp-i的任何起始组合物。类似地，当进行适当的稀释和调节以分别产生期望的最终碘伏浓度或元素碘浓度时，可以使用碘伏或元素碘的任何起始组合物。
在实施方案中，对于耳炎的情况特别有用的是，包含在0.01％-10％之间的pvp-i的稳定的无水组合物可以在纯usp级dmso溶剂中制备。
基于本文陈述的公开内容将理解的是，鉴于本领域的技术，本文涵盖的化合物和组合物的具体剂量可以通过临床实验和/或药代动力学实验由经验确定，并且这样的剂量可以根据预先规定的有效性和/或毒性标准来调节。还将理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、患者的特性、药物组合、治疗医师的判断以及正被治疗的特定疾病或状况的性质和严重程度。
在实施方案中，本文陈述、描述和/或涵盖的组合物可用于治疗-但不限于-甲真菌病、甲沟炎、疣状疣(verrucouswart)、触染性软疣(molluscumcontagiosum)、非生殖器单纯疱疹(non-genitalherpessimplex)、疤痕、革兰氏阴性趾蹼感染(gramnegativetoe-webinfection)、银屑病甲营养不良(psoriaticnaildystrophy)、以及足癣中的一种或更多种。在实施方案中，组合物包含pvp-i和dmso。在实施方案中，组合物基本上由pvp-i和dmso组成。在实施方案中，组合物由pvp-i和dmso组成。
在实施方案中，通过优化一种或更多种化合物以与该化合物通常所使用的剂型不同的剂型使用来制备治疗组合物。在实施方案中，通常不以局部剂型施用的化合物被开发用于局部剂型。这样的开发所需的化学测定和生物测定是本领域技术人员已知的。本文的公开内容为技术人员提供关于如何制备这样的化合物和包含这样的化合物的组合物的指导。
在实施方案中，治疗具有耳炎的受试者的方法包括施用本文陈述、描述和/或涵盖的组合物以治疗耳炎，并且耳炎的治疗包括防止或减慢感染的进展、防止感染的蔓延、消除感染的至少一些和消除全部感染中的至少一种。
在实施方案中，治疗组合物以每天一次的计划表被施用。在实施方案中，治疗组合物每天施用两次。在实施方案中，治疗组合物每天施用三次、每天四次、每天五次或更多次。在实施方案中，治疗组合物以少于每天一次的频率被施用。在实施方案中，治疗组合物以每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、或每七天一次被施用。在实施方案中，治疗组合物以少于每周一次的频率被施用。在实施方案中，治疗组合物每月施用一次。在实施方案中，治疗组合物每月施用两次。
在实施方案中，治疗给药方案持续至少一天、至少两天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天或至少七天。在实施方案中，治疗给药方案持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少六周、至少八周、至少十周、至少十二周、至少十四周或至少十六周。在实施方案中，治疗给药方案持续至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少九个月或至少十二个月。
通过以下实施例进一步描述本发明。在一方面中，以下实施例证明了使用由本公开内容涵盖的组合物和方法对所确定的状况的有效的和/或成功的治疗。应当认识到，基于本发明的特征的变化在普通技术人员的技术范围内，并且本发明的范围不应当受实施例限制。为了适当地确定本发明的范围，利害关系人应当考虑本文的权利要求及其任何等同物。另外，本文的所有引文均通过引用并入，并且除非另外明确地陈述，否则所有百分比均按重量计。
实施例1
用2％聚维酮-碘凝胶治疗的儿童中的急性外耳炎
此患者正罹患急性外耳炎。该状况常常是非常痛苦的，当儿童移动头部或移动时发生严重的刺激。使用在44％usp级dmso与水中的2.0％pvp-i和2％羟乙基纤维素(hec)制备如本文公开的组合物以形成厚的凝胶。通过将凝胶每天两次局部地应用至外耳道来治疗该患者。在四天内，感染解决并且该患者不处于疼痛。
实施例2
用高度粘稠的2％聚维酮-碘凝胶治疗的儿童中的急性外耳炎
此患者正罹患急性外耳炎。该状况常常是非常痛苦的，当儿童移动头部或移动时发生严重的刺激。使用在44％usp级dmso与水中的2.0％pvp-i和4％羟乙基纤维素(hec)制备如本文公开的组合物以形成具有超过300,000cps的粘度的粘稠的凝胶。通过将凝胶每天一次局部地应用至外耳道来治疗该患者。在两天内，感染解决并且该患者不处于疼痛。
本领域技术人员将理解，可以对上文示出和描述的示例性实施方案作出变化，而不偏离其宽泛的发明概念。因此，应理解，本文公开内容不限于所示出和所描述的示例性实施方案，但意图覆盖在如由权利要求限定的本发明的精神和范围内的修改。例如，示例性实施方案的具体特征可以是或可以不是要求保护的发明的一部分，并且所公开的实施方案的特征可以被组合。除非在本文中具体地陈述，否则术语“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”不限于一种要素，而应该被理解为意指“至少一种”。
应理解，本发明的描述中的至少某些已经被简化以集中于与清楚理解本发明有关的要素，同时为了清楚的目的，消除本领域普通技术人员将理解的其他要素还可以构成本发明的一部分。然而，因为此类要素在本领域中是熟知的，并且因为它们不一定有助于更好地理解本发明，所以本文不提供此类要素的描述。
另外，在该方法不依赖于本文陈述的特定的步骤顺序的程度上，特定的步骤顺序不应当被认为是对权利要求的限制。
涉及本发明的方法的权利要求不应当被限于所书写的顺序中的其步骤的性能，并且本领域技术人员可以容易地理解这些步骤可以变化并且仍然保持在本发明的精神和范围内。