本发明涉及一种耦合剂，具体是一种消毒杀菌型医用超声耦合剂，属于医用超声成像剂技术领域。
背景技术：
医用超声耦合剂是人体做超声检查时所用的凝胶状制剂，其目的在于消除超声探头和人体被检查部位皮肤之间的空气，加强超声探头和人体皮肤之间的耦合，使声波传导不受空气的影响而衰减，以获得可靠的检测结果，为医生的正确诊断提供依据。而目前广泛使用的医用超声耦合剂多数产品是经过消毒灭菌处理，实现无菌化。
现在医院使用的超声诊断治疗已被运用于各个科室，比如常见的妇科阴道超声检查；胎儿的二维、三维b超检查；泌尿系统、心血管系统等超声检查。由于在被用于超声诊断和治疗时，往往被应用到不同的患者个体和超声探头；因此，这些探头或重复被利用医用超声耦合剂不可避免地带有某些致病细菌或真菌。目前的医用超声耦合剂中一般都添加有杀菌剂进行灭菌达到减少交叉感染的目的。
现有技术用于医用超声耦合剂的耦合剂产品常见的有二甲基硅油类、纤维素类、以卡波姆为高分子基质的产品等几大类。如使用羧甲基纤维素、羟乙基纤维素作为高分子基质，甘油作为保湿剂，盐酸氯己定(盐酸洗必泰)、聚-六亚甲基盐酸二胍作为杀菌剂的消毒杀菌型耦合剂；以卡波姆为基质，甘油、丙二醇为保湿剂，三氯生为杀菌剂的消毒杀菌型耦合剂。但是，这些耦合剂存在细胞毒性大、皮肤刺激性较大等问题。因此，亟需提供一种新的消毒杀菌型医用超声耦合剂。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种消毒杀菌型医用超声耦合剂，以实现消毒和超声耦合的双重功能。本发明通过使用新型消毒杀菌剂与其他组分进行组合，获得了一种具有良好杀菌和理化性质的医用耦合剂。
为了实现上述目的，本发明采取了如下技术方案。
根据本发明的一个方面，提供了一种消毒杀菌型医用超声耦合剂，所述消毒杀菌型医用超声耦合剂按总重量计包括以下组分：杀菌剂0.01-0.10％、水性凝胶基质0.3-0.8％、ph值调节剂0.05-4％、保湿剂5-30％和余量的纯化水。
其中，所述杀菌剂为式i化合物或其药学上可接受的盐：
式i中，r1选自由以下组成的组：氢原子、(c1-4)烷基、(c1-4)卤代烷基、(c1-4)烷氧基羰基、(c1-4)烷基羰基、(c1-4)烷基磺酰基；
r2选自由以下组成的组：氢原子、卤素、(c1-4)烷基、(c3-8)环烷基、卤代(c1-4)烷基、(c1-4)烷氧基、(c1-4)烷硫基、(c1-4)烷氧基烷基、(c1-4)烷基磺酰基、羟基、氨基、(c1-4)烷基氨基、羧基、氰基、硝基、(c1-4)烷基氨基甲酰基；
a表示-(cr3r4)m-，其中各个r3、r4可以相同或不同，选自由以下组成的组：氢原子、任选被取代的(c1-4)烷基、任选被取代的(c3-8)环烷基；或者r3、r4与其所连接的碳原子可以一起形成任选被取代的(c3-8)环烷基；
n选自1或2；
m选自1、2、3、4或5。
在一个优选的实施方案中，所述水性凝胶基质包括卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠或羟乙基纤维素；
在一个优选的实施方案中，所述ph值调节剂包括三乙醇胺或氢氧化钠。
在一个优选的实施方案中，所述保湿剂包括丙二醇、丙三醇或其组合。
本发明的消毒杀菌型医用超声耦合剂的制备方法包括如下步骤：
1)在不锈钢铁容器中注入纯化水用量的85-90％，开动搅拌机，以800-1000r/min的速度在常温下搅拌纯化水；
2)称取水性凝胶基质，将其缓慢散落进入步骤1正在搅拌的纯化水中，持续搅拌直至完全分散，加热到70℃-80℃，保温30分钟，待液体透明，冷却到40℃，得到凝胶体；
3)取保湿剂置于不锈钢容器中，加入杀菌剂，搅拌使其溶解；
4)将ph值调节剂加入余下的纯化水中，搅拌冷却至常温；
5)将步骤3和步骤4的溶液缓慢加入步骤2的凝胶体中，以20-30r/min转速搅拌均匀；搅拌过程避免产生气泡，即可得到消毒杀菌型医用超声耦合剂；
6)灌装。
本发明相对于现有技术的有益效果如下：
本发明采用较低浓度的新型杀菌剂，实现了增强的杀菌和抑菌性能，且能在较广的ph范围内产生良好的抑菌效果。此外，本发明产品无色或浅色透明凝胶状，无或有少量气泡，无不溶性异物，其本身无菌，且具有消毒杀菌作用，对皮肤粘膜无刺激、无致敏、细胞毒性0级，因此适用在各种超声环境下使用，特别适合于术中、烧烫伤、外伤等无菌环境及人体自然腔道超声操作时使用。
具体实施方式
下文将详细的描述本发明。
除非另外定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。
术语“(c1-4)烷基”表示具有1-4个碳原子例如1-3个碳原子、1-2个碳原子的支链或直链饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“(c3-8)环烷基”表示具有3-8个碳原子例如4-7个碳原子、5-6个碳原子的饱和环状烃基，诸如环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基。
术语“卤素”表示来自周期表第7主族的取代基，诸如氟、氯、溴和碘。
在本发明化合物的一些实施方案中，r1选自由以下组成的组：(c1-4)烷基、(c1-4)烷基羰基、(c1-4)烷基磺酰基。
在本发明化合物的一些实施方案中，r2选自由以下组成的组：卤素、(c1-4)烷基、(c3-8)环烷基、卤代(c1-4)烷基、(c1-4)烷氧基、羟基、氨基、(c1-4)烷基氨基、羧基、氰基、硝基、(c1-4)烷基氨基甲酰基。
