超声/磁共振双模态造影剂的应用的制作方法

技术领域

本发明涉及造影剂的制备，具体涉及一种超声/磁共振双模态造影剂的应用。

背景技术：

很多重大疾病（尤其是癌症）的早期发现很大程度上依赖于医学影像技术的发展，它们为临床医生获取解剖学和生理学信息提供了强有力的手段，其自身也从单一依靠形态变化进行诊断逐渐发展成为集形态、功能和治疗为一体的综合诊疗体系。然而，各种医学影像技术在时空分辨率等方面各有优缺点，到目前为止还没有任何一种成像方式可以获取完整的生物学信息。

在众多的医学影像技术中，超声诊断以其突出的许多优点，如灵敏度高、直观、无辐射、价廉和可实时显像等，成为当前最为常用的影像学手段，它利用超声波与机体产生的物理现象实现对医学病灶的诊断。虽然这种成像方法对于一些疾病引起的组织结构变化具有很好的诊断和定位效果，但是低的图像分辨率限制了它的应用。磁共振成像是利用生物体不同组织在外加磁场影响下，产生不同的共振信号来成像，具有分辨率高、成像参数多、可任意层面断层等优点，但是它的敏感度低，成像速度慢。

鉴于这两种诊断模式在成像灵敏度和图像分辨率方面具有互补优势，如果能实现两者联用，将具有重大的临床实际意义。然而超声和磁共振成像分别是基于各自的成像原理独立发展起来的，要真正实现软硬件的兼容以及诊断图像的融合，还有很多技术问题需要解决。

除了成像设备的联用，医学影像技术的另一种联用手段是通过造影剂将两者联合起来，通过在一种造影剂平台上同时耦合多种造影剂，利用现有的成像设备，既能进行超声造影，又可进行磁共振造影，通过对所得图像的配准和融合互补，得到更多有关病灶部位的信息，这种多模式造影剂是实现疾病早发现、早预防和早治疗的必要前提。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种超声/磁共振双模态造影剂及其制备方法；得到的超声/磁共振双模态造影剂同时具有超声造影成像和磁共振造影成像的功能，解决传统临床实践中一种造影剂只能用于一种影像学手段检查带来的种种不便。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种超声/磁共振双模态造影剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将可磁共振显影的纳米粒子加入到去离子水中，配制成质量浓度为1～10%的混悬液；然后调节混悬液的pH值至6～8；

（2）对调节pH值后的混悬液进行喷雾干燥处理，得到中空球形纳米粒子聚集体，即为超声/磁共振双模态造影剂；

所述喷雾干燥条件为：进风温度为120～140℃，进料流量为2.0～12.0 mL/min，压缩气体流量为250～350 L/h。

本发明中，喷雾干燥时的参数对产品影响很大，决定产品的结构形态，参数如果不合适，无法制备出中空球形纳米粒子聚集体，不能作为超声/磁共振双模态造影剂。

上述技术方案中，所述可磁共振显影的纳米粒子为超顺磁氧化铁纳米粒子（Fe₃O₄）、超顺磁氧化锰纳米粒子（MnO）、铁酸钴（CoFe₂O₄）磁性纳米粒子、铁酸锰（MnFe₂O₄）磁性纳米粒子中的一种或几种的组合物；或者可磁共振显影的纳米粒子为核壳结构；所述核为超顺磁氧化铁纳米粒子、超顺磁氧化锰纳米粒子、铁酸盐磁性纳米粒子中的一种，壳为二氧化硅；比如Fe₃O₄@SiO₂、MnO@SiO₂。核壳结构的可磁共振显影的纳米粒子的制备属于现有技术，本领域技术人员可以根据需要自行选择。

优选的技术方案中，可磁共振显影的纳米粒子经过柠檬酸修饰后再加入到去离子水中。

上述技术方案中，调节可磁共振显影的纳米粒子水溶液pH值的试剂为盐酸或者氨水。

优选的技术方案中，可磁共振显影的纳米粒子水溶液的质量浓度为1～3%；可磁共振显影的纳米粒子水溶液的pH值为7～7.5；喷雾干燥条件：进风温度130℃，进料流量为4.0 mL/min，压缩气体流量为250 L/h。由此制得的中空球形纳米粒子聚集体均匀性好，以此为造影剂得到的超声/磁共振双模态医学造影成像图清晰，准确。

