本发明涉及化工领域，尤其涉及一种硬胶囊中内容物的加入方法。
背景技术：
硬胶囊中加入剂量为0.001μg-10mg的内容物时，由于剂量少用一般硬胶囊分装方法无法或不易准确、均匀地分装，加入工具上容易粘附有内容物，不仅会导致内容物加入剂量的错误，还会造成内容物的浪费。
技术实现要素：
本发明针对上述技术问题，提出了一种硬胶囊中内容物的加入方法。
本发明所提出的技术方案如下：
本发明提出了一种硬胶囊中内容物的加入方法，加入内容物时必须伴随加入保护剂，包括以下步骤：
步骤s1、将内容物和保护剂溶解在溶剂中，混匀成溶液；保护剂为内容物的稳定同位素化合物；在溶液中，每个内容物分子均匀分布在保护剂分子之间；
步骤s2、通过移液装置将溶液加入到硬胶囊中；
步骤s3、对溶液中的溶剂进行蒸发，从而在硬胶囊中留下预设剂量范围的内容物；预设剂量范围为0.001μg-10mg。
本发明上述的加入方法中，在溶液中，保护剂的量摩尔数为内容物量摩尔数的2倍以上。
本发明上述的加入方法中，内容物为同位素标记的尿素、同位素标记的色氨酸、同位素标记的精氨酸、同位素标记的红霉素、同位素标记的苯丙氨酸、同位素标记的玉米淀粉、同位素标记的玉米油、同位素标记的甘油三酸酯、同位素标记的三棕榈酸甘油酯、同位素标记的蔗糖、同位素标记的乳糖、同位素标记的乙酸酯、同位素标记的乙酸、同位素标记的辛酸、同位素标记的辛酸酯、同位素标记的碳酸、同位素标记的甘氨酸、同位素标记的甘油胆酸、同位素标记的酮基异己酸、同位素标记的乙醇、同位素标记的丙戊酸、同位素标记的脂肪酸、同位素标记的咖啡因、同位素标记的氨基比林、同位素标记的美沙西丁、同位素标记的非那西丁、同位素标记的甘油三油酸酯、同位素标记的甘油三辛酸酯、同位素标记的木糖、同位素标记的戊糖。
本发明上述的加入方法中，溶剂为对内容物溶解度高，易挥发的液体，如甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、乙醛或乙酸乙酯。
本发明上述的加入方法中，在步骤s1中，溶液中加入的保护剂可以是一种或多于一种，还加入有增稠剂，增稠剂为乙基纤维素或丙烯酰二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮共聚物。
本发明上述的加入方法中，步骤s3包括：
将装有溶液的硬胶囊置于通风柜内；然后启动抽风装置，在硬胶囊中溶液上方形成负压，以加快溶液中溶剂的蒸发。
本发明上述的加入方法中，启动抽风装置，使硬胶囊中溶液上方的风速为0.4m/s-0.6m/s。
本发明上述的加入方法中，所述加入方法所实施的环境温度为18℃-26℃；所述加入方法所实施的环境湿度为45％-65％。
本发明通过将内容物和保护剂溶解在溶剂中，混匀成溶液；然后，通过移液装置将溶液加入到硬胶囊中；再将溶剂蒸发，从而在硬胶囊中留下预设剂量范围的内容物，实现了在硬胶囊中准确加入预设剂量范围的内容物。将0.001μg-10mg内容物溶解在溶剂过程中时，由于剂量少用一般硬胶囊分装方法无法或不易准确、均匀地分装，还需加入内容物的保护剂，保护剂为内容物的稳定同位素化合物，保护剂的作用是与待分装的内容物极均匀地混合在一起，每个内容物分子均被大量保护剂分子所包裹，避免内容物在蒸发等制备过程完成后的制成品保存过程中过快分解。本发明的硬胶囊中内容物的加入方法技术方案巧妙，实用性强。
具体实施方式
本发明所要解决的技术问题是：现有硬胶囊中内容物的加入工艺无法准确地将预设剂量为0.001μg-10mg的内容物加入到硬胶囊中，同时，还会造成内容物的浪费。