在本发明化合物的一些实施方案中，r3、r4选自由以下组成的组：氢原子、(c1-4)烷基、(c3-8)环烷基。
在本发明化合物的一些实施方案中，a选自由以下组成的组：-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2-、
在本发明化合物的一些实施方案中，所述化合物选自：
本发明式i化合物的药学上可接受的盐，是指衍生自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子的盐，并且当分子含有酸性官能度时包括(仅举例而言)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；和当分子含有碱性官能度时，所述盐为有机酸或无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐(甲烷磺酸盐)、乙磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、磷酸盐等。在具有不止一个碱性部分的化合物中，所述碱性部分中的不止一个可转化成盐形式，包括但不限于二-盐或三-盐。可选择地，具有不止一个碱性部分的化合物可仅在一个碱性部分形成盐。
合成方法
本发明式i化合物可以用合成领域技术人员熟知的许多方法来制备。式i化合物可以例如使用下面列出的反应和技术连同合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所理解的其变体来制备。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。反应在适用于所用试剂和材料且适用于要实现的转化的溶剂中进行。此外，在下面描述的合成方法中，应理解所有建议的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择)都选择为该反应的标准条件，这应该被有机合成领域技术人员容易确认。对与反应条件相容的取代基的这些限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可使用替代方法。
具体地，式i化合物的制备方法可以包括如下步骤：
将式ii化合物与式iii化合物在三光气和碱的存在下反应以制备式i化合物；
其中，r1、r2、a、n如上所定义；
所述碱包括有机碱，例如4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶或哌啶。
在本发明消毒杀菌型医用超声耦合剂的一些实施方案中，所述耦合剂中包含的杀菌剂按总重量计为0.01-0.10％，例如0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％。
在本发明消毒杀菌型医用超声耦合剂的一些实施方案中，所述耦合剂中包含的水性凝胶基质按总重量计为0.3-0.8％，例如0.4％，0.5％，0.6％，0.7％。
在本发明消毒杀菌型医用超声耦合剂的一些实施方案中，所述耦合剂中包含的ph值调节剂按总重量计为0.05-4％，例如0.1％，0.5％，1％，1.5％，2％，2.5％，3％，3.5％。
在本发明消毒杀菌型医用超声耦合剂的一些实施方案中，所述耦合剂中包含的保湿剂按总重量计为5-30％，例如10％，15％，20％，25％。
本发明实用的且目前优选的实施方式如以下方实施例说明。
然而，应当理解，本领域技术人员考虑本公开后可在本发明的精神和范围内做出修饰和改进。
合成实施例
合成实施例1：n-(1-(5-三氟甲基-1,6-萘腚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(杀菌剂1)
在0℃向1-(5-三氟甲基-1,6-萘腚-3-基)乙胺2.43g在乙酸乙酯100ml中的溶液加入三光气2.96g和4-二甲氨基吡啶1g。将混合物在室温搅拌1.5小时，之后添加于乙酸乙酯40ml中的4-甲基哌嗪1.10g。将反应物在50℃搅拌24h并用nh4cl水溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯2×100ml萃取；将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(乙醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化以得到标题化合物2.10g，收率57.3％，含量99.0％。
esi-ms：368.16[m+h]+
元素分析：理论值/实测值，c(55.58/55.49)，h(5.49/5.40)，f(15.51/15.58)，n(19.06/19.12)，o(4.36/4.41)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.24(s,1h),8.84(d,1h),8.34(s,1h),7.71(d,1h),6.01(s,1h),4.94(q,1h),3.46(t,4h),2.26(t,4h),2.11(s,3h),1.52(s,3h)。
合成实施例2：4-乙酰基-n-(环丙基(5-三氟甲基-1,6-萘腚-3-基)甲基)-哌嗪-1-甲酰胺(杀菌剂2)