优选的技术方案中，压缩气体为压缩氮气。

本发明还请求保护根据上述制备方法制备得到的超声/磁共振双模态造影剂。

本发明公开的超声/磁共振双模态造影剂为中空球形纳米粒子聚集体，内部包裹有气体，球壳由可磁共振显影的纳米粒子聚集体构成；超声/磁共振双模态造影剂的直径为0.5～8微米，壁厚为10～500纳米。

本发明公开的超声/磁共振双模态造影剂同时具有超声造影成像和磁共振造影成像的功能，可用于超声/磁共振成像；既能得到超声成像图像，又可得到磁共振成像图像，通过对所得图像的配准和融合互补，得到更多信息。因此本发明还公开了上述超声/磁共振双模态造影剂在超声/磁共振成像中的应用。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:

1．本发明首次将喷雾干燥法应用于制备造影剂，成功得到了中空纳米粒子聚集体结构的超声/磁共振双模态造影剂；制备过程简单、快速；所得产品稳定，差别小。

2．本发明所公开的超声/磁共振双模态造影剂为中空纳米粒子聚集体结构，可用于超声/磁共振成像；通过得到的超声成像图像与磁共振成像图像的配准和融合互补，可以得到更多、更准确的检测信息，有利于临床判断。

3． 本发明利用柠檬酸增加可磁共振显影的纳米粒子在去离子水中的分散性，有利于形成的中空球形纳米粒子聚集体均匀稳定；采用氮气对可磁共振显影的纳米粒子混悬液进行喷雾干燥，有效地避免了纳米粒子的氧化。

4．本发明公开的方法适用范围广，原料易得，无污染；并且所得产品同时具有超声造影成像和磁共振造影成像的功能，应用前景广。

附图说明

图1为实施例二得到的超声/磁共振双模态造影剂的粒径分布图；

图2为实施例二得到的超声/磁共振双模态造影剂体外超声造影成像图；

图3实施例二得到的超声/磁共振双模态造影剂体外磁共振造影成像图。

具体实施方式

下面结合实施例、附图对本发明作进一步描述:

实施例一：一种超声/磁共振双模态造影剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）称取1.0 g超顺磁氧化铁纳米粒子分散于99 g去离子水中，水浴超声5 min使其分散均匀，用盐酸调节pH值至6.0，配制成稳定、均匀、流动性好的混悬液；

（2）将上述混悬液经自吸式蠕动泵泵送至喷雾干燥机进行喷雾干燥处理，喷雾干燥条件：进风温度140℃，进料流量为5.0 mL/min，压缩氮气流量为280 L/h。

收集喷雾干燥所得中空球形纳米粒子聚集体，即为超声/磁共振双模态造影剂。

实施例二：一种超声/磁共振双模态造影剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）采用共沉淀法制备柠檬酸修饰的超顺磁氧化铁纳米粒子；

称取0.86gFeCl₂和2.35gFeCl₃至四口烧瓶中，加水40mL超声处理5min；氮气保护的条件下进行搅拌；加热温度达到80℃，缓慢滴加5mL氨水，继续反应30min；向反应体系中缓慢滴加柠檬酸溶液；然后升高反应温度至95℃，继续反应90min。水洗反应所得黑色沉淀即得柠檬酸修饰的超顺磁氧化铁纳米粒子；

（2）称取1.5 g上述柠檬酸修饰的超顺磁氧化铁纳米粒子分散于98.5 g去离子水中，水浴超声5 min使其分散均匀，用氨水调节pH值至7.0，配制成稳定、均匀、流动性好的混悬液；