本发明就该技术问题而提出的技术思路是：将内容物和保护剂溶解在溶剂中，混匀成溶液；然后，通过移液装置将溶液加入到硬胶囊中；再将溶剂蒸发，从而在硬胶囊中留下预设剂量范围的内容物。
为了使本发明的技术目的、技术方案以及技术效果更为清楚，以便于本领域技术人员理解和实施本发明，下面将结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明。
本发明提出了一种硬胶囊中内容物的加入方法，包括以下步骤：
步骤s1、将内容物和保护剂溶解在溶剂中，混匀成溶液；保护剂为内容物的稳定同位素化合物；在溶液中，每个内容物分子均匀分布在保护剂分子之间；其中，稳定同位素是指不会发生衰变的同位素。
步骤s2、通过移液装置将溶液加入到硬胶囊中；
步骤s3、对溶液中的溶剂进行蒸发，从而在硬胶囊中留下预设剂量范围的内容物；预设剂量范围为0.001μg-10mg。
在本发明中，溶剂的选择要具备如下条件：1)溶剂与内容物不发生化学反应；2)内容物易溶解于溶剂中；3)溶剂为易挥发物质(或者溶剂的沸点低于50℃)；4)溶剂的化学结构简单，性质稳定，不会发生分解或降解，挥发后不留下残余物质。
在本发明中，溶剂为对内容物溶解度高，易挥发的液体，如甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、乙醛或乙酸乙酯等。内容物为同位素标记的尿素、同位素标记的色氨酸、同位素标记的精氨酸、同位素标记的红霉素、同位素标记的苯丙氨酸、同位素标记的玉米淀粉、同位素标记的玉米油、同位素标记的甘油三酸酯、同位素标记的三棕榈酸甘油酯、同位素标记的蔗糖、同位素标记的乳糖、同位素标记的乙酸酯、同位素标记的乙酸、同位素标记的辛酸、同位素标记的辛酸酯、同位素标记的碳酸、同位素标记的甘氨酸、同位素标记的甘油胆酸、同位素标记的酮基异己酸、同位素标记的乙醇、同位素标记的丙戊酸、同位素标记的脂肪酸、同位素标记的咖啡因、同位素标记的氨基比林、同位素标记的美沙西丁、同位素标记的非那西丁、同位素标记的甘油三油酸酯、同位素标记的甘油三辛酸酯、同位素标记的木糖、同位素标记的戊糖等。在这里，内容物与溶剂的质量比根据内容物在溶剂中的溶解度，以及硬胶囊中所要加入的内容物的剂量来确定。在溶液中，保护剂的量摩尔数为内容物量摩尔数的2倍以上。
进一步地，本发明的加入方法所实施的环境温度为18℃-26℃；本发明的加入方法所实施的环境湿度为45％-65％。
进一步地，在步骤s3中，当溶剂蒸发时，有的溶质会析晶；当硬胶囊中只剩下较少的溶剂中，溶质有可能被蒸发的溶剂带起来，从而造成硬胶囊中溶质剂量的减少。为了尽可能地减小硬胶囊中溶质的损失，在步骤s1中，溶液中加入的保护剂可以是一种或多于一种，还加入有增稠剂，增稠剂为乙基纤维素或丙烯酰二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮共聚物。
在这里，通过增稠剂，实现对内容物的有效粘附，从而减小硬胶囊中溶质的损失。
进一步地，步骤s3包括：
将装有溶液的硬胶囊置于通风柜内；然后启动抽风装置，在硬胶囊中溶液上方形成负压，以加快溶液中溶剂的蒸发。
在这里，采用抽风装置可使硬胶囊中溶液上方的风速为0.4m/s-0.6m/s。
第一实施例