在0℃向环丙基(1,6-萘腚-3-基)甲胺1.78g在乙酸乙酯100ml中的溶液加入三光气2.96g和4-二甲氨基吡啶1g。将混合物在室温搅拌2小时，之后添加于乙酸乙酯40ml中的1-(哌嗪-1-基)乙酮1.41g。将反应物在50℃搅拌24h并用nh4cl水溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯2×100ml萃取；将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯＝6/1至1/1)纯化以得到标题化合物2.16g，收率51.2％，含量98.9％。
esi-ms：422.17[m+h]+
元素分析：理论值/实测值，c(57.00/57.09)，h(5.26/5.30)，f(13.52/13.58)，n(16.62/16.52)，o(7.59/7.51)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.24(s,1h),8.84(d,1h),8.34(s,1h),7.71(d,1h),6.02(s,1h),4.81(d,1h),3.65(t,4h),3.56(t,4h),2.31(s,3h),1.22(q,1h),0.32(m,4h)。
合成实施例3：4-乙磺酰基-n-(2-(5,8-双(三氟甲基)-1,6-萘腚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(杀菌剂3)
在0℃向2-(5,8-双(三氟甲基)-1,6-萘腚-3-基)乙胺3.10g在乙酸乙酯100ml中的溶液加入三光气2.96g和三乙胺1ml。将混合物在室温搅拌2小时，之后添加于乙酸乙酯40ml中的1-乙磺酰基哌嗪1.96g。将反应物在50℃搅拌36h并用nh4cl水溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯2×100ml萃取；将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(环己烷/乙腈＝6/1至1/1)纯化以得到标题化合物2.62g，收率50.9％，含量98.7％。
esi-ms：514.13[m+h]+
元素分析：理论值/实测值，c(44.44/44.59)，h(4.12/4.04)，f(22.20/22.11)，n(13.64/13.61)，o(9.35/9.42)，s(6.24/6.32)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(s,1h),8.82(s,1h),8.12(s,1h),6.04(s,1h),3.61(m,2h),3.52(q,2h),3.36(t,4h),2.81(t,2h),2.62(t,4h),1.32(t,3h)。
制备实施例
按照以下配方，采用如下步骤生产10kg的消毒杀菌型医用超声耦合剂产品：
通用制备方法：
1)在不锈钢铁容器中注入纯化水用量的85-90％，开动搅拌机，以800-1000r/min的速度在常温下搅拌纯化水；
2)称取水性凝胶基质，将其缓慢散落进入步骤1正在搅拌的纯化水中，持续搅拌直至完全分散，加热到70℃-80℃，保温30分钟，待液体透明，冷却到40℃，得到凝胶体；
3)取保湿剂置于不锈钢容器中，加入杀菌剂，搅拌使其溶解；
4)将ph值调节剂加入余下的纯化水中，搅拌冷却至常温；
5)将步骤3和步骤4的溶液缓慢加入步骤2的凝胶体中，以20-30r/min转速搅拌均匀；搅拌过程避免产生气泡，即可得到消毒杀菌型医用超声耦合剂；
6)灌装。
接下来，通过试验例具体解释本发明所述杀菌剂和消毒杀菌型医用超声耦合剂的性质。
试验例1：本发明杀菌剂的体外抗菌活性试验
1.1受验药物
将测试杀菌剂和阳性对照三氯生的原料药用无水乙醇配制1％浓度，试验前用rpmi1640培养液稀释至50μg/ml的浓度，以后各管倍比稀释，浓度(μg/ml)。
1.2受试对象
试验所用菌株包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌。
1.3试验结果
按照常规方法测量得到测试杀菌剂对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的最小抑菌浓度mic。结果示于以下表1中：
表1：测试杀菌剂对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的抑制效果
上述结果表明，本发明的杀菌剂具有极强的杀菌作用，其对于大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的灭杀活性与三氯生基本相当，甚至在有些情况下更优于三氯生。
试验例2：本发明消毒杀菌型医用超声耦合剂的性质
按照《中华人民共和国医药行业标准yy0299-2008》，对所制得的耦合剂的各项指标进行测试，结果列于以下表1中：
上述结果表明，本发明的消毒杀菌型医用超声耦合剂符合国家标准，其本身无菌，且具有消毒杀菌作用，对皮肤粘膜无刺激、无致敏、细胞毒性0级，因此适用在各种超声环境下使用，特别适合于术中、烧烫伤、外伤等无菌环境及人体自然腔道超声操作时使用。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。