（3）将上述混悬液经自吸式蠕动泵泵送至喷雾干燥机进行喷雾干燥处理，喷雾干燥条件：进风温度130℃，进料流量为4.0 mL/min，压缩氮气流量为250 L/h。

收集喷雾干燥所得中空球形纳米粒子聚集体，即为超声/磁共振双模态造影剂。图1为上述超声/磁共振双模态造影剂的粒径分布图。

体外超声造影成像效果评价：将弹性透明医用级硅胶管（内径约5 mm）部分置于水槽液面以下，以推注生理盐水的声像图作为对照，用注射器从硅胶管的一端缓慢推入制备的超声/磁共振双模态造影剂，以脉冲反向谐波模式对硅胶管的横切面进行观察，进行注射超声/磁共振双模态造影剂的对比效果观察。图2为上述超声/磁共振双模态造影剂体外超声造影成像图（a、推注生理盐水的声像图；b、推注本发明制备的双模态造影剂的声像图），可以看出推注生理盐水的硅胶管几乎看不到任何回声信号，而推注超声/磁共振双模态造影剂的硅胶管得到了明显的增强，管腔内部呈现实性回声，回声光点细小、均匀。

体外磁共振造影成像效果评价：将制得的超声/磁共振双模态造影剂使用PBS缓冲溶液按照一定浓度梯度（0.5，0.25，0.1，0.05，0.01 mg/mL）配制系列样品，与对照样品PBS缓冲液（0 mg/mL）一起，置于Bruker Biospec 7 T小动物磁共振成像仪的扫描平台上，使用如下参数进行扫描：视野面积3 cm´3 cm，像素数256´256，重复时间TR = 750 ms，回波时间TE = 60 ms，脉冲序列MSME，记录扫描数据并重建，得到T₂加权的磁共振造影图像。图3为上述超声/磁共振双模态造影剂体外磁共振造影成像图（0、生理盐水；1、双模态造影剂浓度为0.01 mg/mL；2、双模态造影剂浓度为0.05 mg/mL；3、双模态造影剂浓度为0.1 mg/mL；4、双模态造影剂浓度为0.25 mg/mL；5、双模态造影剂浓度为0.5 mg/mL），可以看出超声/磁共振双模态造影剂浓度的升高（从样品0到样品5），在T₂加权的磁共振造影图中呈现逐渐变暗的趋势。

实施例三：一种超声/磁共振双模态造影剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）称取3 g柠檬酸修饰的超顺磁氧化锰纳米粒子分散于97 g去离子水中，水浴超声5 min使其分散均匀，调节pH值至7.5，配制成稳定、均匀、流动性好的混悬液。

（2）将上述混悬液经自吸式蠕动泵泵送至喷雾干燥机进行喷雾干燥处理，喷雾干燥条件：进风温度130℃，进料流量为5.0 mL/min，压缩氮气流量为280 L/h。

收集喷雾干燥所得中空球形纳米粒子聚集体，即为超声/磁共振双模态造影剂。

实施例四：一种超声/磁共振双模态造影剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）称取3.0 g铁酸钴磁性纳米粒子与3.0 g铁酸锰磁性纳米粒子分散于94g去离子水中，水浴超声5 min使其分散均匀，用盐酸调节pH值至6.5，配制成稳定、均匀、流动性好的混悬液；

（2）将上述混悬液经自吸式蠕动泵泵送至喷雾干燥机进行喷雾干燥处理，喷雾干燥条件：进风温度140℃，进料流量为5.0 mL/min，压缩氮气流量为280 L/h。

收集喷雾干燥所得中空球形纳米粒子聚集体，即为超声/磁共振双模态造影剂。

实施例五：一种超声/磁共振双模态造影剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）称取1.5g SiO₂包覆的超顺磁氧化铁纳米粒子分散于98.5g去离子水中，水浴超声5min，使其分散均匀，调节pH值至7.5，配制成稳定、均匀、流动性好的混悬液；

（2）将上述混悬液经自吸式蠕动泵泵送至喷雾干燥机进行喷雾干燥处理，喷雾干燥条件：进风温度130℃，进料流量为5.0 mL/min，压缩空气流量为260 L/h。 收集喷雾干燥所得中空球形纳米粒子聚集体，即为超声/磁共振双模态造影剂。