在环境温度为20℃，环境湿度为45％下，将200g14c标记的尿素和400g尿素溶解在1l无水乙醇中，混匀制成溶液；溶液中14c标记的尿素浓度为0.200g/ml；采用移液器向空心硬胶囊中滴加0.400ml溶液；在这里，本实施例所采用的空心硬胶囊的重量为0.080g，容积为0.500ml；将装有溶液的硬胶囊置于通风柜内；然后启动抽风装置，在硬胶囊中溶液上方形成负压；这里，采用抽风装置可使硬胶囊中溶液上方的风速为0.4m/s。待硬胶囊中溶剂完全蒸发后，得到样品。
测量启动抽风装置时起至硬胶囊中溶剂完全蒸发时的蒸发用时，称量样品重量，并计算14c标记的尿素的收率。其中，
测量得到的蒸发用时为8min30s，所称量的样品重量为0.308g；
14c标记的尿素收率＝(样品重量-空心硬胶囊重量)/3(硬胶囊所装溶液体积×溶液中14c标记的尿素浓度)＝(0.308g-0.080g)/3(0.400ml×0.200g/ml)＝95％
第二实施例
在环境温度为20℃，环境湿度为45％下，将200g14c标记的尿素、400g尿素以及2g乙基纤维素溶解在1l无水乙醇中，混匀制成溶液；溶液中14c标记的尿素浓度为0.200g/ml；溶液中乙基纤维素浓度为0.002g/ml；采用移液器向空心硬胶囊中滴加0.400ml溶液；在这里，本实施例所采用的空心硬胶囊的重量为0.080g，容积为0.500ml；将装有溶液的硬胶囊置于通风柜内；然后启动抽风装置，在硬胶囊中溶液上方形成负压；这里，采用抽风装置可使硬胶囊中溶液上方的风速为0.4m/s。待硬胶囊中溶剂完全蒸发后，得到样品。
测量启动抽风装置时起至硬胶囊中溶剂完全蒸发时的蒸发用时，称量样品重量，并计算14c标记的尿素的收率。其中，
测量得到的蒸发用时为9min41s，所称量的样品重量为0.315g；
14c标记的尿素收率＝(样品重量-空心硬胶囊重量-硬胶囊所装溶液体积×溶液中乙基纤维素浓度)/3(硬胶囊所装溶液体积×溶液中14c标记的尿素浓度)＝(0.315g-0.080g-0.400ml×0.002g/ml)/3(0.400ml×0.200g/ml)＝97.6％
第三实施例
在环境温度为20℃，环境湿度为45％下，将200g14c标记的尿素、600g尿素以及2g乙基纤维素溶解在1l无水乙醇中，混匀制成溶液；溶液中14c标记的尿素浓度为0.200g/ml；溶液中乙基纤维素浓度为0.002g/ml；采用移液器向空心硬胶囊中滴加0.400ml溶液；在这里，本实施例所采用的空心硬胶囊的重量为0.080g，容积为0.500ml；将装有溶液的硬胶囊置于通风柜内；然后启动抽风装置，在硬胶囊中溶液上方形成负压；这里，采用抽风装置可使硬胶囊中溶液上方的风速为0.6m/s。待硬胶囊中溶剂完全蒸发后，得到样品。
测量启动抽风装置时起至硬胶囊中溶剂完全蒸发时的蒸发用时，称量样品重量，并计算14c标记的尿素的收率。其中，
测量得到的蒸发用时为7min23s，所称量的样品重量为0.390g；
14c标记的尿素收率＝(样品重量-空心硬胶囊重量-硬胶囊所装溶液体积×溶液中乙基纤维素浓度)/4(硬胶囊所装溶液体积×溶液中14c标记的尿素浓度)＝(0.390g-0.080g-0.400ml×0.002g/ml)/4(0.400ml×0.200g/ml)＝96.6％
第四实施例
在环境温度为20℃，环境湿度为45％下，将200g14c标记的尿素、400g尿素以及2g丙烯酰二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮共聚物溶解在1l无水乙醇中，混匀制成溶液；溶液中14c标记的尿素浓度为0.200g/ml；溶液中丙烯酰二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮共聚物浓度为0.002g/ml；采用移液器向空心硬胶囊中滴加0.400ml溶液；在这里，本实施例所采用的空心硬胶囊的重量为0.080g，容积为0.500ml；将装有溶液的硬胶囊置于通风柜内；然后启动抽风装置，在硬胶囊中溶液上方形成负压；这里，采用抽风装置可使硬胶囊中溶液上方的风速为0.6m/s。待硬胶囊中溶剂完全蒸发后，得到样品。
测量启动抽风装置时起至硬胶囊中溶剂完全蒸发时的蒸发用时，称量样品重量，并计算14c标记的尿素的收率。其中，
测量得到的蒸发用时为10min53s，所称量的样品重量为0.406g；
14c标记的尿素收率＝(样品重量-空心硬胶囊重量-硬胶囊所装溶液体积×溶液中丙烯酰二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮共聚物浓度)/4(硬胶囊所装溶液体积×溶液中14c标记的尿素浓度)＝(0.406g-0.080g-0.400ml×0.002g/ml)/4(0.400ml×0.200g/ml)＝101.6％
在这里，14c标记的尿素的收率超过100％的原因，应该在于丙烯酰二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮共聚物保持有部分无水乙醇。
第五实施例
在环境温度为20℃，环境湿度为50％下，将100g14c标记的乳糖、200g乳糖溶解在1l无水乙醇中，混匀制成溶液；溶液中14c标记的乳糖浓度为0.100g/ml；采用移液器向空心硬胶囊中滴加0.400ml溶液；在这里，本实施例所采用的空心硬胶囊的重量为0.080g，容积为0.500ml；将装有溶液的硬胶囊置于通风柜内；然后启动抽风装置，在硬胶囊中溶液上方形成负压；这里，采用抽风装置可使硬胶囊中溶液上方的风速为0.4m/s。待硬胶囊中溶剂完全蒸发后，得到样品。
测量启动抽风装置时起至硬胶囊中溶剂完全蒸发时的蒸发用时，称量样品重量，并计算14c标记的乳糖的收率。其中，
测量得到的蒸发用时为7min46s，所称量的样品重量为0.197g；
14c标记的乳糖收率＝(样品重量-空心硬胶囊重量)/3(硬胶囊所装溶液体积×溶液中14c标记的乳糖浓度)＝(0.197g-0.080g)/3(0.400ml×0.100g/ml)＝97.5％
第六实施例
在环境温度为19℃，环境湿度为50％下，将100g14c标记的乳糖、200g乳糖以及1g乙基纤维素溶解在1l无水乙醇中，混匀制成溶液；溶液中14c标记的乳糖浓度为0.100g/ml；溶液中乙基纤维素浓度为0.001g/ml；采用移液器向空心硬胶囊中滴加0.400ml溶液；在这里，本实施例所采用的空心硬胶囊的重量为0.080g，容积为0.500ml；将装有溶液的硬胶囊置于通风柜内；然后启动抽风装置，在硬胶囊中溶液上方形成负压；这里，采用抽风装置可使硬胶囊中溶液上方的风速为0.4m/s。待硬胶囊中溶剂完全蒸发后，得到样品。
测量启动抽风装置时起至硬胶囊中溶剂完全蒸发时的蒸发用时，称量样品重量，并计算14c标记的乳糖的收率。其中，
测量得到的蒸发用时为8min21s，所称量的样品重量为0.199g；
14c标记的乳糖收率＝(样品重量-空心硬胶囊重量-硬胶囊所装溶液体积×溶液中乙基纤维素浓度)/3(硬胶囊所装溶液体积×溶液中14c标记的乳糖浓度)＝(0.199g-0.080g-0.400ml×0.001g/ml)/3(0.400ml×0.100g/ml)＝98.8％
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。